Biomarqueurs : quel rôle dans l’évaluation des nouveaux médicaments en France ?

Qu’ils soient indicateurs de risque, outils diag­nostiques, indicateurs de l’effet d’un traitement ou marqueurs de l’utilité à traiter, on aurait pu croire que l’émergence des biomarqueurs, qui témoignent, à la différence de la clinique, de la connaissance des mécanismes physiopathologiques des maladies et pas seulement de leurs symptômes, et qui s’appuient, entre autres, sur les progrès sur la génomique et la protéomique, permettrait d’améliorer de manière indiscutable, en quelques années, les procédures d’évaluation diag­nostique et de performance des ­nouveaux médicaments en faveur d’une meilleure et plus rapide prise en charge des patients. L’analyse de la situation mérite d’être nuancée. Elle fait, en effet, ressortir que le nombre de biomarqueurs validés est encore réduit et que, pour ne considérer que deux types de biomarqueurs, les biomarqueurs diagnostiques et ceux utilisables comme critères de l’efficacité d’un traitement, la situation est contrastée. Dans le domaine diag­nostique, beaucoup font l’objet de suspicion ; dans celui de l’utilité de traiter, les biomarqueurs sont susceptibles de constituer un apport majeur. Dans le domaine de l’évaluation de l’efficacité des nouveaux ­médicaments, où ils ont suscité tant d’espoir comme éventuels substituts des critères cliniques parfois si longs à obtenir, ils ne sont guère considérés que comme des outils d’appoint.

C’est la raison pour laquelle il n’y a pas lieu de s’étonner de possibles divergences d’appréciation, pour un même produit, entre l’instance en capacité d’octroyer son autorisation de mise sur le marché (AMM) et celle de se prononcer sur sa prise en charge. Pour octroyer l’AMM à un nouveau médicament, l’European Medicines Agency (EMA) se fonde sur la démonstration d’une balance bénéfices-risques globalement favorable, tandis que pour donner un avis favorable à son remboursement la Haute Autorité de santé (HAS) exige systématiquement de lui, en supplément, un intérêt thérapeutique (appelé « service médical rendu » ou SMR) suffisant. Ce dualisme est une spécificité française à l’origine, mais dont se sont rapprochés nombre d’autres membres de l’Union européenne.
Un exemple de ce type de divergence s’est clairement manifesté lors de l’évaluation d’un médicament à ­visée diagnostique de la maladie d’Alzheimer, Amyvid (florbétapir), en 2013. Il s’agit d’un produit radiopharmaceutique indiqué pour l’imagerie en tomographie par émission de positons (TEP). L’EMA avait octroyé à ce produit une AMM au motif d’un « haut degré de sensibilité et de spécificité pour détecter les plaques bêta-­amyloïdes dans le cerveau avec des résultats étroitement corrélés avec les données autopsiques » ; « un résultat négatif de l’examen TEP indique une densité très faible à nulle des plaques amyloïdes, ce qui n’est pas compatible avec un diagnostic de maladie d’Alzheimer ».¹ Pourtant, dans les suites immédiates et sur le même dossier, la commission de la Transparence de la HAS a rendu un avis défavorable à sa prise en charge par l’Assurance maladie, considérant que l’utilité clinique de l’imagerie obtenue n’était pas démontrée : « Amyvid ne permet pas de prédire l’évolutivité de la maladie d’Alzheimer pour les patients avec des troubles cognitifs légers, ni d’évaluer la réponse au traitement mis en place. La commission estime que l’imagerie TEP après administration d’Amyvid (florbétapir [¹⁸F]) n’a pas de place dans la stratégie diagnostique des patients adultes présentant une déficience cognitive, en cours d’évaluation pour une maladie d’Alzheimer et pour d’autres causes de déficience cognitive ».² À ­noter qu’il n’existe à l’heure actuelle aucun biomarqueur « officiellement » validé dans les liquides biologiques ni pour le diagnostic de maladie ­d’Alzheimer ni pour l’évaluation de l’efficacité d’éventuels traitements.

En règle générale, l’évaluation de l’intérêt thérapeutique d’un nouveau médicament par la commission de la Transparence, afin de lui permettre de se prononcer sur sa prise en charge par la solidarité nationale, se fonde, sauf rares exceptions, sur des critères cliniques de morbimortalité et de qualité de vie.³ La pertinence de ces critères est fondée sur le fait qu’ils sont les seuls à avoir du sens pour les patients. On connaît la formule : « Le médecin soigne des patients et non des examens de laboratoire. » Il importe toutefois de remarquer que le recueil de résultats portant sur un critère clinique de morbimortalité demandant généralement plus de temps que le recueil de résultats portant sur un biomarqueur, d’obtention plus rapide, le recours systématique aux critères de jugement cliniques pour évaluer l’efficacité impose des durées d’essais thérapeutiques plus longues.⁴ Dans le cas de l’évaluation de l’efficacité d’un nouveau traitement de l’ostéoporose, alors que l’appréciation de l’évolution de la densitométrie osseuse sous traitement peut se faire en moins d’un an, il est nécessaire de recourir à des études d’une durée d’au moins trois ans en cas de prise en compte du critère clinique de « survenue de nouvelles fractures », au demeurant le plus pertinent.
Il existe toutefois des situations ­favorables à l’emploi d’un biomarqueur en remplacement du critère clinique : c’est lorsqu’il peut être ­légitimement considéré comme un vrai critère de substitution, méthodologiquement validé.^{5, 6} C’est ce qu’exprime la commission de la Transparence dans sa doctrine actualisée en décembre 2020 : « Le recours à un critère de substitution, et notamment à un biomarqueur, est considéré comme critère pertinent sous réserve que le lien avec un critère clinique de morbimortalité ait été démontré, conformément à la définition d’un critère de substitution ».³ Mais de tels biomarqueurs de substitution ne sont qu’exceptionnellement disponibles à l’heure actuelle.⁷ En matière de ­sécurité d’emploi, en revanche, le rôle de biomarqueurs en tant que « lanceurs d’alerte » est susceptible d’être de première importance. Certains biomarqueurs (par exemple de la fonction ou de la toxicité rénale ou des fonctions ou de la toxicité hépatiques ou encore la numération des éléments figurés du sang…) permettent en effet de cerner, bien avant l’apparition des signes cliniques et dans le but d’empêcher leur survenue, le profil de ­sécurité des produits en cours d’évaluation. On les trouve alors en tant que source d’information majeure dans le résumé des caractéristiques des produits (RCP) de l’AMM aux ­chapitres « Précautions d’emploi » ou « Contre-indications » quand ils n’ont pas été à l’origine de l’arrêt du développement du futur médicament.
L’avenir du recours aux biomarqueurs est rendu d’autant plus incertain dans le domaine que les exigences des institutions en matière de démonstration de l’efficacité des nouveaux médicaments semblent s’accroître encore en faveur des critères cliniques, même s’il est vrai que cette constatation concerne le plus souvent des pathologies où le besoin thérapeutique est déjà couvert et pour lesquelles les nouveaux produits sont loin de représenter des innovations majeures. On aura tout de même pu constater l’agrément des autorités pour le choix de la charge virale au lieu d’un critère clinique pour évaluer les traitements des infections par le virus de l’immuno­déficience humaine et, plus récemment, ceux de l’hépatite chronique C par le sofosbuvir, de même qu’on avait pu noter il y a près de deux ­décennies la prise en considération des réponses cytologiques et cyto­génétiques dans l’évaluation du ­traitement de certaines leucémies chromosome Ph+ par Glivec. De même pour les vaccins où la démonstration de l’efficacité n’est fondée que sur un taux de séroconversion. Mais, de manière générale, le biomarqueur en tant que critère de jugement de l’efficacité d’un traitement n’est considéré par la commission de la Transparence que comme une sorte de pis-aller, un critère secondaire dont on attend seulement qu’il évolue sous traitement dans le même sens que le critère principal clinique, en cohérence avec lui. Ses seules variations sous traitement ne sont donc pas considérées comme conclusives. Tout au plus sont-elles qualifiées ­d’intéressantes et d’exploratoires. C’est pourquoi les exemples suivants qui traitent de l’accroissement des exigences cliniques de la commission de la Transparence dans un passé ­récent ne doivent pas surprendre.

La HAS rappelle régulièrement que l’objectif du traitement du diabète est de réduire la morbimortalité, ­notamment grâce à un contrôle glycémique correct, mais en n’accordant à ce contrôle que la valeur d’un critère intermédiaire d’efficacité.⁸ Les exigences de la commission de la Transparence ne se cantonnent donc plus à la démonstration d’une réduction ou d’une normalisation de la glycémie ou, mieux, de l’hémoglobine glyquée. Elles vont, comme on a pu s’en apercevoir en 2020 pour la classe des gliflozines, jusqu’à s’assurer aussi d’une innocuité cardiovasculaire, voire jusqu’à privilégier les produits à effets cardiovasculaires protecteurs. À noter que ce nouveau type d’exigence n’est pas spécifique de l’instance du remboursement : il est aussi le fait des agences d’enregistrement, à tout le moins pour ce qui concerne le chapitre de l’innocuité.

L’ostéodensitométrie, promue depuis plusieurs décennies par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) au rang de méthode diagnostique fiable et ­opérationnelle de l’ostéoporose, a pu également être considérée, un temps, comme un critère non invasif pertinent d’évaluation de l’efficacité des nouveaux médicaments antiostéoporotiques, avant d’être ultérieurement rétrogradée au profit du critère clinique « Réduction de l’incidence des nouvelles fractures ». En effet, une définition ancienne mais toujours en vigueur de l’ostéoporose considère non seulement cette affection comme une diminution de la masse osseuse mais aussi comme une altération de la microarchitecture osseuse. On conçoit donc dans ces conditions que la seule augmentation de la densité minérale osseuse sous traitement, prouvée par ostéodensitométrie, ne puisse pas être considérée comme suffisamment prédictive de l’effica­cité thérapeutique. Elle ne donne aucune information sur la résistance des fibres collagènes supports de la minéralisation et ne saurait rendre compte, à elle seule, ni du niveau de la fragilité osseuse et du risque fracturaire ni surtout du niveau de leur évolution favorable sous traitement antiostéoporotique. La densité minérale osseuse mesurée par ostéoden­sitométrie est donc passée du statut de critère de substitution à celui de simple critère intermédiaire. Il en résulte la nécessité d’un allongement notable de la durée des essais cliniques d’antiostéoporotiques, car trois ans sont généralement nécessaires pour mettre en évidence une réduction de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales ou fémorales chez les patients traités.

La situation est encore plus démonstrative dans le cas des statines. La France dispose actuellement de cinq statines auxquelles il n’avait été demandé, à l’origine, lors du dépôt de leurs dossiers, que de faire la preuve de leur effet hypolipémiant en même temps que d’un profil de sécurité ­acceptable. Car, à l’époque, si la justification de leur usage était déjà la prévention de la survenue d’événements cardiovasculaires, il ne s’agissait que d’un objectif rationnel rendu vraisemblable par l’état des connaissances scientifiques et médicales. Dans les années qui ont suivi leur mise sur le marché et leur commercialisation, avec le retour sur investissement pour les firmes exploitantes mais aussi dans le cadre d’une concurrence loyale entre elles, ces statines ont alors eu tout loisir pour démontrer, dans de grands essais ayant inclus chacun plusieurs milliers de patients, la preuve concrète (et non pas seulement la vraisemblance) des bénéfices cardiovas­culaires induits par leur utilisation au long cours. Il en résulte qu’il est désormais exigé de tout nouveau ­produit de cette classe de médicaments sollicitant son remboursement d’apporter la preuve, avant toute ­commercialisation, d’une réduction de la mortalité toutes causes en tant que critère principal de jugement, avec une réduction de l’incidence des événements cardio- et neurovasculaires comme critère secondaire. Un simple effet hypocholestérolémiant ne suffit plus et, par ailleurs, la reconnaissance d’un effet de classe, par analogie, n’est pas acceptée. Un exemple est fourni par la pitavastatine qui s’est vu refuser l’accès au remboursement par la HAS en 2011, au motif que son dossier ne comportait que la seule démonstration de son action hypocholestérolémiante.⁹
L’exemple de l’évolocumab (Repatha), anticorps monoclonal hypocholestérolémiant, est encore plus caricatural que celui des statines. Il s’est vu attribué en 2015 par la commission de la Transparence un SMR insuf­fisant (pas de remboursement) dans ses indications autres que l’hypercholestérolémie héréditaire homozygote dans l’attente de résultats de morbimortalité, et n’a obtenu d’avis favorable au remboursement dans ces indications qu’en 2018, après avoir démontré, à la suite de nouvelles études, des avantages en termes de morbimortalité chez des patients à haut risque cardio­vasculaire.¹⁰

Dans ce domaine, on serait tenté de croire à une meilleure prise en compte des biomarqueurs d’effica­cité. Le débat est vif entre les tenants de l’exigence du critère « mortalité toutes causes », fiable, objectif et considéré comme le plus pertinent mais de recueil plus exigeant en termes de durée des essais, et les ­défenseurs de la « survie sans ­progression » avec appréciation de l’évolution de la taille tumorale et l’éventuelle survenue de métastases par imagerie par résonance magnétique. Tant il est vrai que les premiers mettent en doute le caractère suffisamment fiable de ce type de mesure même lorsqu’elle est ­centralisée, mais surtout l’absence de preuve d’une corrélation indis­cutable entre la mortalité et la survie sans progression. Ce débat est principalement nourri par les fréquentes décisions des comités indépendants de surveillance des essais dans le ­domaine des cancers, qui en réclament et en obtiennent l’arrêt prématuré dès que commence à s’imposer l’idée, en procédures aveugles maintenues, qu’un des deux bras de l’essai donne de meilleurs résultats que l’autre. Ils considèrent alors en effet qu’il ne serait pas éthique de priver les patients du bras témoin des avantages désormais avérés du produit le plus efficace. Il en résulte que la durée des essais, délibérément raccourcie, ne permet plus d’avoir la moindre idée des résultats portant sur le critère « mortalité toutes causes » que le protocole prévoyait de recueillir à la fin « normale » de l’essai.^11-13

S’il est un domaine où l’apport des biomarqueurs s’avère essentiel pour l’évaluation des nouveaux médicaments, c’est celui de la mise au point et du développement des thérapies dites ciblées. En effet, un certain nombre de biomarqueurs présentent l’intérêt majeur d’être prédictifs de l’utilité de traiter plutôt tel ou tel sous-groupe de patients présumés répondeurs à un traitement que la totalité des patients atteints de la maladie. Cette capacité discriminante est prise en compte aussi bien par les autorités en charge de l’octroi de l’AMM que par celles en charge de l’admission au remboursement. Au point que, lorsque le diagnostic de la maladie à traiter nécessite le recours à la présence d’un biomarqueur de ce type (ou d’un niveau requis de sa présence) pour préciser au mieux la population cible à traiter par le nouveau médicament, l’exigence de la prise en compte préalable de ce biomarqueur est expressément mentionnée dans le libellé même de l’AMM comme dans l’avis rendu par la HAS.
De tels biomarqueurs présentent en effet l’avantage de permettre d’identifier ou de sélectionner des sous-­populations à traiter, soit en confortant un diagnostic clinique qui ne serait pas suffisamment discriminant à lui seul (ne serait-ce qu’en faveur de l’établissement de diagnostics différentiels), soit en identifiant, à l’intérieur d’un diagnostic clinique plus vaste, des facteurs de risque ou de gravité justifiant plus particulièrement la prise en charge des patients par le nouveau médicament. Ce fut, par exemple, le cas du trastuzumab (Herceptin), anticorps monoclonal anti-HER2 pour le traitement de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+. Un avis de la commission de la Transparence précisait déjà en 2001 : Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2.¹⁴ C’était, il est vrai, avant que des études ultérieures laissent supposer qu’il pouvait aussi être efficace en l’absence d’expression détectable de HER2…¹⁵
C’est dans le domaine de l’oncologie que les biomarqueurs destinés à ­déterminer l’éligibilité à un traitement ciblé rendent les plus grands services. Certains sous-types moléculaires ou génétiques découverts au sein de grands types de cancers (la notion de cancer d’organe n’a plus guère de sens en la matière) peuvent en effet, à juste titre, être considérés comme des biomarqueurs susceptibles d’être prédictifs d’un effet ­thérapeutique. Cette identification des sous-populations de patients les plus susceptibles de répondre à un traitement procure deux avantages :
– le premier est d’optimiser, au cours des essais cliniques, les chances de démontrer l’efficacité d’un traitement qui est réellement efficace ; cette optimisation résulte de la sélection, lors des inclusions dans les ­essais, des répondeurs les plus probables, autrement dit des patients marqueurs (+) ;
– le second est d’optimiser la balance bénéfices-risques du produit en ne soumettant pas inutilement aux risques d’effets indésirables les ­patients marqueurs (-) qui ne retireraient pas, a priori, de bénéfice du traitement.^{7, 15}
Ces biomarqueurs sont fournis par ce que l’on appelle des tests compagnons qui sont des tests diagnostiques permettant de ne sélectionner, en fonction de leur statut pour un marqueur prédictif identifié par ces tests, que les patients chez lesquels le traitement est susceptible d’apporter un bénéfice parmi ceux diagnostiqués pour une maladie donnée. À noter, comme le rappelle la HAS, qu’une validation de ces tests est un préalable : « Le concept même de test compagnon intègre que son utilité clinique soit démontrée puisqu’il doit permettre de ne pas traiter inutilement des patients chez lesquels le traitement serait inefficace, et à l’inverse de ne pas entraîner de perte de chance par l’identification d’un marqueur non ou peu prédictif en excluant des patients d’un traitement qui leur apporterait en réalité un bénéfice ».¹⁵ Indépendamment de cet intérêt en matière de ­démonstration d’efficacité et d’optimisation de la balance bénéfices-­risques, les instances chargées d’émettre un avis sur le remboursement des médicaments et de fixer leurs prix reconnaissent un avantage supplémentaire non négligeable à ces biomarqueurs : en restreignant, dans un contexte de traitements ­particulièrement onéreux, la taille de la population-cible du nouveau médicament à celle des malades les plus susceptibles d’y être répondeurs, ils induisent des économies pour l’Assurance maladie même si l’on tient compte de leur coût spécifique à prendre en charge et à ajouter à celui du médicament lui-même.
La liste des médicaments corres­pondant à ces situations s’allonge d’année en année, témoignant de l’émergence d’une médecine dite de précision. On se contentera de quelques exemples. L’un d’eux est fourni par le vémurafénib (Zelboraf), inhibiteur de la protéine kinase dont l’indication (2012) est le « mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V 600R ». Or cette mutation n’est présente que dans environ 40 % des cas de mélanomes avancés, ce qui correspond à une population très restreinte de 1 200 cas par an.¹⁶ Un autre exemple est celui du pembrolizumab (Keytruda), dont un type d’indication et de prise en charge dans le cancer bronchique non à petites ­cellules (CBNPC) précise « tumeurs exprimant PD-L1 sans mutations ­tumorales d’EGFR (epidermal growth factor) ou d’ALK (anaplastic lymphoma kinase) », ce qui aboutit au calcul d’une population cible restreinte de 7 000 patients au plus, pour une population incidente de 46 300 cas en 2018.¹⁷ Les CBNPC présentant des altérations moléculaires EGFR sont, quant à eux, du ressort de l’osimertinib, du géfitinib, de l’erlotinib et de l’afitinib ; tandis que ceux ALK+ sont du ressort de l’alectinib, du crizotinib ou du céritinib.¹⁷
Une réserve toutefois : de telles attributions, si précises initialement, sont parfois amenées à évoluer dans les suites de la survenue de résistances tumorales secondaires. D’abord du fait de l’hétérogénéité des cellules tumorales d’une même tumeur. Ensuite en raison de la production de nouvelles mutations dans leur ADN ou de l’intervention de nouvelles voies de signalisation ­permettant aux cellules tumorales de proliférer indépendamment de la cible du médicament. Ces résistances nécessitent alors le recours à des associations médicamenteuses multicibles… et conduisant à une actualisation des avis de la commission de la Transparence.

Malgré leur foisonnement et leur large utilisation dans l’exercice de toutes les spécialités médicales, le rôle des biomarqueurs dans l’évaluation des nouveaux médicaments reste modeste. En matière diagnostique, leurs avantages, non-invasivité et rapidité d’obtention, sont reconnus, mais la valeur ajoutée dont on les crédite ne tient qu’au surcroît de précision qu’ils sont susceptibles d’apporter dans la rédaction des libellés de l’AMM. En matière d’évaluation, ils ne sont considérés, au mieux, que comme des critères de jugement secondaires. N’ayant qu’une valeur d’appoint, ils ne sauraient supplanter les critères cliniques, qui restent ­déterminants parce qu’ils ont les seuls à avoir du sens pour les patients. Leurs variations sous traitement en tant que critères d’efficacité ne sont donc qu’exceptionnellement consi­dérées comme conclusives. C’est pourquoi il persiste un réel besoin de disposer de biomarqueurs qui puissent être reconnus comme de vrais critères de substitution. En ­revanche, dans le domaine de l’éligibilité des patients aux traitements ciblés, un rôle important leur est ­dévolu : en permettant de limiter la prise en charge du nouveau médicament à la population restreinte la plus susceptible d’en bénéficier, ils optimisent la balance bénéfices-risques du médicament en même temps que son coût pour l’Assurance maladie.