Arthrites juvéniles idiopathiques

Les arthrites juvéniles idiopathiques sont un groupe hétérogène d’arthrites inflammatoires, et les maladies rhumatologiques inflammatoires les plus fréquentes de l’enfant. Leur prévalence varie entre 30 et 400, l’incidence entre 2,6 et 26 cas pour 100 000 enfants, selon la région géographique étudiée, le type de classification, la méthodologie utilisée et l’âge de la population pédiatrique évaluée dans ces études. Selon l’International League of Associations for Rheumatology (ILAR), l’arthrite juvénile idiopathique se définit comme l’existence d’au moins une arthrite de cause inconnue qui débute avant le 16^e anniversaire et qui dure au moins 6 semaines.¹ Elle est classifiée en 7 sous-groupes différents (tableau 1).² Cette classification remonte à 2001 et reste encore valable à ce jour ; toutefois, en raison des nouvelles connaissances de la physiopathologie des différents sous-groupes, sa révision est en cours.³
La physiopathologie de ces atteintes est inconnue mais semble associer une susceptibilité génétique à des facteurs environnementaux. L’arthrite juvénile idiopathique avec enthésite est liée à l’antigène HLA-B27, qui est présent dans 60-80 % des cas. L’arthrite systémique est considérée comme une maladie ayant une composante auto-inflammatoire souvent au premier plan, au moins à la phase initiale de la maladie. Les gènes impliqués diffèrent des autres formes d’arthrite juvénile idiopathique,⁴ et l’interleukine-1 (IL-1) est la principale cytokine dont une activité dérégulée est associée à la forme systémique. Tandis que l’IL-6 joue également un rôle important, le tumor necrosis factor (TNF) ne semble pas intervenir à un niveau comparable, contrai- rement aux autres formes d’arthrite juvénile idiopathique.⁵

Le diagnostic de l’arthrite juvénile idiopathique est clinique, il se fonde sur l’histoire de la maladie et sur l’examen clinique. La biologie de type inflammatoire peut soutenir le diagnostic, la recherche de facteurs antinucléaires est importante pour définir le risque d’uvéite à œil blanc, mais la présence ou l’absence de ces facteurs ne prouve pas et n’exclut pas le diagnostic d’arthrite juvénile idiopathique.
Le diagnostic différentiel est large, une liste non exhaustive est présentée dans le tableau 2.

L’arthrite à début oligoarticulaire (aussi appelée oligoarthrite ou forme oligoarticulaire) est définie par une atteinte de 1 à 4 articulations durant les premiers 6 mois de la maladie, en tenant compte des critères d’exclusion listés dans le tableau 1. L’atteinte initiale prédomine aux membres inférieurs et touche les grosses articulations, en particulier le genou, suivi de la cheville, du coude et du poignet. Les petites articulations des doigts et orteils, le rachis cervical et les articulations temporo-man- dibulaires peuvent être atteints. La douleur est variable, les symptômes généraux sont absents. La présence d’un syndrome inflammatoire est inconstante, les facteurs antinucléaires sont présents dans 65 % des cas.⁶ Selon l’évolution après 6 mois, on distingue deux sous-groupes : l’oligoarthrite persistante (≤ 4 arti- culations) et l’oligoarthrite étendue (≥ 5 articulations).
Dans toutes les formes à début oligo- ou polyarticulaire, une uvéite antérieure à œil blanc doit systématiquement être recherchée, surtout chez l’enfant dont la maladie a débuté à un jeune âge et en présence de facteurs antinucléaires. L’uvéite est souvent mise en évidence après l’arthrite, mais elle peut précéder l’atteinte articulaire. Un examen ophtalmologique à la lampe à fente doit être fait lors du diagnostic, puis répété tous les 3 mois pendant les 5 premières années d’évolution pour éviter les complications potentiellement irréversibles comme les synéchies, le glaucome et la cataracte.⁷

L’atteinte touche 5 articulations ou plus au cours des premiers 6 mois de la maladie. Deux formes peuvent être distinguées : l’arthrite juvénile idiopathique à début polyarticulaire sans facteur rhumatoïde, la plus fréquente, et l’arthrite juvénile idiopathique à début polyarticulaire avec facteur rhumatoïde, qui est très rare chez l’enfant.

Arthrites à début polyarticulaire sans facteur rhumatoïde

La présentation de l’arthrite juvénile idiopathique à début polyarti- culaire sans présence de facteur rhumatoïde est hétérogène, et son diagnostic peut être retardé. Cliniquement, une première forme est caractérisée par une atteinte arti- culaire symétrique et un syndrome inflammatoire, elle concerne les filles comme les garçons d’âge moyen de 8 à 10 ans. Une deuxième présentation clinique, débutant en général avant 6 ans, se rapproche des formes oligo- articulaires touchant de préférence les filles, avec des facteurs antinucléaires et une uvéite. Le risque d’uvéite à œil blanc impose l’examen ophtalmologique à la lampe à fente tous les 3 mois pendant 5 ans comme dans les oligoarthrites. Enfin, une forme difficile à reconnaître est caractérisée par peu ou pas de synovite (« polyarthrite sèche ») et une raideur articulaire diffuse. Il faut rappeler que l’atteinte des articulations temporo-mandibulaires est fréquente dans l’évolution de la maladie et peut aboutir à une microrétrognathie. Le pronostic est variable, environ 50 % des enfants sont en rémission sans médication après 5 ans d’évolution.²

Arthrites à début polyarticulaire avec facteur rhumatoïde

L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire avec facteur rhumatoïde est rare, elle touche surtout les filles après la puberté et correspond cliniquement et quant à son évolution à la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte. L’atteinte articulaire est en général symétrique, souvent distale et très douloureuse. Le syndrome inflammatoire biologique est souvent important ; la présence de facteur rhumatoïde y est obligatoire, et les anticorps antipeptides cycliques citrullinés sont présents dans 50 à 70 % des cas. Le pronostic est sévère en l’absence de prise en charge optimale, l’évolution est chronique, avec apparition de lésions radiologiques articulaires précoces et de déformations articulaires progressives.

L’arthrite juvénile idiopathique liée aux enthèses est définie selon les critères d’inclusion et d’exclusion cités dans le tableau 1. Elle touche davantage les garçons et rappelle la spondylarthrite ankylosante de l’adulte. Mais contrairement à celle-ci, l’atteinte axiale est rare chez l’enfant au stade initial. Dans la majorité des cas, la maladie débute par une atteinte des membres inférieurs (genoux, pieds, hanches). Les douleurs des insertions tendineuses, en particulier du tendon d’Achille et de l’aponévrose plantaire, sont fréquentes. Un syndrome inflammatoire biologique est retrouvé dans 50 % des cas, il existe une forte association avec l’antigène HLA-B27. Les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique liée aux enthèses peuvent développer une uvéite antérieure symptomatique qui se manifeste par des douleurs, une photophobie, et une rougeur oculaire. Le pronostic est variable, une rémission est observée dans la moitié des cas, une proportion importante des patients développe cependant une atteinte axiale au cours des 10 premières années d’évolution.⁸

L’arthrite psoriasique est définie selon les critères indiqués dans le tableau 1. Elle touche les petites et grosses articulations, ainsi que les tendons (ténosynovites), pouvant mener à un aspect de doigt ou orteil en « saucisse » (dactylite). Le tableau initial est souvent mono- ou oligoarticulaire et peut précéder l’atteinte cutanée. La présence d’un syndrome inflammatoire est inconstante. L’uvéite à œil blanc peut être retrouvée dans les formes se rapprochant des oligoarthrites à début précoce avec facteurs antinucléaires.

L’arthrite à début systémique se manifeste par une arthrite et une fièvre caractéristique avec un ou deux pics hyperthermiques par jour, typiquement le soir, et une résolution spontanée. Les symptômes cliniques suivants peuvent être associés : une éruption fugace, accentuée lors des pics fébriles (fig. 2), une hépato- et/ou splénomégalie, des adénopathies et une sérosite (tableau 1). Environ un tiers des patients n’ont que des polyarthralgies en début de maladie, l’apparition de l’arthrite étant parfois retardée de quelques mois ou années. Des formes purement fébriles ont été observées, raison pour laquelle les critères de classification sont en cours de réévaluation, l’arthrite ne serait donc plus un critère obligatoire.³ L’arthrite systémique touche les garçons et les filles de tout âge, mais débute le plus souvent entre 1 et 5 ans.
L’arthrite est le plus souvent symétrique et polyarticulaire, et peut toucher n’importe quelle articulation. L’atteinte du rachis cervical et des articulations (fig. 3) temporo-mandibulaires est observée chez plus de 50 % des patients au cours de la maladie. On trouve un syndrome inflammatoire avec protéine C-réactive et vitesse de sédimentation (VS) élevées, une hyperleucocytose avec polynucléose, thrombocytose et anémie inflammatoire. Les facteurs antinucléaires sont typiquement absents. Il existe trois types d’évolution : une activité de maladie persistante et une arthrite destructive (> 50 % des cas), une seule poussée d’une durée variable (40 % des cas), et plusieurs poussées (< 10 % des cas).

Syndrome d’activation macrophagique

Cette complication redoutée apparaît chez 7 à 17 % des enfants ayant une arthrite à début systémique.⁹ Ce syndrome se manifeste par une fièvre élevée en plateau (différente des pics fébriles de l’arthrite juvénile idiopathique à début systémique). De plus, la biologie montre une diminution, parfois relative, d’au moins deux des trois lignes hématologiques (thrombopénie, leucopénie, anémie), une élévation plus importante des transaminases, des lacticodéshydrogénases et des triglycérides, et une diminution, parfois relative, du fibrinogène entraînant une chute de la VS. Une élévation importante de la ferritine est caractéristique. La démonstration d’une hémophagocytose par les macrophages dans la moelle osseuse est caractéristique mais pas systématiquement retrouvée. Les autres signes cliniques sont une hépatosplénomégalie et des adénopathies ; une coagulopathie et des troubles neurologiques peuvent s’ajouter.
Les facteurs déclenchants sont divers : une maladie mal contrôlée, des infections (en particulier les virus du groupe de l’herpès), ou médicaments (aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], médicament anti-TNF). La mortalité du syndrome d’activation macrophagique est élevée (8 à 20 %) et souligne la nécessité d’un diagnostic et d’une prise en charge rapide.

Autres complications

Le pronostic de l’arthrite à début systémique peut être sévère ; hormis le syndrome d’activation macrophagique, les complications suivantes peuvent survenir : une polyarthrite destructive entraînant des limitations fonctionnelles potentiellement importantes, un retard de croissance lié à l’inflammation et une cortico- thérapie prolongée, et des complications thérapeutiques (infections sous immunosuppresseurs, effets indésirables de la corticothérapie). L’amylose secondaire est devenue rare à la suite de l’introduction des nouvelles biothérapies, l’uvéite est exceptionnelle dans l’arthrite à début systémique.

Cette forme inclut les arthrites juvéniles idiopathiques qui ne correspondent à aucun des critères d’inclusion pour aucune catégorie ou qui correspondent aux critères de plusieurs catégories.

L’approche thérapeutique est guidée par le nombre d’articulations atteintes, la présence d’une sacro-iliite et les manifestations systémiques (fig. 1).¹⁰ Dans le but d’une rémission rapide et d’un meilleur pronostic, le traitement doit être initié préco- cement.

Les AINS sont utilisés en première intention (tableau 3). Pour atteindre un effet anti-inflammatoire plus important, en règle générale, le dosage est supérieur aux dosages habituels. Les AINS sont généralement bien tolérés, mais leur efficacité peut être insuffisante. En cas d’atteinte limitée, une injection intra-articulaire de corticoïdes peut être envisagée après 4 à 6 semaines d’AINS. En fonction de l’âge de l’enfant, ce geste peut être réalisé sous anesthésie générale, simple sédation par mélange de protoxyde d’azote et d’oxygène à inhaler (MEOPA) ou sous anesthésie locale. L’efficacité peut être de 6 à 12 mois. Les potentiels effets indésirables incluent l’atrophie sous-cutanée en cas de fuite extra-articulaire des corticoïdes, une calcification locale. L’infection est en revanche exceptionnelle quand le geste est bien fait.

En cas d’échec des AINS, des injections intra-articulaires, en cas d’atteinte plus étendue (polyarthrite) ou systémique, l’indication d’un traitement de fond doit être posée. On différencie les antirhumatismaux classiques (disease-modifying antirheu- matic drugs) [méthotrexate, léflunomide] et les agents biologiques.

Méthotrexate : toujours le traitement de première intention

En cas d’atteinte articulaire péri- phérique et non systémique, le méthotrexate reste le traitement de première intention. L’efficacité se manifeste après 6 à 12 semaines, environ deux tiers des patients sont répondeurs. L’intolérance gastro- intestinale (nausées) et la toxicité hépatique sont les effets indésirables les plus fréquents, un contrôle régulier des transaminases est nécessaire. L’association avec l’acide folique ou folinique au moins 24 heures après la prise du méthotrexate peut diminuer les effets indésirables. Le léflunomide peut être une option thérapeutique en cas d’intolérance au méthotrexate, mais son efficacité semble un peu moindre.
Les corticoïdes systémiques sont rarement indiqués, quelquefois utilisés en pratique (0,5-1 mg/kg/j pendant 4 semaines, puis sevrage en 2 semaines) en cas d’atteinte articulaire douloureuse ou sévère (atteinte des cervicales), dans l’attente de l’effet thérapeutique d’un traitement de seconde ligne.

Biothérapies : une révolution, mais à bien surveiller

L’introduction des biothérapies a révolutionné la prise en charge et le pronostic de l’arthrite juvénile idiopathique. Les biothérapies sont des anticorps monoclonaux ou antagonistes de récepteurs qui inhibent les cytokines pro-inflam- matoires (tableau 3). À ce jour, les biothérapies utilisées dans l’arthrite juvénile idiopathique n’existent qu’en forme sous-cutanée ou intra- veineuse. Leur indication doit être posée par le spécialiste, les coûts d’un traitement sont élevés.
Les anti-TNFα (étanercept, adalimumab, bientôt golimumab) sont indiqués dans les oligoarthrites juvéniles idiopathiques étendues et les arthri- tes juvéniles idiopathiques polyarticulaires en cas de non-réponse aux antirhumatismaux classiques, et dans les arthrites juvéniles idiopathiques liées aux enthèses en cas d’atteinte de la colonne vertébrale après échec des AINS. L’adalimumab est aussi utilisé dans le traitement de l’uvéite, en échec du méthotrexate et des collyres, contrairement à l’étanercept qui n’a pas montré d’efficacité.
L’abatacept, un inhibiteur de la costimulation des lymphocytes T, a un intérêt chez les patients qui ont une atteinte polyarticulaire non systémique.
Le tocilizumab, un agent anti-IL-6, est utilisé dans les arthrites juvéniles idiopathiques polyarticulaires en cas d’échec à un antirhumatismal classique et dans les arthrites juvéniles idiopathiques à début systémique.
Les antagonistes de l’IL-1 (anakinra, canakinumab) sont les agents biologiques de première intention dans l’arthrite juvénile idiopathique à début systémique, maladie à composante auto-inflammatoire avec rôle souvent prédominant de l’IL-1.
Même si généralement les biothé- rapies sont bien supportées, le trai- tement nécessite un suivi étroit en raison des effets indésirables qui peuvent être sévères : infection, réactivation de la tuberculose, immunogénicité, manifestation dysimmunitaire de type psoriasis, colite inflammatoire ou, exceptionnellement, atteinte démyélinisante mimant une sclérose en plaques. Une vigilance et une évaluation médicale rapide sont nécessaires en cas de suspicion d’infection, dans ces cas la biothérapie doit être interrompue. Avant le début du traitement par un antirhumatismal classique ou biologique, il est important de compléter les vaccins nécessaires incluant le vaccin antipneumococcique et antigrippal.⁷ Les vaccins vivants sont théoriquement contre-indiqués sous biothérapie, mais une évaluation bénéfice-risque peut être indiquée au cas par cas. Les résultats de registres et de la surveillance et pharmacoviligance sont rassurants, mais le risque à long terme de l’utilisation des biothérapies reste inconnu.

Le traitement non médicamenteux de l’arthrite juvénile idiopathique est aussi très important, et sous- entend la kinésithérapie et l’ergothérapie, l’éducation thérapeutique du patient et de sa famille et le soutien social. Des associations spécialisées (www.kourir.org) peuvent apporter aux patients et aux familles une aide et des informations utiles. V