Les anticorps monoclonaux anti-CGRP ont démontré leur efficacité en prophylaxie de la migraine en cas d’échec des autres traitements préventifs. Leur tolérance représente également un atout. Quatre médicaments, non remboursés, sont disponibles en France.
Les nouveaux traitements de fond de la migraine par anticorps monoclonaux anticalcitonin gene-related peptide (peptide lié au gène de la calcitonine [CGRP]), c’est un peu l’Arlésienne : on en entend parler depuis 2018 mais on ne les voit toujours pas arriver !
Pendant de nombreuses décennies, les prescriptions médicamenteuses réalisées dans le cadre du traitement de fond de la migraine sont restées sensiblement les mêmes, marquées principalement par l’utilisation de certains bêtabloquants (propranolol et métoprolol), antidépresseurs tricycliques, candésartan ou antiépileptique (topiramate). Dans les recommandations françaises mises à jour en 2021,1-3 de nouvelles molécules originales et spécifiques à la maladie migraineuse ont fait leur apparition. Elles ont comme point commun d’agir sur la voie du CGRP. Mais qu’apportent-elles vraiment et pourquoi les patients n’en bénéficient-ils pas plus largement ?
Pendant de nombreuses décennies, les prescriptions médicamenteuses réalisées dans le cadre du traitement de fond de la migraine sont restées sensiblement les mêmes, marquées principalement par l’utilisation de certains bêtabloquants (propranolol et métoprolol), antidépresseurs tricycliques, candésartan ou antiépileptique (topiramate). Dans les recommandations françaises mises à jour en 2021,1-3 de nouvelles molécules originales et spécifiques à la maladie migraineuse ont fait leur apparition. Elles ont comme point commun d’agir sur la voie du CGRP. Mais qu’apportent-elles vraiment et pourquoi les patients n’en bénéficient-ils pas plus largement ?
Quelle est l’implication du CGRP dans la physiopathologie migraineuse ?
Le peptide et son récepteur
Le CGRP et son récepteur constituent les cibles des anticorps anti-CGRP et des antagonistes des récepteurs du CGRP (gépants), développés pour le traitement de la migraine.
Le CGRP est un petit neuropeptide de 37 acides aminés. Il a été découvert en 1982 comme résultant de l’épissage alternatif de l’ARNm du gène codant pour la calcitonine, d’où son nom de CGRP.4 Le gène de la calcitonine code en effet pour une hormone (la calcitonine) lorsqu’il est exprimé dans la thyroïde, et pour un neuropeptide qui a des propriétés complètement différentes (le CGRP) lorsqu’il est exprimé dans le système nerveux. Le CGRP existe sous deux isoformes α et β. L’isoforme α est préférentiellement exprimée dans les systèmes nerveux central et périphérique, tandis que le β-CGRP est présent au niveau digestif.
Le CGRP est un petit neuropeptide de 37 acides aminés. Il a été découvert en 1982 comme résultant de l’épissage alternatif de l’ARNm du gène codant pour la calcitonine, d’où son nom de CGRP.4 Le gène de la calcitonine code en effet pour une hormone (la calcitonine) lorsqu’il est exprimé dans la thyroïde, et pour un neuropeptide qui a des propriétés complètement différentes (le CGRP) lorsqu’il est exprimé dans le système nerveux. Le CGRP existe sous deux isoformes α et β. L’isoforme α est préférentiellement exprimée dans les systèmes nerveux central et périphérique, tandis que le β-CGRP est présent au niveau digestif.
Un rôle encore mal éclairci
De nombreux travaux ont montré le rôle du CGRP dans la régulation du tonus vasculaire cérébral. Le CGRP agit comme vasodilatateur via les cellules musculaires lisses et serait libéré in vivo en réponse à une vasoconstriction importante et potentiellement nocive.5 Dans la migraine, le CGRP a initialement été impliqué dans le phénomène de vasodilatation supposé au cours des crises. L’hypothèse d’une vasodilatation comme mécanisme physiopathologique de la migraine est toutefois remise en question depuis plusieurs années. Si le rôle du CGRP est clairement acté dans la migraine par des études cliniques et par l’efficacité des traitements bloquant la voie du CGRP, son mode d’action est encore mal connu. Le CGRP pourrait intervenir à un niveau périphérique dans les mécanismes d’inflammation neurogène et/ou dans le phénomène de sensibilisation centrale. Les mécanismes d’action des traitements bloquant le CGRP restent encore discutés, mais les anticorps anti-CGRP semblent agir en dehors de la barrière hémato-encéphalique.6 En effet, les anticorps monoclonaux utilisés en thérapeutique sont de très grosses molécules qui ne franchissent pas cette barrière. Le ganglion trigéminal, en dehors de la barrière hémato-encéphalique, pourrait être la cible de ces anticorps.
Le CGRP déclenche des crises migraineuses
Il a été montré au début des années 1990 qu’une élévation des concentrations de CGRP existe dans le sang veineux prélevé dans la veine jugulaire lors d’une crise de migraine chez de nombreux patients.7 De plus, l’administration intraveineuse de CGRP est suivie d’une céphalée d’allure migraineuse chez 75 % des patients souffrant de migraine sans aura.8 La même dose de CGRP, administrée chez des sujets non migraineux, ne déclenche pas de telles céphalées. Il existe donc une libération de CGRP durant les crises de migraine et une sensibilité accrue à cette substance chez de très nombreux patients migraineux, favorisant une céphalée.
Efficacité et tolérance des anticorps monoclonaux anti-CGRP
Quatre molécules disponibles
Quatre anticorps ciblant la voie du CGRP ont montré une efficacité dans la prophylaxie de la migraine : l’eptinézumab (Vyepti), l’érénumab (Aimovig), le frémanézumab (Ajovy) et le galcanézumab (Emgality). Ces anticorps sont exclusivement administrés par voie parentérale. Trois d’entre eux sont administrés par voie sous-cutanée au moyen de seringues préremplies ou de stylos injecteurs, tandis que le quatrième (eptinézumab) est proposé par voie intraveineuse (tableau ). Leurs longues demi-vies autorisent une administration mensuelle, voire trimestrielle. Tous ces anticorps ont reçu l’approbation des autorités américaines en tant que traitement prophylactique de la migraine chez l’adulte, puis de l’Agence européenne des médicaments (European Medical Agency [EMA]) pour les patients adultes ayant au moins quatre jours de migraine par mois : érénumab et galcanézumab en 2018, frémanézumab en 2019 et eptinézumab en 2021. En France, la commission de la Transparence a rendu des avis favorables à la prise en charge de ces quatre molécules, dans un périmètre restreint, concernant uniquement les patients atteints de migraine sévère avec au moins huit jours de migraine par mois, en échec d’au moins deux traitements prophylactiques et sans atteinte cardiovasculaire. L’absence d’accord tarifaire rend ce traitement inaccessible à l’heure actuelle pour la majorité des Français ; en effet, le prix recommandé pour les deux produits disponibles en officine est de 245 € par injection pour le galcanézumab (deux injections initiales) et de 270 € par injection pour le frémanézumab.*
Efficacité démontrée en cas d’échec à des traitements préventifs
Les quatre anticorps anti-CGRP ont montré leur efficacité en prophylaxie de la migraine, dans des études de grande qualité réalisées en double aveugle contre placebo. La taille d’effet de ces produits est comparable. Le critère d’évaluation principal dans la majorité des études est la variation du nombre mensuel de jours de migraine, le plus souvent après trois mois de traitement. Le traitement actif permet, en moyenne, une diminution d’un à deux jours de migraine supplémentaire par rapport à un placebo. Cela peut sembler peu, mais une analyse plus parlante pour le clinicien est le pourcentage de répondeurs à 50 %, c’est-à-dire la proportion de patients présentant une réduction du nombre mensuel de jours de migraine d’au moins 50 %. La différence en proportion de répondeurs sous placebo et sous traitement actif permet d’estimer le nombre de patients à traiter (number needed to treat [NNT]). Ce NNT tient donc compte du niveau de l’effet placebo et permet d’appréhender le gain thérapeutique, correspondant au nombre de sujets à traiter pour obtenir un patient répondeur. Dans le cas présent, la taille d’effet semble intéressante puisque les essais contrôlés dans la migraine épisodique établissent généralement le NNT entre 4 et 5, ce qui est du même ordre de grandeur que pour le topiramate ou les bêtabloquants.9, 10 Cependant, un NNT du même ordre est obtenu chez les patients en échec de deux à quatre traitements de fond et chez des patients avec une surconsommation de traitements de crise,11-13 alors que les valeurs obtenues pour les bêtabloquants ou le topiramate concernaient des patients naïfs de traitement, classiquement plus faciles à soulager.
Les études en vie réelle confirment l’efficacité et la bonne tolérance de ces molécules. La persistance au traitement est d’ailleurs élevée (plus de 70 % des patients continuent le traitement à 1 an14, 15 alors que la persistance aux traitements habituels avait été estimée à 25 % à 6 mois et 14 % à 1 an).16
Ces molécules ont montré une efficacité chez les patients souffrant de migraines épisodiques, de migraines chroniques, avec surconsommation médicamenteuse (« migraine avec abus médicamenteux ») et chez les patients en échec de traitements préventifs classiques.
À la différence des traitements médicamenteux habituellement proposés en prophylaxie de la migraine, les anticorps anti-CGRP s’utilisent sans titration, à posologie d’emblée efficace. Il est proposé d’attendre trois mois avant de statuer sur l’efficacité (ou non) de ces traitements.17
Les essais thérapeutiques montrent que la réponse thérapeutique à ces traitements est rapide, chez certains patients dès le premier mois, voire la première semaine de traitement18, 19 mais des données récentes de « vraie vie » suggèrent que certains patients seraient répondeurs « tardifs » (entre trois et six mois).
Les quatre molécules ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en France, avec un service médical rendu jugé important pour les patients atteints de migraine sévère avec au moins huit jours de migraine par mois, en échec d’au moins deux traitements prophylactiques et sans atteinte cardiovasculaire.
En revanche, la commission de la Transparence a estimé qu’il n’existait pas de progrès thérapeutique (pas d’amélioration du service médical rendu), car les études ont été réalisées contre placebo. Il faut pourtant souligner que l’efficacité des anticorps anti-CGRP a été démontrée chez des patients qui étaient en échec avec des traitements préventifs (échecs de deux à quatre traitements selon les études), ce qui suggère un progrès thérapeutique pour ces patients. De plus, une étude réalisée contre traitement de référence (topiramate) a montré une meilleure tolérance de l’érénumab (critère d’efficacité principal de l’étude).20 Bien que le critère d’efficacité (qui était un critère secondaire) soit clairement en faveur de l’érénumab, cette étude n’a pas pu être prise en compte par la commission de la Transparence pour affirmer la supériorité des anticorps sur les traitements classiques.
Les études en vie réelle confirment l’efficacité et la bonne tolérance de ces molécules. La persistance au traitement est d’ailleurs élevée (plus de 70 % des patients continuent le traitement à 1 an14, 15 alors que la persistance aux traitements habituels avait été estimée à 25 % à 6 mois et 14 % à 1 an).16
Ces molécules ont montré une efficacité chez les patients souffrant de migraines épisodiques, de migraines chroniques, avec surconsommation médicamenteuse (« migraine avec abus médicamenteux ») et chez les patients en échec de traitements préventifs classiques.
À la différence des traitements médicamenteux habituellement proposés en prophylaxie de la migraine, les anticorps anti-CGRP s’utilisent sans titration, à posologie d’emblée efficace. Il est proposé d’attendre trois mois avant de statuer sur l’efficacité (ou non) de ces traitements.17
Les essais thérapeutiques montrent que la réponse thérapeutique à ces traitements est rapide, chez certains patients dès le premier mois, voire la première semaine de traitement18, 19 mais des données récentes de « vraie vie » suggèrent que certains patients seraient répondeurs « tardifs » (entre trois et six mois).
Les quatre molécules ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en France, avec un service médical rendu jugé important pour les patients atteints de migraine sévère avec au moins huit jours de migraine par mois, en échec d’au moins deux traitements prophylactiques et sans atteinte cardiovasculaire.
En revanche, la commission de la Transparence a estimé qu’il n’existait pas de progrès thérapeutique (pas d’amélioration du service médical rendu), car les études ont été réalisées contre placebo. Il faut pourtant souligner que l’efficacité des anticorps anti-CGRP a été démontrée chez des patients qui étaient en échec avec des traitements préventifs (échecs de deux à quatre traitements selon les études), ce qui suggère un progrès thérapeutique pour ces patients. De plus, une étude réalisée contre traitement de référence (topiramate) a montré une meilleure tolérance de l’érénumab (critère d’efficacité principal de l’étude).20 Bien que le critère d’efficacité (qui était un critère secondaire) soit clairement en faveur de l’érénumab, cette étude n’a pas pu être prise en compte par la commission de la Transparence pour affirmer la supériorité des anticorps sur les traitements classiques.
Tolérance satisfaisante
Les anticorps monoclonaux anti-CGRP sont associés à une très bonne tolérance à court terme. Une méta-analyse, regroupant les données de 4 402 patients inclus dans des essais thérapeutiques avec les quatre anticorps monoclonaux, a montré que l’effet indésirable le plus fréquent, et le seul statistiquement différent des effets observés dans le groupe recevant un placebo, était une douleur au site d’injection, qui survient chez 11 % des patients.21 Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes placebo et anti-CGRP en matière d’effets indésirables graves et de sorties d’étude liées aux effets indésirables. Outre la réaction cutanée au site d’injection, les autres effets indésirables rapportés sont le prurit, la constipation, les vertiges et les infections des voies respiratoires supérieures de type nasopharyngite ; il existe quelques cas de réaction allergique.
Le CGRP étant largement présent au niveau du système cardiovasculaire, il existe un risque théorique d’effets indésirables à ce niveau, et les patients ayant des pathologies cardiovasculaires ont été exclus des études. En effet, la prise d’un traitement bloquant la voie du CGRP pourrait favoriser une hypertension artérielle ou aggraver les conséquences d’une ischémie, que celle-ci survienne au niveau cérébral, cardiaque ou de tout autre organe. De même, il est justifié de prévoir une contraception pour toutes les femmes recevant un traitement ciblant la voie du CGRP, car il pourrait théoriquement avoir un effet néfaste sur l’angiogenèse durant la grossesse.
Contrairement aux biothérapies dont les médecins ont l’habitude jusqu’à présent (notamment les anti-CD20 dans les maladies inflammatoires), les anticorps anti-CGRP n’ont pas d’impact sur le système immunitaire.
Le CGRP étant largement présent au niveau du système cardiovasculaire, il existe un risque théorique d’effets indésirables à ce niveau, et les patients ayant des pathologies cardiovasculaires ont été exclus des études. En effet, la prise d’un traitement bloquant la voie du CGRP pourrait favoriser une hypertension artérielle ou aggraver les conséquences d’une ischémie, que celle-ci survienne au niveau cérébral, cardiaque ou de tout autre organe. De même, il est justifié de prévoir une contraception pour toutes les femmes recevant un traitement ciblant la voie du CGRP, car il pourrait théoriquement avoir un effet néfaste sur l’angiogenèse durant la grossesse.
Contrairement aux biothérapies dont les médecins ont l’habitude jusqu’à présent (notamment les anti-CD20 dans les maladies inflammatoires), les anticorps anti-CGRP n’ont pas d’impact sur le système immunitaire.
Place actuelle limitée dans la stratégie thérapeutique
Les recommandations françaises pour la prise en charge de la migraine ont été mises à jour en 2021.1-3 Les anticorps anti-CGRP sont proposés chez les patients avec au moins huit jours de migraine par mois et en échec d’au moins deux traitements de première ligne. Les bêtabloquants (propranolol et métoprolol), l’amitriptyline, le candésartan, le topiramate et le valproate de sodium ont un haut niveau de preuve d’efficacité. Il est important de rappeler que le candésartan est contre-indiqué en cas de grossesse et que le topiramate et le valproate de sodium sont clairement tératogènes et donc difficiles à proposer chez la femme en âge de procréer en dehors de consultations spécialisées.
Après deux échecs de ces traitements de fond utilisés à posologie efficace pendant une durée suffisante, il est possible de proposer un traitement par anticorps anti-CGRP aux patients avec au moins huit jours de migraine par mois et sans pathologie cardiovasculaire. Ces traitements doivent être prescrits par un neurologue.
Pour les patients souffrant de migraine chronique, il est également possible de proposer l’utilisation de la toxine botulinique de type A.
Après deux échecs de ces traitements de fond utilisés à posologie efficace pendant une durée suffisante, il est possible de proposer un traitement par anticorps anti-CGRP aux patients avec au moins huit jours de migraine par mois et sans pathologie cardiovasculaire. Ces traitements doivent être prescrits par un neurologue.
Pour les patients souffrant de migraine chronique, il est également possible de proposer l’utilisation de la toxine botulinique de type A.
Efficaces, les anticorps anti-CGRP ne sont pourtant pas remboursés
Les anticorps monoclonaux anti-CGRP ont montré une efficacité en tant que traitement prophylactique de la migraine épisodique et de la migraine chronique ainsi que dans des populations de patients habituellement difficiles à traiter comme les patients en échec de traitement préventif et les patients souffrant de migraine avec surconsommation médicamenteuse. Leur excellente tolérance à court et moyen termes représente également un atout majeur. À ce jour, ces quatre médicaments ne sont toutefois pas remboursés en France, ce qui limite drastiquement leur accessibilité.
*L’eptinézumab est un produit de réserve hospitalière par décision de l’ANSM ; il doit donc être prescrit, dispensé et administré au sein d’un établissement de santé.
Références
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Dans cet article
Résumé
Actuellement, quatre anticorps monoclonaux ciblant la voie du CGRP (calcitonin gene-related peptide) ont démontré une efficacité en tant que traitement prophylactique de la migraine : l’eptinézumab, l’érénumab, le frémanézumab et le galcanézumab. À la différence des traitements préventifs habituels, ils sont administrés par voie parentérale : voie sous-cutanée (mensuelle ou trimestrielle) ou perfusion intraveineuse trimestrielle pour l’eptinézumab. Ils permettent de réduire la fréquence des crises d’au moins 50 % chez 50 à 60 % des patients migraineux, même en cas d’échec de plusieurs traitements de fond classiques, en cas de migraine chronique et d’abus médicamenteux. Leur tolérance est meilleure que celle des traitements oraux classiques et les taux d’arrêt sont très faibles. Ils peuvent être proposés après échec d’au moins deux traitements prophylactiques classiques chez des patients ayant au moins huit jours de migraine par mois et sans pathologie cardiovasculaire. En effet, ces médicaments inhibent la vasodilatation et présentent donc un risque en cas de maladie cardiovasculaire ; ils sont ainsi contre-indiqués dans cette situation. La principale limite à leur utilisation à l’heure actuelle en France est l’absence de remboursement, la molécule la moins chère étant disponible au prix de 245 € par injection.