L’amyotrophie spinale (SMA) infantile liée au gène SMN1 est une maladie génétique neuromusculaire caractérisée par une perte des motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière qui touche environ 1 naissance sur 7 000.1 Elle entraîne une perte de force musculaire, avec installation d’une paralysie progressive. Il s’agit de la première cause de mortalité génétique chez l’enfant en France. La transmission se fait sur un mode héréditaire autosomique récessif. Dans 95 % des cas, on observe une délétion homozygote de l’exon 7 des deux gènes SMN1. Un gène homologue au gène SMN1, le gène SMN2, est peu fonctionnel en raison d’un épissage alternatif de l’exon 7, mais la sévérité de la maladie est inversement corrélée au nombre variable de copies du gène SMN2. On distingue quatre types clini-ques de SMA, en fonction de la sévérité de la maladie et de l’âge de début. 95 % des patients atteints de SMA de type 1 (maladie de Werdnig-Hoffmann) décèdent avant l’âge de 24 mois.
À partir de 2016, trois médicaments ont vu le jour dans la SMA : le nusinersen, oligonucléotide anti-sens capable de fonctionnaliser le gène SMN2, administré par injections intrathécales répétées ; une thérapie génique par onasemnogene abeparvovec (AAV9) en une injection intraveineuse unique ; et le risdiplam, un modificateur d’épissage de l’ARN en prise orale quotidienne. Ces trois médicaments ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement présymptomatique de la SMA jusqu’à trois copies SMN2.
Le dépistage néonatal (DNN), réalisé par test de Guthrie entre le 3e et 5e jour de vie, concerne actuellement 13 maladies en France qu’il permet de repérer et dont les manifestations peuvent être prévenues par un traitement précoce, mais pas la SMA. Pourtant celle-ci remplit les critères de Wilson et Jungner du DNN (test génétique fiable, possibilités thérapeutiques…). L’ensemble des développements dans la SMA démontre l’importance d’un traitement précoce.2 Le DNN de la SMA est disponible dans de nombreux pays, et en Europe, 65 % des nourrissons peuvent en bénéficier. La SMA est la première maladie dépistée par test génétique d’emblée.
En France, un projet préfigurateur, nommé DEPISMA, est en cours depuis début 2023 dans deux régions (Nouvelle-Aquitaine et Grand Est), ce qui représente deux fois 55 000 naissances par an, soit 32 enfants atteints de SMA attendus sur deux ans. Le test de dépistage repose sur la recherche de la délétion homozygote du gène, après consentement parental signé. En cas de positivité, un nouveau prélèvement à visée de confirmation diagnostique et d’étude du nombre de copies SMN2 est réalisé. Une fois l’annonce faite par le neuropédiatre référent, le dossier du patient est examiné en réunion de concertation pluridisciplinaire afin de définir les modalités thérapeutiques, selon le phénotype et le nombre de copies SMN2. Le premier nouveau-né dépisté positif a pu être traité par thérapie génique à J27, les deux suivants à J23.
Hier maladie incurable, l’amyotrophie spinale dispose désormais de trois traitements qui changent le pronostic vital et la qualité de vie des enfants qui en sont atteints. Aujourd’hui, en France, en l’absence de dépistage systématique, ceux qui sont traités le sont après les premiers symptômes, et conserveront des séquelles toute leur vie. Pour une partie des enfants atteints de la forme sévère, les cliniciens qui les voient au moment du diagnostic considèrent que, dans environ 40 % des cas, la maladie est trop aggravée et, ainsi, ce sont près d’une trentaine de bébés par an qui ne bénéficient pas du progrès thérapeutique et relèvent de soins palliatifs.
En raison de cette perte de chance, il y a une urgence impérative à mettre en place en routine en France ce dépistage néonatal !
À partir de 2016, trois médicaments ont vu le jour dans la SMA : le nusinersen, oligonucléotide anti-sens capable de fonctionnaliser le gène SMN2, administré par injections intrathécales répétées ; une thérapie génique par onasemnogene abeparvovec (AAV9) en une injection intraveineuse unique ; et le risdiplam, un modificateur d’épissage de l’ARN en prise orale quotidienne. Ces trois médicaments ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement présymptomatique de la SMA jusqu’à trois copies SMN2.
Le dépistage néonatal (DNN), réalisé par test de Guthrie entre le 3e et 5e jour de vie, concerne actuellement 13 maladies en France qu’il permet de repérer et dont les manifestations peuvent être prévenues par un traitement précoce, mais pas la SMA. Pourtant celle-ci remplit les critères de Wilson et Jungner du DNN (test génétique fiable, possibilités thérapeutiques…). L’ensemble des développements dans la SMA démontre l’importance d’un traitement précoce.2 Le DNN de la SMA est disponible dans de nombreux pays, et en Europe, 65 % des nourrissons peuvent en bénéficier. La SMA est la première maladie dépistée par test génétique d’emblée.
En France, un projet préfigurateur, nommé DEPISMA, est en cours depuis début 2023 dans deux régions (Nouvelle-Aquitaine et Grand Est), ce qui représente deux fois 55 000 naissances par an, soit 32 enfants atteints de SMA attendus sur deux ans. Le test de dépistage repose sur la recherche de la délétion homozygote du gène, après consentement parental signé. En cas de positivité, un nouveau prélèvement à visée de confirmation diagnostique et d’étude du nombre de copies SMN2 est réalisé. Une fois l’annonce faite par le neuropédiatre référent, le dossier du patient est examiné en réunion de concertation pluridisciplinaire afin de définir les modalités thérapeutiques, selon le phénotype et le nombre de copies SMN2. Le premier nouveau-né dépisté positif a pu être traité par thérapie génique à J27, les deux suivants à J23.
Hier maladie incurable, l’amyotrophie spinale dispose désormais de trois traitements qui changent le pronostic vital et la qualité de vie des enfants qui en sont atteints. Aujourd’hui, en France, en l’absence de dépistage systématique, ceux qui sont traités le sont après les premiers symptômes, et conserveront des séquelles toute leur vie. Pour une partie des enfants atteints de la forme sévère, les cliniciens qui les voient au moment du diagnostic considèrent que, dans environ 40 % des cas, la maladie est trop aggravée et, ainsi, ce sont près d’une trentaine de bébés par an qui ne bénéficient pas du progrès thérapeutique et relèvent de soins palliatifs.
En raison de cette perte de chance, il y a une urgence impérative à mettre en place en routine en France ce dépistage néonatal !
Remerciements : le projet DEPISMA a été financé par l’AFM-Téléthon, l’ARS Grand Est, la filière Filnemus, la DGOS et les laboratoires Novartis, Roche et Biogen.
Références
1. Boemer F, Caberg JH, Dideberg V, Dardenne D, Bours V, Hiligsmann M, et al. Newborn screening for SMA in Southern Belgium. Neuromusc Disord 2019;29(5):343-9.
2. Mercuri E, Pera MC, Scoto M, Finkel R, Muntoni F. Spinal muscular atrophy - insights and challenges in the treatment era. Nat Rev Neurol 2020;16(12):706-15.
2. Mercuri E, Pera MC, Scoto M, Finkel R, Muntoni F. Spinal muscular atrophy - insights and challenges in the treatment era. Nat Rev Neurol 2020;16(12):706-15.