Agrégation dans le temps et dans l’espace de naissances d’enfants sans avant-bras

Les médias ont signalé récemment des agrégations de cas d’« agénésie transverse isolée des membres supérieurs », ce qui signifie la naissance d’un enfant à qui manque un avant-bras ou une main et qui n’a pas d’autre problème identifié (transverse s’oppose à longitudinal, situation où un seul des os de l’avant-bras manque).
Les trois agrégats présentés sont : 4 cas en 2011-2013 dans une commune du Morbihan de 11 000 habitants, avec environ 100 naissances par an ; 3 cas en 2007-2008 dans une commune de Loire-Atlantique de 2 000 habitants, avec environ 40 naissances par an ; et 7 cas sur un nombre de naissances indéterminé en 2009-2014 dans sept communes différentes de l’Ain.

Comment savoir si ces accumulations de cas dans le temps et dans l’espace sont compatibles avec le hasard ? Deux méthodes ont été utilisées dans les rapports de Santé publique France qui sont en ligne :
– la première méthode consiste à comparer le nombre d’agénésies transverses isolées des membres supérieurs observé dans chaque commune étudiée au nombre attendu d’après les données de l’ensemble des sept registres français (Bretagne, Rhône-Alpes, Paris, Alsace, Auvergne, Réunion et Antilles). D’après les données de ces registres, on attend 1,7 cas pour 10 000 naissances. Avec cette méthode, une augmentation est statistiquement significative, c’est-à-dire aura moins de 5 chances sur 100 de se produire sous l’effet du hasard, dès qu’on observe 2 cas pour 300 naissances ;
– la seconde méthode consiste à calculer, sous l’hypothèse d’un risque de 1,7 cas pour 10 000 naissances, parmi toutes les communes de la taille de la commune de signalement, le nombre attendu de communes avec au moins autant de cas que dans la commune de signalement.
Avec la première méthode, on observe un rapport « fréquence observée/fréquence attendue » significativement supérieur à 1 dans les deux communes du Morbihan (4 cas sur 295 naissances, soit 0,0136 > 0,00017 ; rapport = 80) et de Loire-Atlantique (3 cas sur 201 naissances, soit 0,0149 > 0,00017 ; rapport = 88). En revanche, on n’observe aucune augmentation dans le département de l’Ain (7/43 588 = 0,00016 pas très différent de 0,00017 ; rapport = 0,94). Cette méthode détecte donc un agrégat dans le Morbihan et en Loire-Atlantique et pas dans l’Ain.
Avec la seconde méthode, on montre que sur les 1 555 communes de France ayant 50 à 100 naissances par an comme la commune du Morbihan (295 naissances en 3 ans), le nombre attendu de communes avec au moins 4 agénésies transverses isolées en 3 ans sous l’effet du hasard est pratiquement nul (égal à 0,0004). Cette méthode montre aussi que sur les 10 000 communes comparables à la commune de signalement de Loire-Atlantique « en termes de nombre de naissances ou en nombre d’habitants », le nombre attendu de communes avec au moins 3 agénésies transverses isolées en deux ans sous l’effet du hasard est pratiquement nul (égal à 0,06). Cette méthode ne peut être utilisée dans l’Ain où les 7 cas ont été observés dans sept communes différentes.
On peut aussi prendre le problème avec plus de recul en supposant les 800 000 naissances annuelles réparties dans un maillage géographique de 8 000 zones géographiques de 100 naissances par an, et observer ces 8 000 unités géographiques pendant des périodes de deux ans entre 2007 et 2014 (2007-2008, 2009-2010, 2011-2012, 2013-2014). On obtient ainsi 32 000 unités d’observation de 200 naissances. On attend en moyenne dans chaque unité 0,034 (200 × 1,7 pour 10 000) cas. En utilisant la loi de Poisson (mathématicien, astronome et physicien français, 1781-1840) qui dit que la probabilité de n cas est égale à exp(-0,034) × 0,034ⁿ/n!, on peut calculer que le nombre attendu d’unité géographique avec 3 agénésies ou plus est égal à 0,2. Les deux agrégations de cas observées, l’une dans le Morbihan et l’autre en Loire-Atlantique, sont donc 10 fois plus que le 0,2 attendu sous l’effet du hasard.
Les trois méthodes conduisent à conclure à l’existence d’agrégats significatifs d’agénésies transverses isolées dans les deux communes du Morbihan et de Loire-Atlantique.

Deux des agrégats d’agénésies transverses isolées sont survenus dans des régions qui tiennent un registre de malformations : Bretagne et Rhône-Alpes. Mais ces deux registres n’ont pas le même périmètre d’étude. En Bretagne, on enregistre toutes les malformations observées chez les enfants dont la « mère est domiciliée en Bretagne ». En Rhône-Alpes, on enregistre toutes les malformations observées chez les « enfants nés dans la zone du registre », et cette zone a varié au cours du temps : Isère, Loire, Rhône et Savoie de 2007 à 2011 ; et Isère, Loire, Rhône et Ain à partir de 2012.
Les données présentées par le registre de Rhône-Alpes posent problème. En effet, les données du registre pour le département de l’Ain ne portent que sur les naissances dans l’Ain entre 2012 et 2014, les investigateurs ont ajouté les cas de malformation chez les enfants nés dans l’Ain entre 2009 et 2011 qu’ils ont recherchés rétrospectivement et les cas de malformation chez les enfants nés d’une mère domiciliée dans l’Ain accouchant dans un des autres départements couverts par le registre (Rhône, Isère, Loire, et peut-être Savoie). Ce recrutement de cas supplémentaires, qualifié par ses auteurs d’« actif », semble surtout peu systématique et largement opportuniste et empêche d’estimer le nombre de naissances correspondant : il y a 7 000 naissances par an dans la population domiciliée dans l’Ain et environ 4 300 naissances dans l’Ain*, et on ne sait notamment pas, parmi les femmes domiciliées dans l’Ain, combien accouchent dans les départements couverts par le registre et combien accouchent dans les autres départements limitrophes non couverts par le registre (Jura, Haute-Saône, Savoie, Haute-Savoie), ou même plus loin.
Par ailleurs, le signalement de cet « agrégat » a été accompagné de l’information « que “plusieurs” cas de malformation chez des veaux, nés à Chalamont au cours de ces dernières années (“épicentre ” du cluster humain) ont été signalés. Il s’agit de veaux nés avec des agénésies de côtes et de queue »,¹ mais la journaliste Géraldine Woessner a enquêté auprès des éleveurs et des vétérinaires de la région et n’a trouvé aucune confirmation de cette allégation.²
Depuis, Santé publique France a fait une recherche plus systématique des agénésies dans l’Ain à partir de la base des données de santé et a identifié 11 cas supplémentaires nés entre 2000 et 2014. Ce total de 18 cas observés parmi 98 000 naissances dans la population de l’Ain en quatorze ans (7 000 naissances annuelles) correspond à 1,8 cas pour 10 000 naissances, proche de la moyenne attendue de 1,7 pour 10 000. Il reste à localiser ces cas supplémentaires.
L’ensemble de ces données n’est pas en faveur de l’existence d’un agrégat d’agénésies dans le département de l’Ain.

Si on en juge par le questionnaire détaillé mis en annexe du rapport sur les agénésies du Morbihan, Santé publique France a étudié les expositions des femmes pendant la grossesse, mais aucun résultat de ces études n’a été publié, probablement parce qu’aucune cause n’a été identifiée. Si ces cas avaient une cause environnementale durable, on s’attendrait à observer une augmentation du risque en dehors des périodes 2007-2008 en Loire-Atlantique et 2011-2013 dans le Morbihan. Une exposition éphémère, survenant pendant le premier trimestre des grossesses concernées pourrait expliquer les périodes restreintes d’augmentation du risque.
Trouvera-t-on un jour une cause à ces agrégations géographiques et temporelles, ou « cluster », d’agénésies transverses des membres supérieurs ? La réponse est très probablement non. Le réseau européen de surveillance des anomalies congénitales Eurocat rassemble les données de 51 registres couvrant 1,7 million de naissances par an.³ À partir des données de ce réseau entre 2007 et 2013, des clusters d’anomalies congénitales ont été identifiés⁴ en balayant les données à la recherche d’au moins 5 cas de la même anomalie dans un même registre dans une fenêtre temporelle de dix-huit mois (avec cette règle, que ces spécialistes recommandent, on n’identifierait pas comme cluster les 4 cas du Morbihan en deux ans, ou les 3 cas de Loire-Atlantique en deux ans). Au total, 165 clusters ont été identifiés dans Eurocat, sans qu’aucune cause n’ait jamais été identifiée. L’article recommande que la stratégie des autorités vis-à-vis de ces clusters soit proactive et transparente plutôt que d’attendre pour réagir et faire des investigations que des clusters soient identifiés par le public et les médias. Les autorités françaises ont fait exactement le contraire.
Globalement, la « publication » de ces travaux est pour le moins non conventionnelle. Santé publique France, qui a correctement investigué les trois signalements, avait fait le choix de ne rien publier. C’est la responsable du registre Rhône-Alpes qui, en rendant l’affaire publique, a obligé Santé publique France à présenter précipitamment les trois rapports sans en faire la synthèse. Une publication scientifique dans une revue sérieuse serait vraiment très utile.

Pour conclure, les agrégations de cas de malformations sont fréquentes. Il est imprudent d’espérer trouver des causes à des agrégats de moins de 5 cas, et, même en se limitant aux agrégats de 5 cas ou plus, l’identification d’une cause reste très improbable. Ces agrégations de cas sont sources de scandale si elles ne sont pas traitées avec transparence.