La mucoviscidose est une maladie monogénique affectant environ 7 300 patients en France. Plus de 2 000 mutations dans le gène CFTR, qui code pour un canal épithélial transporteur d’ions chlorure et bicarbonate, conduisent à la production d’un mucus déshydraté et visqueux qui altère les fonctions respiratoire et pancréatique. La délétion d’une phénylalanine (F508del) est la mutation la plus fréquente, présente dans plus de 80 % des cas. Le dépistage néonatal, systématique en France depuis 2002 par le test de Guthrie, et des traitements symptomatiques contraignants ont permis d’augmenter l’âge médian au décès à plus de 50 ans pour les nourrissons dépistés aujourd’hui. En 1992, l’association Vaincre la mucoviscidose a mis en place un observatoire national puis un registre national. L’ivacaftor, un potentiateur de la protéine CFTR, a, le premier, induit une nette réduction des symptômes chez de rares patients porteurs d’une mutation dite gating, altérant l’ouverture fonctionnelle du canal CFTR. Puis diverses combinaisons d’un potentiateur et de correcteurs de la protéine CFTR ont été testées, chez des patients homozygotes pour la mutation majoritaire F508del ou hétérozygotes F508del/mutation avec une activité résiduelle ou minimale, comme lumacaftor + ivacaftor ou tézacaftor + ivacaftor. Enfin, la triple association d’ivacaftor + tézacaftor + élexacaftor a permis de normaliser la teneur en chlorure sudoral, d’améliorer durablement la fonction respiratoire (VEMS), de réduire les exacerbations pulmonaires et la consommation d’antibiotiques chez les patients homozygotes ou hétérozygotes composites pour la mutation F508del. Ces modulateurs pharmacologiques ont été valorisés par la commission de la Transparence de la Haute Autorité de santé, et l’accès à la trithérapie par autorisation temporaire d’utilisation nominative est actif depuis deux ans. L’efficacité des traitements actuels est prouvée : sur la qualité de vie, les hospitalisations et surtout le nombre annuel de transplantations pulmonaires pour mucoviscidose, qui a spectaculairement diminué à partir de 2020, indépendamment de l’effet pandémie et sans augmentation des décès en l’absence de greffe. Leur efficacité sur la survie et leur tolérance, notamment hépatique à long terme, restent à démontrer.

Jean-Christophe Mercier, professeur de pédiatrie, membre de la commission de la Transparence de la Haute Autorité de santé

1er mars 2022