Trois anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) ou son récepteur ont obtenu leur autorisation de mise sur le marché, ouvrant une nouvelle ère dans la prophylaxie de la migraine.
Le CGRP est un neuropeptide impliqué dans le fonctionnement du système trigémino-vasculaire dont l’activation sous-tend la céphalée migraineuse.1 Il est en effet libéré au cours de la crise, et les migraineux sont particulièrement sensibles aux effets de ce peptide, à savoir inflammation neurogène et vasodilatation.
Ce prérequis a conduit il y a quelques années au développement des gépants, petites molécules bloquant le récepteur au CGRP,2 qui ont clairement démontré leur efficacité dans le traitement de la crise migraineuse. Mais les essais ont été arrêtés en raison d’une toxicité hépatique apparaissant lorsque leur utilisation était fréquente. Cependant, l’ubrogépant, qui semble ne pas induire d’hépatotoxicité, est en cours de développement.
Dans ce contexte, l’idée d’utiliser le CGRP ou son récepteur comme cible d’une prophylaxie migraineuse est venue de données expérimentales démontrant la capacité des anticorps anti-CGRP à inhiber de façon prolongée la survenue de la vasodilatation dans différents modèles animaux d’inflammation neurogène mimant la migraine.3
Le CGRP est un neuropeptide impliqué dans le fonctionnement du système trigémino-vasculaire dont l’activation sous-tend la céphalée migraineuse.1 Il est en effet libéré au cours de la crise, et les migraineux sont particulièrement sensibles aux effets de ce peptide, à savoir inflammation neurogène et vasodilatation.
Ce prérequis a conduit il y a quelques années au développement des gépants, petites molécules bloquant le récepteur au CGRP,2 qui ont clairement démontré leur efficacité dans le traitement de la crise migraineuse. Mais les essais ont été arrêtés en raison d’une toxicité hépatique apparaissant lorsque leur utilisation était fréquente. Cependant, l’ubrogépant, qui semble ne pas induire d’hépatotoxicité, est en cours de développement.
Dans ce contexte, l’idée d’utiliser le CGRP ou son récepteur comme cible d’une prophylaxie migraineuse est venue de données expérimentales démontrant la capacité des anticorps anti-CGRP à inhiber de façon prolongée la survenue de la vasodilatation dans différents modèles animaux d’inflammation neurogène mimant la migraine.3
Quatre anti-CGRP à l’étude
Quatre molécules sont en développement :
– eptinézumab (Alder) ;
– érénumab (Amgen/Novartis) ;
–frémanézumab (Teva) ;
– galcanézumab (Lilly).4
Le mode d’action de l’érénumab repose sur un blocage du récepteur du CGRP. Il est totalement humanisé alors que les 3 autres anticorps bloquent le CGRP lui-même et ne le sont pas totalement.
à ce jour, 3 de ces anticorps monoclonaux – l’érénumab, le frémanézumab et le galcanézumab – ont obtenu une AMM aux états-Unis et en Europe, sachant qu’en France ils ne sont pas encore sur la marché (les discussions quant à leur prise en charge étant encore en cours). L’érénumab est le plus avancé.
Les résultats des études sont assez homogènes quelle que soit la molécule considérée.4 L’efficacité a été démontrée dans la migraine épisodique avec, par rapport au placebo, une différence significative du nombre mensuel de jours avec céphalée migraineuse allant de 1 à 2,8.
Leur efficacité a également été démontrée dans la migraine chronique (qui se caractérise par une céphalée au moins 15 jours par mois dont une céphalée migraineuse au moins 8 jours par mois).
La sécurité d’emploi est par ailleurs très bonne, avec notamment une absence de toxicité hépatique et d’événements indésirables cardiovasculaires. La tolérance est également excellente, leurs effets indésirables principaux étant des réactions cutanées (douleur, érythème, prurit) d’intensité légère au point d’injection. Point important, ces anticorps n’induisent pas les effets indésirables qui conduisent fréquemment à l’arrêt des prophylaxies actuelles (notamment effet sédatif et prise de poids).
L’effet thérapeutique est apparu comme rapide, se manifestant au cours du mois qui suit la première injection (ce qui est un avantage par rapport aux prophylaxies actuelles dont l’efficacité ne se fait sentir qu’après 3 mois d’utilisation). Le développement clinique a également mis en évidence un pourcentage assez important (30 %) de « super-répondeurs » – patients qui voient la fréquence de leurs crises baisser d’au moins 75 % – sachant qu’à ce jour aucun biomarqueur ne permet d’identifier préalablement ces bons candidats. Enfin, si en théorie le mécanisme d’action (blocage du ligand ou de son récepteur) pourrait influer sur l’efficacité et la sécurité d’emploi, nous ne disposons d’aucune donnée factuelle attestant d’un rapport bénéfice/risque différent selon les anticorps.
– eptinézumab (Alder) ;
– érénumab (Amgen/Novartis) ;
–frémanézumab (Teva) ;
– galcanézumab (Lilly).4
Le mode d’action de l’érénumab repose sur un blocage du récepteur du CGRP. Il est totalement humanisé alors que les 3 autres anticorps bloquent le CGRP lui-même et ne le sont pas totalement.
à ce jour, 3 de ces anticorps monoclonaux – l’érénumab, le frémanézumab et le galcanézumab – ont obtenu une AMM aux états-Unis et en Europe, sachant qu’en France ils ne sont pas encore sur la marché (les discussions quant à leur prise en charge étant encore en cours). L’érénumab est le plus avancé.
Les résultats des études sont assez homogènes quelle que soit la molécule considérée.4 L’efficacité a été démontrée dans la migraine épisodique avec, par rapport au placebo, une différence significative du nombre mensuel de jours avec céphalée migraineuse allant de 1 à 2,8.
Leur efficacité a également été démontrée dans la migraine chronique (qui se caractérise par une céphalée au moins 15 jours par mois dont une céphalée migraineuse au moins 8 jours par mois).
La sécurité d’emploi est par ailleurs très bonne, avec notamment une absence de toxicité hépatique et d’événements indésirables cardiovasculaires. La tolérance est également excellente, leurs effets indésirables principaux étant des réactions cutanées (douleur, érythème, prurit) d’intensité légère au point d’injection. Point important, ces anticorps n’induisent pas les effets indésirables qui conduisent fréquemment à l’arrêt des prophylaxies actuelles (notamment effet sédatif et prise de poids).
L’effet thérapeutique est apparu comme rapide, se manifestant au cours du mois qui suit la première injection (ce qui est un avantage par rapport aux prophylaxies actuelles dont l’efficacité ne se fait sentir qu’après 3 mois d’utilisation). Le développement clinique a également mis en évidence un pourcentage assez important (30 %) de « super-répondeurs » – patients qui voient la fréquence de leurs crises baisser d’au moins 75 % – sachant qu’à ce jour aucun biomarqueur ne permet d’identifier préalablement ces bons candidats. Enfin, si en théorie le mécanisme d’action (blocage du ligand ou de son récepteur) pourrait influer sur l’efficacité et la sécurité d’emploi, nous ne disposons d’aucune donnée factuelle attestant d’un rapport bénéfice/risque différent selon les anticorps.
Bénéfice/risque à long terme : à confirmer
Les données actuellement disponibles concernent leur utilisation à court terme (3 à 6 mois). Leur efficacité pourrait être éventuellement limitée par le développement d’anticorps neutralisants par certains patients.
Par ailleurs, le blocage chronique de longue durée du CGRP pourrait avoir des conséquences délétères. En effet, cela expose à une hypertension induite, à la perte de l’effet protecteur en cas d’HTA et de la vasodilatation réactionnelle en cas d’ischémie cérébrale ou coronaire.
À ce jour, toutes les données sont rassurantes, mais ces 2 questions seront probablement considérées dans les plans de gestion des risques qui vont accompagner la mise sur le marché de ces nouveaux traitements.
Par ailleurs, le blocage chronique de longue durée du CGRP pourrait avoir des conséquences délétères. En effet, cela expose à une hypertension induite, à la perte de l’effet protecteur en cas d’HTA et de la vasodilatation réactionnelle en cas d’ischémie cérébrale ou coronaire.
À ce jour, toutes les données sont rassurantes, mais ces 2 questions seront probablement considérées dans les plans de gestion des risques qui vont accompagner la mise sur le marché de ces nouveaux traitements.
Réservés aux migraineux sévères ?
Le positionnement des anti-CGRP au sein de la stratégie est en cours de discussion entre les laboratoires pharmaceutiques développant ces molécules et les autorités des différents pays européens. Cette discussion est justifiée car le prix du premier anticorps anti-CGRP mis sur le marché nord-américain oscille entre 600 et 1 200 euros par mois selon le dosage utilisé. à ce jour, des études visent à démontrer l’intérêt médico-économique de cette nouvelle approche dans la migraine sévère, que l’on peut définir comme s’exprimant par au moins 8 jours de céphalée migraineuse et l’échec d’au moins 2 traitements prophylactiques.
Ainsi, les anticorps anti-CGRP seront probablement positionnés initialement en seconde ligne et chez les patients souffrant sévèrement. Dans ce contexte, le débat est ouvert quant à la limitation de la prescription (au moins dans sa phase d’initiation) à certaines spécialités comme la neurologie.
Ainsi, les anticorps anti-CGRP seront probablement positionnés initialement en seconde ligne et chez les patients souffrant sévèrement. Dans ce contexte, le débat est ouvert quant à la limitation de la prescription (au moins dans sa phase d’initiation) à certaines spécialités comme la neurologie.
Encadre
Anti-CGRP en prophylaxie de la migraine
Du fait de leur grande taille, empêchant la traversée de la barrière digestive, les anticorps anti-CGRP doivent être administrés par voie sous-cutanée.
Leur demi-vie longue autorise un schéma en 1 injection sous-cutanée par mois.
Références
1. Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine – current understanding and treatment. N Engl J Med 2002; 346:257-70.
2. Ho TW, Edvinsson L, Goadsby PJ. CGRP and its receptors provide new insights into migraine pathophysiology. Nat Rev Neurol 2010;6:573-82.
3. Zeller J, Poulsen KT, Sutton JE, et al. CGRP function-blocking antibodies inhibit neurogenic vasodilatation without affecting heart rate or arterial blood pressure in the rat. Br J Pharmacol 2008;155:1093-103.
4. Raffaelli B, Reuter U. The biology of monoclonal antibodies: focus on Calcitonin Gene-Related Peptide for prophylactic migraine therapy. Neurotherapeutics 2018;15:324-35.
2. Ho TW, Edvinsson L, Goadsby PJ. CGRP and its receptors provide new insights into migraine pathophysiology. Nat Rev Neurol 2010;6:573-82.
3. Zeller J, Poulsen KT, Sutton JE, et al. CGRP function-blocking antibodies inhibit neurogenic vasodilatation without affecting heart rate or arterial blood pressure in the rat. Br J Pharmacol 2008;155:1093-103.
4. Raffaelli B, Reuter U. The biology of monoclonal antibodies: focus on Calcitonin Gene-Related Peptide for prophylactic migraine therapy. Neurotherapeutics 2018;15:324-35.
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