Anémie chez l’adulte et l’enfant - Partie 2. Anémie de l’enfant : orientation diagnostique

L’anémie est simplement définie par un taux d’hémoglobine inférieur aux normes. Mise à part la situation très particulière d’une hémodilution iatrogène ou d’une volumineuse splénomégalie, la mesure du taux d’hémoglobine est fiable à condition d’être interprétée en fonction de l’âge de l’enfant (tableau 1). De nombreuses causes intrinsèques ou extrinsèques à la production et/ou la destruction de l’érythrocyte peuvent en être à l’origine ; un chapitre sur l’orientation diagnostique d’une anémie peut ainsi s’apparenter à un vaste catalogue de causes très diverses, certaines fréquentes, d’autres très rares, éloignées dans leur contexte, leur présentation clinique et leur approche diagnostique et thérapeutique mais parfois intriquées. Nous nous limiterons ici aux diagnostics pédiatriques les plus fréquents sans aborder leur prise en charge (à l’exception de la carence martiale) ni leur pronostic. Certaines maladies rares ne seront que mentionnées pour mémoire. Certaines causes sont propres à la pédiatrie alors que d’autres en sont absentes, mais le raisonnement diagnostique est très similaire à celui de l’adulte, organisé selon un algorithme classique tenant compte du volume globulaire moyenne et de l’intensité de la régénération médullaire (fig. 1). Celui-ci n’est valable qu’en y intégrant le contexte, la rapidité d’évolution et quelques éléments cliniques d’orientation.

L’interrogatoire et l’examen clinique apportent des informations capitales dans l’orientation diagnostique. Ces éléments seront évoqués pour chacune des étiologies. Sur le plan biologique, la mesure du volume globulaire moyen (qui, comme le taux d’hémoglobine, varie selon l’âge) et le chiffre des réticulocytes (qui lui ne varie pas) [tableau 1] permettent une première approche diagnostique, complétée ensuite au cas par cas avec des examens complémentaires argumentés. Sauf hémorragie massive ou hémolyse aiguë pouvant le justifier, la transfusion qui peut retarder le diagnostic n’est jamais une urgence.

Trois causes dominent ce cadre.

Il s’agit de la première cause d’anémie dans les pays industrialisés. Trois grands mécanismes sont possibles, qui peuvent être le plus souvent évoqués simplement :

• carence d’apports soit par carence maternelle, soit par régime lacté prolongé et/ou pauvre en fer dans le cadre d’un régime inapproprié : enquête alimentaire ;
• perte de fer par hémorragie chronique (à laquelle s’apparente la spoliation sanguine par prélèvements sanguins répétés et/ou de volume excessif sur un organisme déjà anémié) : recherche de sang dans les selles ;
• malabsorption secondaire à différentes pathologies digestives acquises ou constitutionnelles : troubles du transit, signes cliniques de malabsorption. À noter que le « pica » (ingestion de substances non alimentaires) est répandu dans certaines cultures et peut induire une malabsorption du fer, notamment par consommation d’argile.

L’anémie est microcytaire d’emblée et arégénérative ; elle est aussi hypochrome, avec une concentration corpusculaire en hémoglobine abaissée et une anisocytose (fig. 2) au frottis. Le fer sérique est bas, associé à une transferrine augmentée, un coefficient de saturation de la transferrine abaissée et une capacité totale de fixation augmentée. La ferritine est basse (tableau 2).

Un syndrome inflammatoire prolongé peut s’associer à une anémie microcytaire. La sortie du fer des macrophages est inhibée par une production excessive d’hepcidine par le foie et la rate, elle-même induite par l’interleukine 6 (IL-6). L’anémie apparaît après plusieurs semaines de syndrome inflammatoire. Celui-ci peut être lié à une infection prolongée (tuberculose notamment) ou une pathologie inflammatoire systémique (par exemple : maladie de Crohn, pathologie auto-immune, pathologie tumorale…). Le contexte clinique oriente les investigations, permettant d’affirmer et d’identifier la cause du syndrome inflammatoire : imageries, prélèvements microbiologiques, biopsie d’organes ou de tumeur, paramètres d’inflammation et d’auto-immunité. L’anémie est d’abord normocytaire, avant de devenir microcytaire. Elle est peu ou arégénérative. Le fer sérique est bas, mais la ferritine est élevée ou normale, la transferrine est basse, le coefficient de fixation normal (tableau 2).

Le diagnostic de thalassémie est évoqué devant la constatation d’une anémie microcytaire hypochrome avec présence d’hématies cibles, poïkilocytose et érythroblastose (fig. 3). L’origine géographique de la famille (bassin méditerranéen, Afrique, Asie du Sud-Est), la notion de consanguinité et, cliniquement, une hépatosplénomégalie, un subictère sont évocateurs. Les différentes formes correspondent à un défaut de production complet ou partiel des chaînes a ou b de la globine, avec une grande diversité de sévérité selon le profil génétique homozygote ou double hétérozygote. Dans les formes les plus sévères, l’anémie peut apparaître dès l’âge de 6 mois, mais parfois plus tard, à l’adolescence ou à l’âge adulte dans certaines formes atténuées. Le diagnostic est fait sur l’analyse de l’hémoglobine par électrophorèse ou high performance liquid chromatography (HPLC), puis précisé par génotypage. À noter que le diagnostic peut être fait à la naissance à travers le dépistage de la drépanocytose. Les thalassémies hétérozygotes n’entraînent pas d’anémie (ou très modérée) mais se caractérisent en revanche par un volume globulaire moyen très réduit. Cette particularité non pathologique ne doit toutefois pas être négligée au regard du conseil génétique qu’elle impose.

L’intoxication au plomb (« saturnisme ») n’a pas disparu, mais l’anémie ne s’observe qu’à des taux élevés de plombémie, en contraste avec le retentissement neurologique précoce. Les anémies sidéroblastiques constituent un groupe hétérogène de pathologies constitutionnelles rares caractérisées par un défaut d’utilisation du fer (dont le taux plasmatique est normal ou élevé) et par la présence de sidéroblastes en couronne (fig. 4) dans la moelle par accumulation de fer dans les mitochondries. Ces pathologies sont hématologiques pures ou « syndromiques » avec atteinte d’autres organes telle la mitochondriopathie du syndrome de Pearson. Il existe aussi plusieurs anomalies constitutionnelles des transports du fer tels que le déficit en divalent metal transporter 1 (DMT1). L’élévation du taux de l’hepcidine (régulateur négatif du taux de fer plasmatique) est un marqueur indirect de ce type d’anémie.

Le niveau de régénération médullaire définit deux cadres distincts. Lorsque le taux de réticulocytes ne s’élève pas franchement en situation d’anémie, celle-ci est dite arégénérative ; dans le cas contraire, elle est régénérative.
Il importe toutefois de tenir compte d’un délai de quelques jours d’apparition des réticulocytes si l’anémie est récente. En présence d’une hémoglobine basse, la régénération peut être considérée comme franchement insuffisante si elle est inférieure à 50 000/mm³ (50 G/L), bien qu’il n’y ait pas de seuil formel pour apprécier le caractère arégénératif d’une anémie. Une fois écartée une insuffisance rénale avancée et une hypothyroïdie, le caractère arégénératif d’une anémie évoque une cause centrale et amène, sauf exception, à la réalisation d’un myélogramme.

Envahissement médullaire

Une anémie associée à une altération de l’état général, un syndrome tumoral, des douleurs osseuses sont évocateurs d’un envahissement médullaire (fig. 5) par des cellules cancéreuses. Ces symptômes sont parfois discrets ou absents. Une atteinte des autres lignées est le plus souvent associée, mais l’anémie peut être le symptôme biologique initial. Le syndrome biochimique de lyse tumorale (taux de lactate déshydrogénase [LDH] élevé, hyperkaliémie, hyperphosphorémie, hyperuricémie) peut lui aussi être absent. Le myélogramme identifie la nature de l’envahissement : leucémie, lymphome, métastase d’une tumeur solide (un neuroblastome, par exemple). La moelle peut elle aussi être envahie de lymphocytes T matures, non malins, dans le cadre d’un syndrome lymphoprolifératif diffus associé à un syndrome tumoral (adénopathies multiples, hépatosplénomégalie) secondaire à un déficit immunitaire.
Dans un contexte plus altéré (fièvre, anomalie de l’hémostase avec hypofibrinémie, hypertriglycéridémie, hyperferritinémie), l’infiltration de la moelle par des lymphocytes T activés induit un syndrome d’activation macrophagique (« SAM »), plus justement appelé syndrome d’activation lymphohistiocytaire (fig. 6) Celui-ci peut être constitutionnel (dysrégulation de la cytotoxicité lymphocytaire T) ou acquis (maladie auto-immune, leucémie, certaines infections…).

Carence en vitamine B9 (folates) et/ou B12 (cobalamine)

Les vitamines B9 et B12 sont impliquées dans la synthèse des bases nucléiques. Le déficit dans l’une ou l’autre de ces vitamines va altérer globalement l’hématopoïèse, mais l’atteinte de la lignée érythropoïétique est la plus marquée. La macrocytose s’accompagne d’une mégaloblastose (fig. 7), qui correspond à la présence de grands précurseurs nucléés des globules rouges avec une chromatine non condensée due à une synthèse diminuée de l’ADN.
Le déficit en vitamine B9 et/ou B12 s’observe essentiellement dans des situations de carence constitutionnelle et/ou de régime alimentaire inapproprié. Des signes neurologiques (retard psychomoteur, hypotonie, dyskinésie) sont possibles en cas de carence profonde. Les déficits spécifiques d’absorption de la vitamine B12 par déficit congénital ou acquis en facteur intrinsèque sont exceptionnels chez l’enfant. Biologiquement, une neutropénie, une thrombopénie à plaquettes géantes sont associées à l’anémie. Le myélogramme confirme la mégaloblastose avec un asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique.

Érythroblastopénie sélective

Le parvovirus B19, qui altère spécifiquement le précurseur érythropoïétique et bloque la production d’érythrocytes pendant quelques jours, induit une érythroblastopénie. En l’absence d’une pathologie du globule rouge sous-jacente, cette altération transitoire de l’érythropoïèse passe inaperçue. Dans un contexte d’anémie hémolytique chronique (sphérocytose, drépanocytose ; v. infra), l’arrêt transitoire de l’érythropoïèse s’accompagne alors d’une anémie arégénérative qui peut être profonde. L’infection à parvovirus B19 peut être révélatrice de cette pathologie hémolytique sous-jacente. La fièvre, l’éruption qui précède l’anémie peuvent passer inaperçues. L’anémie est normocytaire, le taux de réticulocytes est très bas, inférieur à 5 000/mm³. Sur le frottis médullaire, on peut visualiser des proérythroblastes géants avec une chromatine dense non mottée et de volumineux nucléoles. (fig. 8). Le diagnostic se fait par PCR parvovirus B19 dans le sang, mais surtout dans la moelle. Certains déficits immunitaires sont responsables d’une infection persistante à parvovirus B19, qui peut alors générer une anémie en l’absence de pathologie érythrocytaire sous-jacente.
Chez l’enfant entre 1 et 4 ans, une anémie liée à une érythro­blastopénie transitoire, non liée au parvovirus B19, peut être observée. Le blocage est plus prolongé que lors de l’infection à parvovirus B19. L’évolution est spontanément réversible bien que pouvant nécessiter un support transfusionnel ponctuel. Elle est probablement d’origine virale, mais non identifiée à ce jour.
Enfin, la rare maladie de Blackfan-Diamond est une érythro­blastopénie constitutionnelle liée à une pathologie ribosomale. Elle se présente comme une anémie néonatale profondément arégénérative avec au myélogramme une altération sélective de la lignée érythroblastique, sans infection à parvovirus B19. La moitié des enfants atteints ont des malformations associées (syndrome de Pierre Robin, malformation urogénitale notamment).

Altération globale de l’hématopoïèse : aplasie médullaire

Une anémie isolée peut être le premier signe d’une évolution vers une dégradation globale de l’hématopoïèse bien que le diag­nostic initial soit fait le plus souvent sur une atteinte de deux ou des trois lignées. L’aplasie médullaire peut être d’origine immunologique, notamment lorsqu’elle suit un diagnostic d’hépatite auto-immune. Elle peut être aussi constitutionnelle, associée ou non à d’autres signes cliniques tels que les anomalies osseuses. La maladie de Fanconi est la plus fréquente de ces maladies rares. Dans les deux tiers des cas, les premiers symptômes sont des malformations congénitales (squelettiques, cutanées, urogénitales, anomalies des membres uni- ou bilatérales, microcéphalie et/ou microphtalmie), mais l’anémie souvent macrocytaire peut être le premier signe d’évolution progressive vers l’aplasie. Même si le phénotype clinique permet le diagnostic confirmé par la génétique, le myélogramme est nécessaire pour apprécier le degré d’altération médullaire et évaluer son évolutivité. La maladie de Fanconi est liée à une altération d’un des gènes d’une large famille de gènes impliqués dans la réparation de l’ADN. De nombreuses autres étiologies moléculaires d’aplasie médullaire sont désormais identifiées, syndromiques ou non.

Une réticulocytose supérieure à 120 ou 150 000/mm³ (120-150 G/L) définit le caractère régénératif de l’anémie. Comme déjà évoqué, cette réticulocytose peut demander 3 à 4 jours pour apparaître si l’événement anémique apparaît brutalement. En dehors d’une spoliation sanguine par prélèvements excessifs et/ou répétés, l’anémie régénérative peut être due à un syndrome hémorragique ou à une hémolyse. Le syndrome hémorragique peut être cliniquement évident ou occulte, essentiellement d’origine digestive chez l’enfant. L’anémie est régénérative tant que les réserves en fer et en folates sont suffisantes. À l’inverse du syndrome hémorragique, l’hémolyse s’accompagne d’une hyper­bilirubinémie « libre », d’une élévation de l’enzyme lacticodéshydrogénase (LDH) sanguin et d’une haptoglobine plasmatique basse ou nulle. Comme pour une hémorragie importante, une hémolyse aiguë – qu’elle soit constitutionnelle ou acquise – est la seule situation pouvant justifier un support transfusionnel en urgence. La mise en évidence d’un processus hémolytique aigu requiert un suivi très attentif de l’enfant, l’hémoglobine pouvant chuter en quelques heures à des valeurs mettant en jeu le pronostic vital.

Hémolyse constitutionnelle membranaire

La forme la plus fréquente est la sphérocytose (fig. 9) de Minkowski-Chauffard, liée à un déficit en spectrine ou ankyrine, deux composants de la membrane érythrocytaire. La transmission est autosomique dominante, et l’arbre généalogique identifie souvent un contexte d’hémolyse familiale. Cliniquement, l’évolution est très variable, depuis l’anémie fœtale obligeant à une transfusion in utero aux formes quasi asymptomatiques de l’adulte, entrecoupées de poussées plus ou moins fréquentes. L’anémie est normocytaire, très régénérative, sauf en cas d’épuisement des réserves en folates ou d’infection aiguë à parvovirus B19 (v. supra). La rémission spontanée des épisodes hémolytiques est la règle, mais un apport transfusionnel transitoire peut être nécessaire. Le diagnostic biologique se fait sur l’étude de la résistance osmotique ou l’ektacytométrie, qui étudie la forme des hématies. D’autres anomalies corpusculaires plus rares peuvent être identifiées.

Hémolyse constitutionnelle enzymatique

Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est le plus fréquent des déficits enzymatiques associés à une hémo­lyse. Il touche principalement les garçons, mais les filles peuvent être atteintes. Le déficit est le plus souvent totalement asymptomatique, mais il peut aussi évoluer par poussée d’hémolyse déclenchée par certains traitements, infections ou alimentation à base de fèves. Le diagnostic se fait sur le dosage enzymatique, on peut distinguer au frottis sanguin la présence d’hemighosts (fig. 10). Il existe d’autres déficits enzymatiques rares associés à une hémolyse, notamment le déficit en pyruvate kinase.

Hémolyse par hémoglobinopathie

Une anémie hémolytique chez un enfant dont la famille est d’origine africaine ou antillaise fait évoquer une drépanocytose, maladie génétique de l’hémoglobine due à une mutation sur le gène de la chaîne b-globine. L’hémoglobine S (HbS), produit de cette mutation, se polymérise et fragilise l’érythrocyte, rendant compte de l’anémie hémolytique. L’anémie est normocytaire, associée à une réticulocytose, une hyperbilirubinémie, un taux de LDH élevé, une haptoglobine basse ; le frottis retrouve des hématies en faucille (fig. 11). Le diagnostic est fait par l’étude biochimique de l’hémoglobine par électrophorèse ou HPLC.
L’augmentation de la viscosité sanguine, la rigidification des érythrocytes, et leur adhésion à l’endothélium vasculaire induisent les complications vasculaires de la maladie, qui peuvent être aussi révélatrices (« crise vaso-occlusive » douloureuse ou syndrome thoracique aigu). Pour les enfants nés en France, le diag- nostic est fait grâce au dépistage systématique en période néonatale. Outre les échecs « logistiques » du dépistage, celui-ci reste ciblé sur l’origine géographique des parents et peut être pris en défaut.

Hémolyses auto-immunes

Les anémies hémolytiques auto-immunes sont induites par la fixation d’un anticorps à la surface des globules rouges entraînant une destruction intravasculaire. L’hémolyse peut être intense. L’anémie est normo- ou macrocytaire, associée à une hyperbilirubinémie, un taux de LDH élevé et une haptoglobine basse ou nulle. Le test de Coombs identifie les anticorps, qui peuvent être dits « chauds » (fixation à 37 °C) de type immunoglobuline G (IgG) fixant ou non le complément ou « froids » (fixation inférieure à 37 °C, optimale à 22 °C ou plus bas), le plus souvent alors IgM, parfois IgG. Dans les deux cas, le processus peut être isolé ou associé à une thrombopénie auto-immune (syndrome d’Evans). Il faudra dans tous les cas chercher un éventuel déficit immunitaire primitif à l’origine de cette anémie hémolytique. Entre 10 et 15 % des anémies hémolytiques sont d’origine infectieuse, le germe le plus classiquement évoqué étant le mycoplasme. Une réticulocytose basse peut s’observer quand l’hémolyse inclut les progéniteurs érythroblastiques. La surveillance évolutive d’un enfant chez qui une anémie hémolytique auto-immune a été identifiée doit être très attentive : l’hémolyse peut conduire à une menace vitale anémique en quelques heures.

Hémolyse micro-angiopathique

L’anémie s’inscrit dans un contexte pathologique complexe classiquement lié à une diarrhée sanglante avec insuffisance rénale, protéinurie, hypertension artérielle, parfois atteinte neurologique. L’anémie est hémolytique, mais se caractérise par la présence de schizocytes (fig. 12) associée à une thrombopénie. D’autres causes de micro-angiopathies thrombotiques, y compris d’origine génétique, sont observées mais extrêmement rares.

Hémolyses infectieuses

Le paludisme est une cause classique d’hémolyse plus ou moins sévère. Le contexte (fièvre en retour de zone d’épidémie) est le plus souvent évocateur, mais des cas de paludisme d’importation sont observés. Le diagnostic est fait sur le frottis et la goutte épaisse. Au frottis, on visualise à l’intérieur des éry­throcytes le parasite donnant un aspect de « bagues à chaton » (fig. 13).
D’autres infections peuvent être à l’origine d’une hémolyse, mais par des mécanismes indirects déjà cités (auto-anticorps sur infection à mycoplasme ou micro-angiopathie par infection à Escherichia coli).

Hémolyse médicamenteuse

Indépendamment du déficit en G6PD, plus de 130 médicaments sont susceptibles d’induire une anémie hémolytique immuno­logique ; 40 % sont des antibiotiques, pénicilline et céphalosporine essentiellement. L’anticorps est dirigé contre le médicament, et sa liaison avec l’hématie induit l’hémolyse. Il n’y a pas d’influence de la dose, de la voie d’administration ni de la durée. Le diagnostic est le plus souvent présomptif, après exclusion des autres cas d’hémolyse.
L’anémie est donc un motif très fréquent de consultation en pédiatrie, à travers des étiologies extrêmement variables et parfois intriquées. L’algorithme de classification (fig. 1) permet le plus souvent d’identifier la cause mais doit s’utiliser avec les informations cliniques et le contexte entourant l’anémie. Le diag- nostic étiologique est toujours nécessaire avant un traitement spécifique ; les traitements « d’épreuve » n’ont plus leur place aujourd’hui.