Dangerosité de la prescription banalisée des AINS : une prise de conscience est indispensable

Le nombre croissant de publications faisant état de la dangerosité cardiovasculaire et rénale des anti-­inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les mises en garde réitérées¹ de même que l’alerte de l’Agence nationale de sécurité du médicament en 2019 sur leur rôle aggravant en cas d’infection, lorsqu’ils sont utilisés dans la fièvre et la douleur,¹ imposent, pour la sécurité des patients, de rappeler les bonnes règles de prescription de ces médicaments dont presque tous les effets indésirables sont dépendants de la dose.^2-5 Ce texte n’aborde pas le sujet « AINS et grossesse ».
Les AINS regroupent l’ensemble des médicaments symptomatiques inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (v. tableau). C’est à ce mécanisme commun d’action qu’ils doivent l’essentiel de leurs propriétés et de leurs effets indésirables, les unes n’allant pas sans les autres. Ils comprennent, indépendamment de l’aspirine, inhibiteur sélectif de COX-1, seul AINS ayant une activité antithrombotique :
– les AINS dits « classiques » ou inhibiteurs non sélectifs inhibant la cyclooxygénase de type 1 (COX-1) et la COX-2 aux doses thérapeutiques qui partagent quatre propriétés : antipyrétique, antalgique, anti-inflammatoire et inhibition des fonctions plaquettaires et exposent en outre à des complications communes digestives, rénales, gynéco-obstétricales et à des réactions d’intolérance cutanéomuqueuses ;
– les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou coxibs, qui se démarquent des précédents par l’absence d’effet anti­agrégant plaquettaire et une probable meilleure tolérance digestive.
Les AINS sont parmi les médicaments les plus prescrits en France en pratique courante, avec près de 54,6 millions de boîtes remboursées par le seul régime général de l’Assurance maladie en 2018,⁶ auxquelles il faut ajouter le nombre de boîtes vendues dans le cadre de l’automédication (ibuprofène, kétoprofène). Face à la banalisation de leur usage, il est impératif de rappeler que leurs indications les plus justifiées sont le traitement symptomatique au long cours des rhumatismes inflammatoires chroniques et le traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des rhumatismes abarticulaires et des rhumatismes microcristallins. Ce n’est pas, en effet, parce que les AINS possèdent à la fois des propriétés antipyrétiques, antalgiques et anti-inflammatoires qu’ils doivent être considérés comme le traitement approprié de toutes les fièvres, de toutes les douleurs et de toutes les manifestations inflammatoires de l’organisme. Or leur propriété antalgique qui se manifeste déjà à des posologies faibles, de l’ordre de la moitié de la dose anti-­inflammatoire, a fait d’eux, pour nombre de prescripteurs et la majorité des patients, des antalgiques de première ligne dans le cadre du palier 1 de l’Organisation mondiale de la santé, aux dépens de produits comme le paracétamol pourtant mieux toléré par le tube digestif et le rein. Il en résulte une consommation abusive et dangereuse, en particulier chez la personne âgée, pour des durées de traitement souvent excessives et à des posologies souvent trop élevées. D’autant que les prescriptions d’AINS à des patients déjà en cours d’automédication par ce type de produits, même à faible dose, sont loin d’être exceptionnelles.
Toute prescription d’AINS est à risque pour le tube digestif, la fonction rénale et le système cardiovasculaire des patients, pour ne citer que les effets indésirables et les complications les plus fréquentes et les plus graves. Prescrire un AINS ne doit donc jamais être considéré comme un acte anodin, encore moins comme un acte de facilité face aux plaintes symptomatiques des patients. Ce doit être, au contraire, un acte mûrement réfléchi tenant compte de la nature de la maladie ou du symptôme à traiter mais aussi – et surtout – du terrain que représente chaque patient.^{7, 8} Car il n’existe pas de prescription standard d’AINS.

Tous les AINS exposent potentiellement aux mêmes types de complications. Les complications digestives, cardiovasculaires et rénales sont les plus fréquentes et potentiellement les plus graves. À noter que le retrait du marché de la sous-classe des pyrazolés (phénylbutazone) et la radiation de la prise en charge de l’indométacine par l’Assurance maladie en dehors du traitement des grands rhumatismes inflammatoires chroniques ont été de sages décisions puisqu’elles ont concerné les AINS les plus dangereux.⁹

Certains effets délétères sont très anciennement connus et bien documentés : il en est ainsi de ceux résultant de l’interaction des AINS avec le tube digestif.
Bien que fréquentes, les manifestations fonctionnelles, dyspepsie, gastralgies, nausées, ne sont pas les plus préoccupantes. Rapidement résolutives à l’arrêt du produit, elles sont mal corrélées à l’existence de lésions de la muqueuse gastroduodénale. En cas de persistance, elles peuvent cependant constituer le signe d’appel utile qui permettra la découverte d’une vraie lésion organique.
En revanche, l’ulcère gastroduodénal (mais aussi du grêle) est d’autant plus à redouter, même avec les coxibs pourtant réputés mieux tolérés, qu’il est fréquemment asymptomatique. Il n’est alors découvert qu’à l’occasion d’une endoscopie ou de l’apparition d’une anémie ou, au pire, lors de la survenue d’une de ses soudaines complications, hémorragie ou perforation. Ses principaux facteurs de risque sont une posologie élevée (ou l’association de deux AINS), un traitement prolongé (même s’il existe des ulcères de survenue précoce), un âge de plus de 65 ans, un antécédent d’ulcère ou de saignement digestif, ou encore la prise concomitante d’un antiagrégant, d’un anticoagulant ou d’un corticoïde systémique. La coprescription d’un inhibiteur de la pompe à protons, recommandée après 65 ans ou en présence d’autres facteurs de risque digestifs, est censée protéger la muqueuse digestive de la survenue de ce type de lésion. En réalité, loin d’assurer la protection totale escomptée, elle ne doit pas faire baisser la garde en matière de surveillance. Par ailleurs, sachant que ce n’est pas le contact direct du produit avec la muqueuse digestive qui est responsable de la genèse des lésions, il est illusoire de penser que les AINS injectables sont mieux tolérés que leur forme orale. Outre qu’ils ne sont pas plus efficaces, si leur délai d’action est certes plus court (on gagne une heure), leur durée d’action est plus brève avec des pics de concentration plus élevés, donc plus à risque. Plus coûteux, d’administration plus contraignante d’autant qu’ils nécessitent souvent deux injections quotidiennes, ils sont à proscrire a fortiori chez les patients à risque hémorragique médicamenteux. En revanche, leur rapidité les fait à juste titre réserver à la sédation urgente des coliques néphrétiques.

D’autres risques, de prise en compte plus récente, concernent le système cardiovasculaire et le rein.
À la différence des effets indésirables digestifs parfaitement identifiés depuis longtemps, ce n’est que plus récemment que l’attention des prescripteurs a été attirée, mais insuffisamment, semble-t-il, sur les effets délétères cardiovasculaires et rénaux des AINS.^10-13
Les deux isoformes de la cyclo-oxygénase jouent en effet un rôle important dans l’homéostasie cardiovasculaire. Le thromboxane A2, synthétisé principalement dans les plaquettes par la COX-1, entraîne agrégation plaquettaire, vaso­constriction et prolifération des cellules musculaires lisses. La COX-2 permet, dans les cellules endothéliales vasculaires, la synthèse de la prostacycline aux effets vasodilatateurs, antithrombotiques, diurétiques, natriurétiques et hypotenseurs. Dans le système vasculaire, toute modification par les AINS de l’équilibre entre thromboxane A2 et prostacycline augmente le risque vasculaire et cardiaque. Les effets les plus communs sont précoces, dépendants de la dose et consécutifs à l’inhibition des cyclo-oxygénases (COX-1 ou COX-2) rénales : rétention hydrosodée pouvant se traduire par des œdèmes des membres inférieurs, augmentation de la pression artérielle ou décompensation d’une cardiopathie congestive ; insuffisance rénale aiguë inaugurée par une oligurie réversible à l’arrêt de l’AINS, dont la survenue est favorisée par une hypoperfusion rénale préalable (athéromatose, néphropathie, déshydratation, diurétique…) et la prise concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou d’antagonistes de l’angiotensine II (sartans).

Risque de complications cardiovasculaires

Au début des années 2000, des essais cliniques avaient déjà montré avec les AINS de type coxib un risque élevé de complications cardiovasculaires par rapport au placebo : il s’agissait d’accidents thrombotiques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral), en partie liés à leur sélectivité COX-2. Le retrait volontaire du marché du rofécoxib en 2004 avait succédé à une « épidémie » d’infarctus du myocarde aux États-Unis, ultérieurement rapportée à des prescriptions ne respectant pas scrupuleusement les précautions d’emploi ni même certaines contre-indications du produit.¹⁴ Les messages de la littérature scientifique étaient alors assez caricaturaux : si les coxibs sont mieux tolérés que les AINS classiques par le tube digestif, ils sont moins bien tolérés que ces derniers par le système cardiovasculaire. Depuis, de nombreuses recommandations ont souligné les risques cardiovasculaires de l’ensemble des AINS et pas seulement des coxibs, en particulier chez les patients à risque, après infarctus du myocarde, chez les sujets âgés atteints de lésions coronaires ou artérielles latentes, chez les patients hypertendus ou insuffisants cardiaques, sans compter les risques hémorragiques en cas d’anticoagulation concomitante.¹⁵
Ultérieurement, les données de la littérature, après la publication d’études ayant des résultats pas toujours cohérents et parfois même contradictoires, mais toutes en défaveur des coxibs pour prôner la relative innocuité de certains AINS COX-1 dont le naproxène, se sont enfin stabilisées dans leurs conclusions pour affirmer de manière cohérente et probante que tous les AINS actuellement disponibles sont à risque cardiovasculaire, et de manière à peu près équivalente. Tous les AINS augmentent le risque de décès cardiovasculaire.¹⁶ Des méta- analyses en cascades d’essais cliniques et d’études observationnelles ont en effet conclu que :
– la prescription d’AINS inhibiteurs de la COX-2 (coxibs) mais aussi inhibiteurs de la COX-1 (AINS « classiques ») s’accompagne d’une majoration du risque cardiovasculaire en particulier coronarien, le risque d’infarctus du myocarde étant multiplié par 2 ;¹⁷
– et que, de surcroît, il n’y avait pas de différence significative dans l’incidence de survenue d’une complication vasculaire entre les sujets ayant été traités par coxibs et ceux ayant reçu un AINS classique.^{12, 18, 19} Les études les plus récentes insistent cependant sur la dangerosité particulière du diclofénac^19-21 pourtant considéré pendant longtemps comme l’un des AINS les moins à risque. Et il n’est pas sans intérêt de noter à ce propos que la Haute Autorité de santé a, ces dernières années, attribué au diclofénac, comme à l’acéclofénac, un « service médical rendu » insuffisant (pas de prise en charge par l’Assurance maladie) en cas de prescription à des patients ayant des facteurs de risque d’un événement cardiovas culaire⁹ (v. tableau). Si d’une manière générale le risque d’infarctus du myocarde, qui augmente avec l’emploi régulier des AINS, s’avère corrélé à la posologie et à la durée du traitement, de tels effets délétères ont cependant pu être observés à l’occasion de cures courtes de l’ordre de 7 jours, ce qui est loin d’être rassurant.²²
La prescription prolongée d’AINS²³ peut aggraver une insuffisance cardiaque ou favoriser son apparition.^24-26 Chez le sujet âgé, les AINS facilitent une surcharge volumique, et le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été trouvé multiplié par 2 avec tous les AINS.
Enfin, la survenue, l’aggravation ou l’apparition sous AINS d’une résistance au traitement d’une hypertension artérielle sont actuellement considérées comme des effets bien connus et documentés.^27-29
Les AINS augmentent le risque thrombotique artériel,^{30, 31} particulièrement à posologie élevée et lors d’une utilisation prolongée. Ce risque cardiovasculaire commun à tous les AINS concerne plus particulièrement les sujets atteints d’une cardiopathie ischémique, d’une insuffisance cardiaque, d’une hypertension artérielle mal contrôlée, d’artériopathie périphérique ou de pathologie vasculaire cérébrale, ainsi que les sujets ayant des facteurs de risque vasculaire (dyslipidémie, hypertension artérielle, diabète, tabagisme…).¹²

Risque de complications rénales

En matière de complications rénales, en dehors de l’aggravation progressive d’une insuffisance rénale chronique liée à la prise d’AINS au long cours (ne serait-ce que par la majoration d’une hypertension artérielle), l’attention des prescripteurs doit surtout être attirée sur le risque d’une aggravation subite de cette insuffisance rénale chronique ou même de l’installation d’une insuffisance rénale aiguë oligurique du fait d’une trithérapie particulièrement dangereuse.^{32, 33} Les patients susceptibles d’être exposés à cette trithérapie sont en effet nombreux : sujets âgés hypertendus souffrant de douleurs de tous types, à plus forte raison si les différents composants de leurs traitements médicamenteux figurent sur des ordonnances concomitantes, émanant de plusieurs prescripteurs qui s’ignorent. Elle comporte la coprescription d’un AINS et de deux traitements de l’hypertension artérielle : un diurétique et un IEC ou un sartan. Les AINS induisent une vasoconstriction des artérioles glomérulaires afférentes, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine une vasodilatation des artérioles afférentes et les diurétiques entraînent une diminution du volume plasmatique. De leur association résulte un cocktail thérapeutique responsable d’une réduction drastique de la perfusion glomérulaire et connu dans la littérature sous le nom de « triple whammy », ce qui signifie triple peine pour le patient.

En conclusion, les AINS, médicaments symptomatiques, sont loin d’être des médicaments anodins et ne devraient pas être utilisés à titre de simples médicaments de confort, comme ils le sont encore dans de trop nombreuses situations, en particulier devant une fièvre ou une douleur encore inexpliquée. Indépendamment de certains de leurs effets indésirables imprévisibles, essentiellement cutanéomuqueux, ou des risques de malformations qu’ils font courir pendant une grossesse, ils représentent un danger pour le tube digestif, ce qui est bien connu, mais aussi et surtout pour le système cardiovasculaire et rénal des patients, en particulier des patients âgés,^{7, 8} menace encore insuffisamment prise en compte par les prescripteurs. Car on constate d’une part que la prescription des AINS à titre antalgique, extrêmement fréquente, est parfois abusive chez ces patients⁸ et d’autre part que le respect des règles élémentaires de leur prescription n’est pas toujours observé en pratique médicale courante, malgré des mises en garde réitérées.¹ Et, de ce point de vue, il importe d’abord de rappeler qu’un AINS à dose anti- inflammatoire ne devrait pas être un traitement systématique de première intention de la douleur, en particulier de la douleur chronique de l’arthrose du sujet âgé.^{34, 35}

C’est pourquoi, lorsque la prescription d’un AINS s’impose, quelques règles essentielles doivent être respectées :⁷
– il n’existe pas de prescription standard d’AINS ; toute prescription doit, au préalable, faire l’objet d’une évaluation personnalisée de la balance bénéfices-risques prenant en compte l’indication, le terrain particulier du malade et ses traitements en cours ;
– il importe de tenir le plus grand compte du libellé des indications de chaque AINS ; si les précautions d’emploi et les contre-indications sont communes, tous les AINS n’ont pas les mêmes indications et ne sont donc pas interchangeables ;
– les patients doivent être préalablement informés du fait qu’un certain nombre d’antalgiques utilisés en automédication sont des AINS à faible dose ;
– un AINS ne doit être utilisé qu’à la dose minimale efficace et pour la durée la plus courte possible ;
– la voie injectable, qui cumule tous les inconvénients, doit être évitée ;
– les AINS sont déconseillés chez les sujets à risque d’insuffisance rénale fonctionnelle, les insuffisants rénaux chroniques, en cas de cardiopathie ischémique et chez les insuffisants cardiaques ;
– les AINS sont contre-indiqués après un infarctus du myocarde ;
– l’association d’un AINS à un diurétique ou à un médicament du système rénine-angiotensine-aldostérone (IEC, sartan ou inhibiteur de la rénine) est déconseillée ;
– la prudence (sinon la réticence à prescrire) doit être maximale chez le sujet âgé, presque toujours atteint de comorbidités et où le cumul des médicaments expose de surcroît à des risques d’interactions médicamenteuses ;
– en cas d’échec d’un AINS aux posologies recommandées, on s’abstiendra de dépasser la posologie maximale autorisée ou de coprescrire un autre AINS. En raison de la variabilité individuelle de réponse à un AINS donné, il convient plutôt d’essayer une autre molécule ;
– la pertinence de la poursuite d’un traitement AINS doit être systématiquement et régulièrement réévaluée, en vue d’une éventuelle déprescription ;
– l’utilisation prolongée d’un AINS ne se conçoit pas sans une surveillance régulière, clinique (poids, pression artérielle, recherche d’œdèmes des membres inférieurs…) et biologique (hémogramme, fonction rénale…) ;
– dans le cas de cures courtes, la corticothérapie systémique peut être parfois préférée au cas par cas pour certains patients.