Pour comprendre les données de la littérature sur le dépistage, il faut rappeler quelques points essentiels.
Distinguer dépistage et diagnostic précoce
Dépister une maladie signifie la rechercher avant qu’elle ne devienne symptomatique. C’est un point essentiel, car on confond fréquemment le dépistage et le diagnostic précoce. Pourtant, ces deux concepts sont très différents :
– le diagnostic précoce s’adresse à quelqu’un qui a des symptômes évocateurs d’une maladie et chez lequel on souhaite accéder rapidement à un diagnostic, qui lui-même débouchera sur un traitement dont on espère qu’il puisse guérir la maladie. Par exemple, prescrire une glycémie à quelqu’un qui consulte pour une polyurie-polydipsie s’inscrit dans une démarche de diagnostic précoce pour parvenir rapidement au diagnostic de diabète et traiter celui-ci rapidement ;
– alors que le dépistage s’adresse à des sujets qui n’ont aucun symptôme évocateur de la maladie qu’on souhaite dépister. Ainsi prescrire systématiquement une glycémie à une personne asymptomatique qui a un surpoids est une démarche de dépistage.
La différence est importante. En effet, la sensibilité d’un test diffère selon qu’on est dans une démarche de dépistage ou dans une démarche diagnostique : il est facile de comprendre par exemple que la sensibilité de l’antigène carcino-embryonnaire est tellement faible dans une population générale asymptomatique que ce test n’a aucun intérêt pour le dépistage. En revanche, ce marqueur est relativement sensible chez un malade dont la palpation hépatique évoque un cancer métastatique… C’est pour ces raisons qu’on ne doit jamais utiliser les résultats des études qui ont été réalisées chez des malades hospitalisés pour une maladie pour les extrapoler au dépistage de cette même maladie. Pour savoir si des examens peuvent être explorés en situation de dépistage, il faut donc en explorer la sensibilité et la spécificité dans une population de personnes bien portantes.
– le diagnostic précoce s’adresse à quelqu’un qui a des symptômes évocateurs d’une maladie et chez lequel on souhaite accéder rapidement à un diagnostic, qui lui-même débouchera sur un traitement dont on espère qu’il puisse guérir la maladie. Par exemple, prescrire une glycémie à quelqu’un qui consulte pour une polyurie-polydipsie s’inscrit dans une démarche de diagnostic précoce pour parvenir rapidement au diagnostic de diabète et traiter celui-ci rapidement ;
– alors que le dépistage s’adresse à des sujets qui n’ont aucun symptôme évocateur de la maladie qu’on souhaite dépister. Ainsi prescrire systématiquement une glycémie à une personne asymptomatique qui a un surpoids est une démarche de dépistage.
La différence est importante. En effet, la sensibilité d’un test diffère selon qu’on est dans une démarche de dépistage ou dans une démarche diagnostique : il est facile de comprendre par exemple que la sensibilité de l’antigène carcino-embryonnaire est tellement faible dans une population générale asymptomatique que ce test n’a aucun intérêt pour le dépistage. En revanche, ce marqueur est relativement sensible chez un malade dont la palpation hépatique évoque un cancer métastatique… C’est pour ces raisons qu’on ne doit jamais utiliser les résultats des études qui ont été réalisées chez des malades hospitalisés pour une maladie pour les extrapoler au dépistage de cette même maladie. Pour savoir si des examens peuvent être explorés en situation de dépistage, il faut donc en explorer la sensibilité et la spécificité dans une population de personnes bien portantes.
Le dépistage est-il légitime ?
Dépister une maladie nécessite que celle-ci ait des caractéristiques qui rendent son dépistage légitime :
– il faut qu’elle soit fréquente ; les cancers du poumon sont la première cause de mortalité par cancer chez l’homme et probablement bientôt chez la femme en France ;
– il faut qu’on dispose, pour cette maladie, d’un traitement efficace ; la chirurgie guérit dans plus de 80 % des cas les cancers du poumon dans les stades très précoces ;
– il faut idéalement pouvoir cibler une population plutôt que d’appliquer le dépistage à toute la population ; c’est facile dans les cancers du poumon, car le tabac est la cause de 80 % de ces cancers, et on sait que quelqu’un qui fume 20 cigarettes par jour pendant 30 ans a un risque qui, comparativement à un non-fumeur, est multiplié par 15 à 20 ;
– il faut aussi qu’il existe une période où la maladie existe sans être encore symptomatique : c’est le cas du cancer du poumon ;
– il faut, enfin, que l’examen proposé n’ait que peu d’effets indésirables et soit acceptable par la population, ce qui élimine les examens invasifs, notamment endoscopiques.
– il faut qu’elle soit fréquente ; les cancers du poumon sont la première cause de mortalité par cancer chez l’homme et probablement bientôt chez la femme en France ;
– il faut qu’on dispose, pour cette maladie, d’un traitement efficace ; la chirurgie guérit dans plus de 80 % des cas les cancers du poumon dans les stades très précoces ;
– il faut idéalement pouvoir cibler une population plutôt que d’appliquer le dépistage à toute la population ; c’est facile dans les cancers du poumon, car le tabac est la cause de 80 % de ces cancers, et on sait que quelqu’un qui fume 20 cigarettes par jour pendant 30 ans a un risque qui, comparativement à un non-fumeur, est multiplié par 15 à 20 ;
– il faut aussi qu’il existe une période où la maladie existe sans être encore symptomatique : c’est le cas du cancer du poumon ;
– il faut, enfin, que l’examen proposé n’ait que peu d’effets indésirables et soit acceptable par la population, ce qui élimine les examens invasifs, notamment endoscopiques.
Dépister et prévenir : deux démarches complémentaires
On entend souvent dire à propos du dépistage du cancer du poumon qu’on ferait mieux d’axer nos efforts sur la prévention, c’est-à-dire de lutter contre le tabagisme, que de développer le dépistage. En fait, ces deux démarches sont complémentaires et non concurrentes. En effet, même si tous les Français s’arrêtaient de fumer demain, de nombreux cancers du poumon seraient encore diagnostiqués pendant au moins 30 ans. Si nous disposons d’un examen efficace, nous devons l’utiliser en même temps que nous devons mener parallèlement une campagne de prévention très active.
Quels examens pour dépister les cancers pulmonaires ?
Radiographie thoracique
Les premières études concernant la radiographie thoracique sont très anciennes puisqu’elles ont été menées à partir des années 1960. En règle générale rétrospectives, ces études comparaient des malades atteints d’un cancer bronchopulmonaire qui avait été découvert à la suite d’un examen radiologique systématique et des malades dont le cancer avait été diagnostiqué à la suite de symptômes. Le pourcentage de cancers de stades précoces, l’opérabilité et la survie des patients dépistés étaient supérieurs chez les sujets dont le cancer avait été découvert à la suite d’une radiographie pulmonaire systématique. Mais cela ne suffisait pas pour démontrer l’utilité du dépistage : cette démonstration passe par des études randomisées dont l’objectif est de prouver que le dépistage diminue la mortalité par cancer du poumon (mortalité spécifique). Deux études randomisées ont été alors menées, le Mayo Lung Project et une étude tchécoslovaque. Ces études n’ont pas montré de réduction de la mortalité spécifique car si, comme dans les études ouvertes, le nombre de cancers de stades précoces, l’opérabilité et la survie des patients dépistés étaient supérieurs dans le bras dépistage, il y avait davantage de cancers dans le bras expérimental. Ainsi, bien que les cancers dépistés soient moins graves (puisque de stades plus précoces), la mortalité par cancer du poumon n’était pas significativement modifiée du fait qu’il y avait plus de cancers dans le bras dépisté que dans le bras contrôle.
Après ces études, un long débat a eu lieu : beaucoup d’auteurs faisaient l’hypothèse que cet excès de cancers était le reflet d’un surdiagnostic (c’est-à-dire de diagnostics de cancers asymptomatiques qui n’auraient pas entraîné le décès s’ils n’avaient pas été diagnostiqués) tandis que d’autres soutenaient que c’était le manque de puissance de ces essais à petits effectifs qui expliquait leur négativité.
C’est pourquoi il a fallu attendre la publication des résultats de l’étude randomisée PLCO, qui portait sur plus de 150 000 participants,1 pour que soit démontré de façon définitive que la radiographie pulmonaire comparée à aucun dépistage ne diminuait pas la mortalité spécifique et n’était donc d’aucune utilité pour le dépistage.
Après ces études, un long débat a eu lieu : beaucoup d’auteurs faisaient l’hypothèse que cet excès de cancers était le reflet d’un surdiagnostic (c’est-à-dire de diagnostics de cancers asymptomatiques qui n’auraient pas entraîné le décès s’ils n’avaient pas été diagnostiqués) tandis que d’autres soutenaient que c’était le manque de puissance de ces essais à petits effectifs qui expliquait leur négativité.
C’est pourquoi il a fallu attendre la publication des résultats de l’étude randomisée PLCO, qui portait sur plus de 150 000 participants,1 pour que soit démontré de façon définitive que la radiographie pulmonaire comparée à aucun dépistage ne diminuait pas la mortalité spécifique et n’était donc d’aucune utilité pour le dépistage.
Examen cytologique des expectorations
Deux études randomisées incluant environ 10 000 sujets (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center et Johns Hopkins Hospital) se sont intéressées au dépistage par l’examen cytologique des expectorations. Ces études ont toutes deux montré que, comme pour la radiographie, le nombre de cancers de stade précoce, l’opérabilité et la survie des sujets dépistés étaient plus élevés chez les sujets dépistés. Néanmoins, aucune des deux n’a réussi à prouver l’impact de l’examen cytologique sur la mortalité par cancer du poumon.
Marqueurs sanguins
Aucun marqueur n’a été démontré pour l’instant comme assez sensible et spécifique pour cette indication. C’est ainsi que notamment l’antigène carcino-embryonnaire, l’énolase neurospécifique ou le CYFRA 21-1 n’ont aucune utilité pour le dépistage.
Actuellement, de nombreuses études sont en cours qui portent notamment sur la recherche de micro-ARN plasmatiques et sur les cellules tumorales circulantes, mais ces marqueurs n’ont actuellement, en dehors des études cliniques, aucune indication.
Scanner thoracique faiblement dosé (scanner LD pour low dose)
Dès la fin des années 1990, les résultats de plusieurs études ouvertes réalisées dans le monde montraient que le scanner était plus sensible que la radiographie thoracique en permettant de découvrir plus de cancers de petite taille.2 Malheureusement, ces études montraient aussi que cet examen était peu spécifique car il décelait beaucoup de faux positifs : il s’agit surtout de nodules qui, après explorations ou suivi, n’étaient finalement pas des cancers et qui étaient présents sur près de 25 % des scanners réalisés.
Depuis, une dizaine d’études randomisées ont été menées dans le monde, dont les résultats sont résumés sur letableau 1 . On voit sur ce tableau que les caractéristiques (âge, tabagisme) des personnes incluses dans ces différentes études sont extrêmement variables. Le bras contrôle est tantôt la radiographie pulmonaire, tantôt aucun examen. Le nombre de scanners dans le bras expérimental va de 1 à 5, et l’intervalle entre les scanners est tantôt annuel, tantôt bisannuel dans les études MILD3 et NELSON.4
Surtout, la taille des effectifs varie considérablement. Seules trois études ont des effectifs calculés pour leur permettre de démontrer une réduction significative de la mortalité spécifique de 20 % dans l’essai NLST5 et l’étude JECS toujours en cours, et de 25 % dans l’étude NELSON.4
Actuellement, de nombreuses études sont en cours qui portent notamment sur la recherche de micro-ARN plasmatiques et sur les cellules tumorales circulantes, mais ces marqueurs n’ont actuellement, en dehors des études cliniques, aucune indication.
Scanner thoracique faiblement dosé (scanner LD pour low dose)
Dès la fin des années 1990, les résultats de plusieurs études ouvertes réalisées dans le monde montraient que le scanner était plus sensible que la radiographie thoracique en permettant de découvrir plus de cancers de petite taille.2 Malheureusement, ces études montraient aussi que cet examen était peu spécifique car il décelait beaucoup de faux positifs : il s’agit surtout de nodules qui, après explorations ou suivi, n’étaient finalement pas des cancers et qui étaient présents sur près de 25 % des scanners réalisés.
Depuis, une dizaine d’études randomisées ont été menées dans le monde, dont les résultats sont résumés sur le
Surtout, la taille des effectifs varie considérablement. Seules trois études ont des effectifs calculés pour leur permettre de démontrer une réduction significative de la mortalité spécifique de 20 % dans l’essai NLST5 et l’étude JECS toujours en cours, et de 25 % dans l’étude NELSON.4
L’essai NLST
La preuve de l’effet significatif du scanner faiblement dosé sur la mortalité spécifique par cancer du poumon a été apportée en 2011 lors de la publication des résultats du National Lung Screening Trial (NLST).5-7 Cet essai prospectif randomisé a comparé le scanner faiblement dosé à la radiographie standard chez plus de 53 000 participants totalement asymptomatiques. Âgés de 55 à 74 ans, ils devaient, pour être inclus, être fumeurs ou anciens fumeurs, leur tabagisme cumulé devait être au moins de 30 paquets-années, et, s’ils étaient anciens fumeurs, ils devaient avoir interrompu leur tabagisme depuis moins de 15 ans. L’examen de dépistage (radiographie pulmonaire ou scanner faiblement dosé) a été réalisé, à l’inclusion, puis à 1 an et à 2 ans. Les scanners étaient considérés comme positifs s’ils objectivaient des nodules de plus de 4 mm.
L’objectif principal de cet essai était atteint puisque la mortalité spécifique était significativement réduite de 20 % (p = 0,004) et que même la mortalité générale était aussi significativement réduite de 6,7 % (p = 0,02), ce qui est exceptionnel.
Plusieurs autres publications ont précisé trois points essentiels :
– il y avait de nombreux faux positifs, mais pour la très grande majorité seul un suivi scanographique était réalisé. Le recours à des investigations invasives ou coûteuses était extrêmement rare (fibroscopie [2,2 %], ponctions sous scanner [0,8 %], thoracotomie [0,6 %]) ;
– le dépistage scanographique négatif ne donnait pas, comme on aurait pu le craindre, une fausse assurance aux fumeurs, mais au contraire aidait au sevrage tabagique ;
– il y avait très peu de surdiagnostics après un suivi prolongé, puisque, après avoir été surestimé dans une première publication, celui-ci n’était finalement que de 3,1 %.8
L’objectif principal de cet essai était atteint puisque la mortalité spécifique était significativement réduite de 20 % (p = 0,004) et que même la mortalité générale était aussi significativement réduite de 6,7 % (p = 0,02), ce qui est exceptionnel.
Plusieurs autres publications ont précisé trois points essentiels :
– il y avait de nombreux faux positifs, mais pour la très grande majorité seul un suivi scanographique était réalisé. Le recours à des investigations invasives ou coûteuses était extrêmement rare (fibroscopie [2,2 %], ponctions sous scanner [0,8 %], thoracotomie [0,6 %]) ;
– le dépistage scanographique négatif ne donnait pas, comme on aurait pu le craindre, une fausse assurance aux fumeurs, mais au contraire aidait au sevrage tabagique ;
– il y avait très peu de surdiagnostics après un suivi prolongé, puisque, après avoir été surestimé dans une première publication, celui-ci n’était finalement que de 3,1 %.8
L’essai NELSON
La publication des résultats de l’étude NELSON date du début de cette année.4
Cet essai mené aux Pays-Bas et en Belgique a été fait chez des fumeurs et anciens fumeurs de 50 à 74 ans dont le tabagisme devait être supérieur à 15 cigarettes par jour pendant plus de 25 ans ou à 10 cigarettes par jour pendant plus de 30 ans. S’ils étaient anciens fumeurs, ils devaient avoir cessé leur tabagisme depuis moins de 10 ans. Ils étaient randomisés soit dans un bras expérimental, qui comportait un scanner low dose initial, puis à 1 an, à 3 ans et à 5,5 ans, soit dans un bras standard qui ne comportait pas d’examen. La gestion des nodules était différente de celle habituellement proposée puisqu’elle reposait sur la mesure de leur temps de doublement. Ainsi, les taux de faux positifs étaient beaucoup plus faibles que dans l’essai NLST.
Comme dans l’essai NLST, on observait une réduction de la mortalité spécifique : à 10 ans, 156 hommes dans le bras « dépistage » et 206 dans le bras « scanner LD » étaient morts de cancer pulmonaire, de sorte que le rapport des taux cumulés de décès par cancer pulmonaire à 10 ans était chez les hommes pour le bras « dépistage » versus le bras contrôle de 0,76 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,61-0,94). Chez les femmes, ce rapport était encore plus en faveur du bras « scanner LD » mais sans pouvoir, compte tenu des effectifs, atteindre la significativité (0,67 [IC à 95 % : 0,38-1,14]).
Les résultats de plusieurs autres essais à petits effectifs sont maintenant connus. Ils sont résumés dans letableau 2 . On voit que même si ces essais n’avaient pas la puissance nécessaire à la démonstration d’un bénéfice significatif, certains ont aussi montré que le scanner diminuait la mortalité spécifique.
Ces données démontrent que ni la radiographie thoracique, ni l’examen cytologique des expectorations, ni les différents biomarqueurs ne sont utilisables pour le dépistage des cancers du poumon puisque l’utilisation de ces examens ne réduit pas la mortalité spécifique de la maladie. Seule l’utilité du dépistage par scanner faiblement dosé est démontrée, avec un niveau de preuve élevé qui a amené à plusieurs recommandations et avis d’experts, notamment en France.9
Cet essai mené aux Pays-Bas et en Belgique a été fait chez des fumeurs et anciens fumeurs de 50 à 74 ans dont le tabagisme devait être supérieur à 15 cigarettes par jour pendant plus de 25 ans ou à 10 cigarettes par jour pendant plus de 30 ans. S’ils étaient anciens fumeurs, ils devaient avoir cessé leur tabagisme depuis moins de 10 ans. Ils étaient randomisés soit dans un bras expérimental, qui comportait un scanner low dose initial, puis à 1 an, à 3 ans et à 5,5 ans, soit dans un bras standard qui ne comportait pas d’examen. La gestion des nodules était différente de celle habituellement proposée puisqu’elle reposait sur la mesure de leur temps de doublement. Ainsi, les taux de faux positifs étaient beaucoup plus faibles que dans l’essai NLST.
Comme dans l’essai NLST, on observait une réduction de la mortalité spécifique : à 10 ans, 156 hommes dans le bras « dépistage » et 206 dans le bras « scanner LD » étaient morts de cancer pulmonaire, de sorte que le rapport des taux cumulés de décès par cancer pulmonaire à 10 ans était chez les hommes pour le bras « dépistage » versus le bras contrôle de 0,76 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,61-0,94). Chez les femmes, ce rapport était encore plus en faveur du bras « scanner LD » mais sans pouvoir, compte tenu des effectifs, atteindre la significativité (0,67 [IC à 95 % : 0,38-1,14]).
Les résultats de plusieurs autres essais à petits effectifs sont maintenant connus. Ils sont résumés dans le
Ces données démontrent que ni la radiographie thoracique, ni l’examen cytologique des expectorations, ni les différents biomarqueurs ne sont utilisables pour le dépistage des cancers du poumon puisque l’utilisation de ces examens ne réduit pas la mortalité spécifique de la maladie. Seule l’utilité du dépistage par scanner faiblement dosé est démontrée, avec un niveau de preuve élevé qui a amené à plusieurs recommandations et avis d’experts, notamment en France.9
Références
1 . Oken MM, Hocking WG, Kvale PA, et al. Screening by chest radiograph and lung cancer mortality. The Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) randomized trial. JAMA 2011;306:1865-73.
2. Henschke C, Mc Cauley D, Yankelevitz D, et al. Early lung cancer action project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105.
3. Pastorino U, Rossi M, Rosato V et al. Annual or biennal CT sceening versus observation in heavy smokers: 5-year results of the MILD trial. Eur J Cancer Prev 2012;21:308-15.
4. de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, Scholten ET, Nackaerts K, Heuvelmans MA, et al. Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a RandomizedTrial. N Engl J Med 2020;382:503-513
5. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, Berg CD, Black WC, Clapp JD, Fagerstrom RM, et al. Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening. N Engl J Med 2011;365:395-409
6. Church TR, Black WC, Aberle DR, Berg CD, Clingan KL, Duan F et al. Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung cancer. N Engl J Med 2013;368:1980-91
7. Aberle DR, DeMello S, Berg CD, et al. Results of the two incidence screenings in the National Lung Screening Trial. N Engl J Med 2013;369:920-31.
8. National Lung Screening Trial Research Team. Lung Cancer Incidence and Mortality with extended follow-up in the National Lung Screening Trial. J Thorac Oncol 2019;14:1732-42.
9. Couraud S, Cortot AB, Greillier L, et al. From randomized trials to the clinic: is it time to implement individual lung-cancer screening in clinical practice? A multidisciplinary statement from French experts on behalf of the french intergroup (IFCT) and the Groupe d’oncologie de langue française (GOLF). Ann Oncol 2013;24:586-97.
2. Henschke C, Mc Cauley D, Yankelevitz D, et al. Early lung cancer action project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105.
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7. Aberle DR, DeMello S, Berg CD, et al. Results of the two incidence screenings in the National Lung Screening Trial. N Engl J Med 2013;369:920-31.
8. National Lung Screening Trial Research Team. Lung Cancer Incidence and Mortality with extended follow-up in the National Lung Screening Trial. J Thorac Oncol 2019;14:1732-42.
9. Couraud S, Cortot AB, Greillier L, et al. From randomized trials to the clinic: is it time to implement individual lung-cancer screening in clinical practice? A multidisciplinary statement from French experts on behalf of the french intergroup (IFCT) and the Groupe d’oncologie de langue française (GOLF). Ann Oncol 2013;24:586-97.
Dans cet article
Résumé
Parce que les cancers du poumon représentent la première cause de mortalité par cancer, parce qu’on dispose d’un traitement efficace pour les stades précoces et parce qu’il est possible de cibler les fumeurs, le dépistage de ces cancers s’impose. Ni la radiographie pulmonaire, ni l’examen cytologique des expectorations, ni les marqueurs sanguins ne sont utiles à ce dépistage. Seul le scanner thoracique faiblement dosé a démontré dans deux études randomisées comportant d’importants effectifs de grands fumeurs ou anciens fumeurs qu’il réduisait significativement la mortalité spécifique des cancers du poumon.