Drépanocytose de l’enfant

Marie-Hélène Odièvre¹, Assa Niakaté², Béatrice Quinet³, Mariane de Montalembert⁴
La drépanocytose est une maladie génétique auto- somique récessive. La mutation du gène de la β-globine entraîne un remplacement de l’hémoglobine A par la S, à l’origine des manifestations cliniques vaso-occlusives et d’une hémolyse chronique avec anémie de degré variable. Les syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) regroupent les sujet homozygotes SS et les hétérozygotes composites. Ils font partie des affections de longue durée (liste ALD 30) avec exonération du ticket modérateur, en raison de leur évolutivité et de leur retentissement sur la vie quotidienne.
Dès que le diagnostic est confirmé, le patient intègre un circuit de soins dédié : consultations hospitalières pluriannuelles dans un centre de référence/compétence ; bilans annuels mais aussi hospitalisations en cas de complications aiguës ; éducation thérapeutique ; accompagnements social et psychologique.
Chez les jeunes malades, la prise en charge s’appuie sur le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS)² : éducation parentale ; antibioprophylaxie visant le pneumocoque ; calendrier vaccinal renforcé ; dépistage annuel de la vasculopathie cérébrale (doppler transcrânien, DTC) dès l’âge de 12-18 mois.
Chez l’enfant, la maladie se manifeste par : des crises douloureuses vaso-occlusives, une anémie, une susceptibilité aux infections ; une complication peut déclencher ou aggraver ces symptômes.

Lors d’une crise vaso-occlusive (CVO), les douleurs touchent le plus souvent les os longs (humérus, fémurs, tibias) et le rachis, mais toute autre localisation est possible (syndrome pied-main avant 2 ans).
En relais de l’équipe hospitalière, le médecin traitant participe à l’éducation thérapeutique des patients et de leur entourage (parents, aidants) afin qu’ils soient capables d’évaluer et gérer la douleur (prise des antalgiques et connaissance des paliers ; encadré 2) et d’identifier les situations à risque de déclencher une crise (effort physique intense, variation importante de température, hypoxie ou acidose, stress, infection, déshydratation).
Le professionnel de santé et/ou la famille doi-vent savoir identifier les signes de CVO graves nécessitant une consultation hospitalière urgente :
– douleur de localisation thoracique avec ou sans gêne respiratoire, priapisme… ;
– résistante aux antalgiques en ambulatoire ou mal tolérée ;
– accompagnée de fièvre, aggravation de l’anémie ou signes neurologiques…

Chaque patient (ou sa famille) doit connaître son taux d’hémoglobine de base (en moyenne, 6 à 9 g/dL) qui doit figurer dans le dossier médical, le carnet de santé et/ou dans les derniers comptes-rendus hospitaliers. La supplémentation quotidienne en acide folique est préconisée par le PNDS.
Au quotidien, l’anémie chronique explique la fatigabilité des enfants, avec un retentissement possible sur la scolarité (difficultés à se concentrer, lenteur…).
Son aggravation aiguë peut mettre en jeu le pronostic vital. Principales causes : séquestration splénique aiguë (augmentation de taille de la rate de 2 cm associée à une chute du taux d’hémoglobine de base d’au moins 2 g/dL) et primo-infection à Parvovirus B19. Les signes doivent être connus du patient et de son entourage (se rendre aux urgences) :
– pâleur palmo-plantaire ou conjonctivale ;
– essoufflement ou fatigabilité inhabituels ;
– perte d’appétit ou somnolence accrue, surtout chez le nourrisson ;
– aggravation de l’ictère cutanéo-conjonctival et apparition d’urines plus foncées…

Les phénomènes de vaso-occlusion dans la microcirculation et les dysfonctions du système immunitaire sont responsables d’une grande susceptibilité aux infections. L’asplénie fonctionnelle, entraînant un défaut de clairance des microorganismes, est précoce : elle débute dès la première année de vie chez les patients SS ou S-β0 et existe même en présence d’une splénomégalie. Plus tard, la répétition des infarctus spléniques aboutit à une auto-splénectomie.
Le risque infectieux est particulièrement important vis-à-vis des germes encapsulés, en premier lieu le pneumocoque mais aussi Haemophilus influenzae, méningocoques et salmonelles, responsables de tableaux invasifs sévères, de localisations variées (sepsis, méningite, pneumonie, ostéomyélite) et potentiellement fulminants.
Dès l’âge de 2 mois, le nourrisson reçoit une anti- bioprophylaxie : Oracilline à raison de 100 000 U/kg/j en 2 ou 3 prises quotidiennes (puis à partir de 10 kg : 50 000 U/kg/j) ; on la poursuit jusqu’à l’âge de 5 ans au moins (généralement jusqu’à l’adolescence).
Le calendrier vaccinal doit être adapté (encadré 3). L’utilisation en population générale, depuis 2010, du vaccin conjugué Prevenar 13 a fait diminuer le portage, donc le risque de contamination. La vaccination généralisée, associée à un meilleur usage de l’antibiothérapie, a permis au pneumocoque de retrouver une bonne sensibilité vis-à-vis de la pénicilline et des macrolides.
Malgré cela, en Angleterre, en 2015, le risque d’infections invasives à pneumocoque (IIP) restait chez l’enfant drépanocytaire 36 fois supérieur à celui de la population pédiatrique générale. Les IIP n’ont pas été éradiquées ; leur recul après l’âge de 5 ans et l’implication de sérotypes non vaccinaux posent la question de la durée de la prophylaxie par Oracilline. Il est donc très important d’expliquer son but à chaque consultation, de remotiver la famille et plus tard l’enfant.
Le risque d’hospitalisation pour grippe des enfants ayant un SDM est très élevé par rapport à celui de population générale pédiatrique, multiplié par 2 versus celui des malades atteints de mucoviscidose. L’infection peut facilement se compliquer d’un syndrome thoracique aigu (STA). Ainsi, la vaccination annuelle des patients et idéalement de leur entourage est recommandée.
L’arrivée de 3 vaccins tétravalents (Fluarix Tetra et Vaxigrip Tetra à partir de 6 mois, et Influvac Tetra à partir de 3 ans) améliore le spectre (2 souches A et 2 B) ; la primovaccination jusqu’à l’âge de 8 ans révolus nécessite toujours 2 injections espacées de 1 mois, à dose entière (0,5 mL).
Les autres vaccinations prévues par le calendrier ne doivent être ni retardées ni négligées, ce qui peut impliquer certains mois jusqu’à 3 injections le même jour (à réaliser dans la face latéro-externe du quadriceps, avec 2 piqûres/cuisse espacées de 2 cm environ). Il est conseillé d’associer du paracétamol, car fièvre et douleur chez l’enfant drépanocytaire sont des signes d’alerte.
Tous ces vaccins sont pris en charge à 100 % dans le cadre de l’ALD ; ce n’est pas le cas pour ceux recommandés lors de voyages en zones d’endémie (fièvre jaune, typhoïde, hépatite A).
La grande difficulté actuelle est de suivre ces recommandations malgré les pénuries et ruptures de stock, rendant les vaccins indisponibles en ville.

Les consignes doivent être régulièrement expliquées aux parents.
Toute fièvre > 38,5 °C chez les moins de 3 ans impose une consultation aux urgences de proximité. Quel que soit l’âge, en cas d’aspect toxique (teint gris, asthénie, pâleur, geignements, troubles de conscience) ou de température > 39,5 °C, une antibiothérapie efficace contre le pneumocoque (ceftriaxone ou amoxicilline à forte dose selon l’état clinique) est systématiquement instaurée, avec une surveillance hospitalière. Dans de rares situations (âge > 3 ans, site infectieux identifié, parents éduqués et fiables, accès facile aux urgences), après initiation de l’antibiothérapie, une prise en charge ambulatoire peut être envisagée.

Les infections ostéo-articulaires sont particulièrement redoutées. Les zones nécrotiques osseuses secondaires à la vaso-occlusion et aux infarctus sont contaminées par voie hématogène. Contrairement à l’épidémiologie habituelle pédiatrique où prédominent les staphylocoques dorés, ce sont les salmonelles non typhiques qui sont majoritaires, quel que soit le pays. Les localisations multifocales sont très délabrantes, les infections à germes associés, parfois multirésistants, ne sont pas rares. Le diagnostic différentiel entre CVO douloureuse et ostéomyélite est difficile, surtout au début. Une prise en charge multidisciplinaire (infectiologue, orthopédiste, radiologue, référent « drépanocytologue » pour transfusions mensuelles éventuelles) est indispensable, l’antibiothérapie est prolongée et adaptée selon les dosages sériques des antibiotiques et la CMI du germe.
Il existe un rapport intriguant entre paludisme et drépanocytose, avec un contraste entre la forte mortalité chez les patients homozygotes et le maintien de la prévalence du gène drépanocytaire (polymorphisme équilibré). En effet, les porteurs sains du trait drépanocytaire (hétérozygotes S/A) sont relativement protégés contre les accès palustres graves, ce qui expliquerait que cette mutation ait été sélectionnée dans les régions très exposées au paludisme. Toutefois, chez les malades, ce dernier est la première cause de CVO et d’anémie sévère dans les pays endémiques. En cas de voyage à risque, la prophylaxie est donc indispensable.
L’érythrovirus (Parvovirus B 19) est responsable chez l’enfant du mégalérythème épidémique. L’arrêt temporaire de l’érythropoïèse entraîne une anémie sévère mais d’installation progressive, parfois assez bien supportée. Ce virus étant très contagieux, la fratrie (si atteinte de drépanocytose) doit être surveillée biologiquement et cliniquement lors d’un cas familial. Il peut également induire une séquestration splénique aiguë, des infarctus cérébraux silencieux, une nécrose médullaire aiguë. L’immunité post-infection est durable, sans récidive. L’hydroxyurée pourrait peut- être atténuer les symptômes.

L’hydroxycarbamide (HC) [Siklos, AMM européenne depuis 2007 et Hydréa, plus ancienne, mais hors AMM et de forme galénique inadaptée à l’enfant], est administrée depuis 1995 chez l’adulte³ et l’enfant⁴drépanocytaires.
L’HC est relativement peu coûteuse. À l’heure actuelle, environ 50 % des enfants ont une drépanocytose sévère sur le plan vaso-occlusif et pourraient donc en bénéficier ; plus de 20 % des jeunes patients suivis à l’hôpital Trousseau sont traités par cette molécule (efficace dans la majorité des cas).
L’HC augmente l’expression de l’hémoglobine fœtale (par rapport aux taux antérieurs, variables selon les enfants), qui s’intercale entre les molécules d’HbS en diminuant leur polymérisation et donc la falciformation responsable des crises douloureuses. L’HC aurait d’autres effets bénéfiques : diminution de l’adhésion des globules rouges à l’endothélium vasculaire, de l’activation des leucocytes, vasodilatation puissante via l’augmentation du monoxyde d’azote. Ainsi, elle permet de réduire de manière significative la fréquence des CVO et des STA, le nombre et la durée des hospitalisations ainsi que les besoins transfusionnels. Sur le plan biologique, outre l’HbF, elle augmente le taux d’Hb d’environ 0,5 à 1 g/dL ainsi que le volume globulaire moyen (indicateur d’une bonne obser- vance), et diminue le nombre des neutrophiles.
Indication officielle (AMM) : prévention des CVO récurrentes y compris celle du STA, à partir de 2 ans, chez les patients symptomatiques. De plus en plus d’équipes proposent ce traitement après une seule CVO ou un seul STA, s’ils sont très sévères.
Il est également prescrit afin d’augmenter le taux d’Hb de base (si < 7 g/dL) et/ou d’améliorer la circulation cérébrale chez l’enfant ayant un DTC limite sans anomalie à l’angio-IRM cérébrale. Aux États-Unis, l’HC est proposée à tous les nourrissons > 9 mois quelle que soit la gravité de la maladie dans l’objectif d’empêcher l’altération de la fonction d’organes (rein, rate…).
L’HC est instaurée dans un centre hospitalier de référence ou de compétence. La posologie initiale, 15 mg/kg/j, est augmentée par paliers de 2,5 à 5 mg/kg/j, après vérification de la NFS, jusqu’à la dose d’entretien (entre 20 et 25 mg/kg/j). En cas de non-réponse clinique, elle peut atteindre 30 voire 35 mg/kg/j, sous étroite surveillance hématologique (comme aux États- Unis). Les comprimés (100 mg et 1 000 mg, quadri- sécables) peuvent se désagréger immédiatement avant l’ingestion, dans une petite cuillère avec un peu d’eau (1 prise/j, pas de nécessité d’être à jeun ; se laver les mains avant et après les avoir manipulés). En cas de toxicité hématologique (neutrophiles < 2 000/mm³, plaquettes < 80 000/mm³, Hb < 4,5 g/dL, réticulocytes < 80 000/mm³ si Hb < 9 g/dL), arrêt temporaire jusqu’à normalisation, en 2 semaines habituellement, puis reprise à dose réduite. Il faut vérifier les fonctions hématologique, rénale et hépatique 15 jours après toute augmentation de dose, puis tous les 2 à 3 mois (plus souvent si posologie de 30-35 mg/kg/j).
La durée de traitement dépend de l’état clinique et hématologique de l’enfant ; en général, plusieurs mois ou années.
Effets secondaires par ordre de fréquence : neutro- pénie, thrombopénie, anémie, toutes réversibles ; céphalées, réactions cutanées (pigmentation unguéale, sécheresse), prise de poids. Chez la femme, il faut l’arrêter 3 à 6 mois avant une grossesse (effet non connu sur le fœtus) ; l’allaitement est contre-indiqué. Un impact sur la fertilité masculine est décrit (oligo- spermie et azoospermie réversibles, données manquantes chez l’enfant), même si on peut incriminer aussi la sévérité de la maladie. Ainsi, une cryopréservation de sperme est proposée en amont à partir de l’adolescence. La tolérance à long terme est bonne ; pas d’effet rapporté sur la croissance ni de survenue de cancers secondaires. La prise de ce médicament ne contre-indique aucun vaccin même vivant.
L’HC est une des avancées majeures de ces 20 dernières années. Une bonne observance est primordiale, parfois difficile à respecter. Elle peut être améliorée grâce à l’éducation thérapeutique (mallette Drépacure conçue par le groupe de travail de la filière MCGRE), l’utilisation d’un pilulier et un travail de fond sur les représentations et les répercussions psychiques de la maladie.

On estime qu’à l’heure actuelle environ 40 à 50 % des enfants (70 % pour les formes SS/S-β) ont été transfusés au moins 1 fois.^{5, 6}
Ce traitement est fait en urgence (CVO, STA, AVC, anémie grave par séquestration splénique aiguë [SSA] ou par érythroblastopénie à Parvovirus B19) ou de façon chronique : transfusions simples ou échanges transfusionnels (saignée-transfusion) en prévention de certaines complications (SSA récidivantes avant splénectomie jamais réalisée avant l’âge de 2 ans, vasculopathie cérébrale afin de réduire le risque d’AVC, CVO et/ou STA récidivants malgré un traitement par HC bien conduit) ou en préopératoire (si anesthésie générale > 1 h). La transfusion simple ou les échanges de concentrés de globules rouges (CGR) visent à corriger et/ou maintenir le taux d’Hb ≥ 8 g/dL en apportant des érythrocytes, et aussi abaisser le pourcentage d’HbS en dessous de 30 à 40 % grâce à l’HbA.
Il importe cependant de bien peser le bénéfice/risque au préalable et de ne pas se fier à la seule valeur du taux d’Hb. En effet, une RAI et une épreuve de compatibilité directe négatives n’éliminent pas totalement une allo-immunisation ni le risque d’une hémolyse post-transfusionnelle.
Les patients atteints de drépanocytose ont de multiples particularités immuno-hématologiques qui peuvent allonger les délais pour obtenir un CGR compatible et complexifient l’approvisionnement (groupe sanguin rare, poly-immunisation…).
Les besoins transfusionnels doivent être anticipés avec le site local de l’EFS, qui fera appel au Centre national de référence pour les groupes sanguins (CNRGS), coordinateur du « programme sang rare ». Environ 30 % des demandes de sang rare en France concernent des patients drépanocytaires.⁷
L’hyperhémolyse post-transfusionnelle retardée (DHTR) est une complication rare mais potentiellement gravissime. Elle se caractérise par une chute importante de l’Hb, en dessous du niveau prétransfusionnel, ce qui traduit une destruction à la fois des hématies transfusées et d’une partie des globules rouges autologues. Une nouvelle transfusion exacerbe alors le plus souvent la chute de l’Hb mettant en jeu le pronostic vital. Cette hyperhémolyse est difficile à diagnostiquer car elle peut mimer une nouvelle crise drépanocytaire. Ainsi, toute CVO survenant dans les 3 à 15 jours suivant une transfusion doit alerter, surtout si associée à des signes cliniques d’hémolyse (pâleur, ictère, urines foncées, forte augmentation des LDH, hémoglobinurie). Le diagnostic est confirmé par le dosage de l’HbA, qui est effondré. Les RAI peuvent mettre en évidence un allo- ou un auto-anticorps mais de façon inconstante. Le patient doit être adressé vers un centre de référence avec service de soins continus ou de réanimation. Il est indispensable d’éduquer malades et médecins à en faire le diagnostic afin d’éviter un nouvel acte transfusionnel potentiellement fatal.
La transfusion chronique entraîne un risque de surcharge en fer, avec des conséquences essentiellement hépatiques. Le recours à des érythraphérèses (soustraction sélective des hématies, compensée par des CGR à l’aide d’un séparateur de cellules) plutôt qu’à des échanges manuels diminue ce risque. Dans certains cas, un chélateur du fer (per os) est nécessaire.
 

Seul traitement curatif : la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Cependant, elle ne concerne qu’une minorité de patients, en pratique des enfants ayant un donneur de moelle osseuse non atteint et HLA-identique dans la fratrie (même père, même mère). D’autre part, en raison des risques notamment infectieux en période d’induction et de réaction du greffon contre l’hôte (décès dans 5 % des cas), elle est réservée aux formes très sévères (vasculopathie cérébrale, échec d’un traitement par HC bien conduit). L’impact sur la fertilité nécessite au préalable une cryopréservation de tissu gonadique. Le choix de ce traitement requiert une discussion multidisciplinaire (RCP) impliquant médecins référents, transplanteurs, psychologues et une évaluation des parents et des enfants (donneur et receveur) par un comité d’éthique.

Plusieurs approches sont actuellement à l’étude : thérapie génique (en France, 3 patients en ont déjà bénéficié, et un essai de phase III débutera prochainement), allogreffe de moelle osseuse à partir d’un donneur haplo-identique chez l’adulte (PHRC à venir), amélioration des méthodes de conditionnement de greffe, nouvelles cibles thérapeutiques (affinité de l’Hb pour l’oxygène, leucocytes, hémostase, antioxydants, monoxyde d’azote…).

La drépanocytose est devenue une maladie chronique émaillée d’accidents aigus. Tous les professionnels sont impliqués : médecins, infirmiers, psychologues, assistantes sociales, équipes éducatives…
Certains enfants ont des difficultés scolaires liées à un absentéisme en rapport avec les CVO intempestives (hospitalisées ou traitées à domicile) mais aussi avec la fatigabilité liée à l’anémie chronique et parfois, une vasculopathie cérébrale silencieuse.
En outre, la maladie peut provoquer, pour les parents, des absences professionnelles répétées ou prolongées. Dans ces cas, des aides peuvent être proposées (encadré 4).

Il est important d’anticiper les difficultés scolaires potentielles. Toute personne impliquée dans l’éducation des enfants doit être informée de la maladie en accord avec les parents. Le projet d’accueil individualisé (PAI), indispensable, récapitule les aménagements facilitant la scolarité du jeune malade.
Une auxiliaire de vie scolaire peut faciliter l’intégration à l’école des enfants bénéficiant de l’AEEH. Elle intervient dans la classe, aide l’élève à suivre ou à comprendre les cours et à réaliser le travail demandé sous la responsabilité pédagogique de l’enseignant.
Dans les cas les plus graves, d’autres aménagements sont possibles, comme le SESSAD (service d’éducation spéciale et de soins à domicile). Ce service mobile du secteur médico-social apporte aux familles conseils et accompagnement afin de favoriser l’inclusion scolaire grâce à des moyens médicaux, paramédicaux, éducatifs et pédagogiques (actes médicaux spécialisés, soutien dispensé par un enseignant spécialisé).
Il faut aborder la question du projet professionnel précocement et régulièrement avec le jeune patient et ses parents, car la maladie interdit certaines filières : sport de haut niveau, travail en altitude (métiers de l’aéronautique), ou changements de température brutaux (cuisinier…). À l’âge adulte, le patient peut parfois bénéficier d’un poste protégé s’il est reconnu travailleur handicapé (RQTH).
Les associations de lutte contre la drépanocytose sont un relais d’information important sur ces questions inhérentes à la vie quotidienne.

Le médecin traitant participe au suivi. En cas de projet de voyage, il doit s’assurer que le patient n’a pas de contre-indication immédiate et l’orienter vers le référent tout en donnant les consignes de préparation.^{8, 9} Il est un relais essentiel dans l’observance au suivi hospitalier. Il est donc indispensable qu’il soit régulièrement informé de l’état de santé du patient (destinataire des différents comptes-rendus hospitaliers). De même, il doit être suffisamment formé pour identifier les situations d’urgence pouvant mettre en jeu le pronostic vital (anémie aiguë, infection grave…). Enfin, il joue un rôle dans la mise en œuvre des mesures préventives quotidiennes (observance, vie scolaire, orientation professionnelle…).