Dans la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), caractérisée par la protéine de fusion de la leucémie promyélocytaire et le récepteur de l’acide rétinoïque (PML-Rara), l’hémorragie est la complication la plus grave et la plus difficile à résoudre ; c’est la principale cause de décès précoce et d’échec du traitement lors de la phase dite d’induction du traitement de la LAP. Malgré les succès thérapeutiques de l’association acide tout-trans rétinoïque (Atra) et trioxyde d’arsenic (ATO), les décès hémorragiques sont encore observés globalement dans 4 % des cas (principalement des hémorragies intracrâniennes, pulmonaires et gastro-intestinales).Les anomalies plaquettaires, la coagulopathie, l’hyperfibrinolyse et la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) sont impliquées dans la diathèse hémorragique de la LAP, dans laquelle l’expression aberrante du facteur tissulaire (FT) médiée par la PML-Rara joue un rôle essentiel.Il existe, associé à la thrombopénie parfois profonde et liée pour partie à l’infiltrat leucémique médullaire, un dysfonctionnement plaquettaire qualitatif. Ainsi l’agrégation plaquettaire est perturbée par la podoplanine, impliquée dans l’agrégation plaquettaire, qui est exprimée de façon aberrante dans les promyélocytes LAP et dont l’expression diminue avec l’Atra. Il y a une augmentation de la production de thrombine principalement due à l’augmentation de deux procoagulants (le FT et le procoagulant du cancer). La libération de FT par les cellules LAP est considérée comme la cause essentielle de la coagulopathie. De plus, l’activité procoagulante excessive des LAP est liée à la génération du facteur X activé par le biais du FT exposé, ainsi que par une protéase à cystéine, appelée cancer procoagulant.La thrombose est une autre complication liée à l’augmentation de la réaction procoagulante avec la fibrinolyse et la fibrinogénolyse. La formation du complexe FT-FVIIa est accélérée par les cytokines ; la production de FT est augmentée par la chimiothérapie.Par ailleurs, la PML-Rara régule l’activation transcriptionnelle du FT avec une spécificité liée à la maladie et l’augmentation de l’expression du FT ne se produit qu’en présence de PML-Rara, et non avec la PML ou le Rara sauvages. L’ATO réduit la synthèse du FT en dégradant la protéine PML-Rara, d’où son efficacité thérapeutique, et l’Atra induit la différenciation des cellules leucémiques, pour inhiber la transcription du FT. Le traitement par l’utilisation simultanée d’Atra et d’ATO est remarquablement efficace.
Saijuan Chen, Shanghai Institute of Hematology, Ruijin Hospital, Chine
24 janvier 2023