Rares mais graves, les infections sont dominées par l’HSV. Les atteintes auto-immunes émergent.
Les encéphalites sont définies par une inflammation du parenchyme cérébral se traduisant par des manifestations neurologiques : crises d’épilepsie, confusion mentale et troubles de la vigilance. Le terme méningo-encéphalite est réservé aux cas où ces symptômes s’accompagnent de signes méningés tels que céphalées, photophobie ou raideur de la nuque.
L’inflammation peut résulter d’une infection directement liée à un agent pathogène, ou survenir indirectement par le biais d’un processus réactionnel à celle-ci. Il peut s’agir aussi d’un phénomène non infectieux, médié par des auto-anticorps.
Elle n’est que rarement démontrée par une preuve histologique, en raison des risques d’une biopsie cérébrale. Ce sont donc des critères cliniques, biologiques, électro-encéphalographiques et d’imagerie qui permettent le diagnostic non invasif (encadré 1).1

Épidémiologie

L’incidence est globalement estimée entre 0,07 et 12,6 cas pour 100 000 personnes par an.2
Si les encéphalites ont de nombreuses causes, infectieuses ou dysimmunitaires, on estime qu’une moitié des cas reste d’origine indéterminée malgré tous les efforts diagnostiques. Ces dernières années cependant, la découverte d’agents infectieux émergents (virus West Nile, encéphalites japonaise et à tique, Hendra et Nipah, ou grippal A/H5N1) et la caractérisation de nouveaux auto-anticorps a réduit cette proportion. Elle peut encore baisser dans les années à venir.

Étiologies infectieuses

Ce sont les plus fréquentes. Elles sont responsables d’environ 40 à 50 % des cas, suivies par les causes dysimmunitaires (au moins 20 %). Mais selon les estimations les plus récentes, chez 30 à 40 % des patients, en dépit d’une démarche bien construite, l’agent responsable n’est pas identifié (fig. 1).3, 4
L’invasion infectieuse se fait par voie sanguine (virémie, bactériémie) et par voie neuronale (herpès, rage). Les lésions lytiques se compliquent de réactions inflammatoires ; elles touchent principalement la substance grise.
La plupart des encéphalites sont virales, suivies par les causes bactériennes puis par de rares infections fungiques. Parmi les principaux virus sévissant en France (tableau 1),5 le plus fréquent est l’Herpes simplex (HSV) ; le virus varicelle et zona (VZV) arrive en second assez loin derrière.
Parmi les bactéries,Mycobacterium tuberculosis et Listeria monocytogenes tiennent la tête du classement et provoquent la majorité des cas.

Étiologies dysimmunitaires

Environ 20 % des encéphalites sont d’origine non infectieuse.6 Ce sont les encéphalomyélites aiguës disséminées post-infectieuses (ADEM) aussi appelées indirectes ; les encéphalites par auto-anticorps de surface ; et celles au cours de syndromes paranéoplasiques.3, 4
Les formes à auto-anticorps de surface représentent une proportion croissante du total des cas observés, bien qu’il n’existe pas d’estimations précises de leur incidence en raison de leur description très récente. Cette auto-immunité est due à des auto-anticorps dirigés contre des récepteurs ou des protéines localisés dans la membrane des neurones.
Leur liste s’allonge avec le temps. Les plus fréquents visent les récepteurs du NMDA (anti-NMDAR), viennent ensuite les anti-LGI-1 et les anti-Caspr2 (auparavant appelés anti-VGKC).4

Éléments du diagnostic

Il faut évoquer la maladie devant toute apparition aiguë ou subaiguë d’un tableau d’encéphalopathie sans cause apparente : troubles de la vigilance, crises d’épilepsie (convulsives ou pas), altération du comportement ou de l’état mental, troubles mnésiques antérogrades (syndrome de Korsakoff). Des symptômes neurologiques peuvent accompagner cette dysfonction corticale diffuse, comme des signes focaux (syndrome pyramidal ou parkinsonien, mouvements anormaux, aphasie), une atteinte méningée ou cérébelleuse, du tronc cérébral (troubles de la vigilance, du rythme cardiaque et/ou respiratoire) ou des cornes antérieures de la moelle.
Un examen général exhaustif est nécessaire pour identifier d’éventuels signes orientant le diagnostic, tels qu’une lymphadénopathie (lymphome) ou une éruption cutanée (herpès, zona). Une fièvre suggère davantage une origine infectieuse, bien qu’elle puisse être absente chez les sujets immunodéprimés.
L’anamnèse détaillée comporte la comordibité et les thérapies en cours (en particulier immunosuppressives). Un voyage récent (encéphalite japonaise, grippe A/H5N1), un contact avec des animaux (rage) une piqûre d’insecte ou de tique (encéphalite à tiques, borréliose de Lyme), l’ingestion d’aliments non pasteurisés (listériose) sont des éléments d’orientation.
Certains agents ont un tropisme spécifique pour une région cérébrale. Le phénotype clinique peut fournir des éléments utiles aux explorations. C’est le cas de l’herpès (étiologie la plus fréquente) qui touche électivement les régions temporo-mésiales ; ou de Listeria qui affecte de manière caractéristique le tronc cérébral. Un tableau d’encéphalite limbique (encadré 2) évoque au premier plan une encéphalite auto-immune à anticorps anti-VGKC (chez l’immunocompétent) ou une infection par le virus HHV 6 chez les sujets greffés de moelle osseuse.
Le virus d’Epstein-Barr (EBV), le cytomégalo- virus (CMV) ou le VZV donnent en revanche des encéphalites sans spécificité et leur diagnostic repose strictement sur la mise en évidence d’une réplication virale dans le système nerveux central.
Le statut immunitaire est le deuxième élément qui guide la recherche d’une cause infectieuse. Les patients immunodéprimés (séropositifs pour le VIH, malades greffés, atteints d’un cancer, sous immunosuppresseurs) sont exposés à des pathogènes qui ne se développent pas chez les immuno- compétents. Un contexte d’immunodépression justifie alors d’élargir les tests diagnostiques.
Toute suspicion d’encéphalite rend nécessaire l’hospitalisation urgente en milieu spécialisé (encadré 3). Le choix des explorations est guidé par la sévérité du tableau clinique. Le traitement probabiliste est mis en route avant l’obtention de tous les résultats.

Suspicion d’encéphalite infectieuse

Le diagnostic étiologique est urgent afin de traiter le plus précocement possible. C’est la condition pour éviter ou limiter les séquelles et la mortalité.
La Société de pathologie infectieuse de langue française (Spilf) a fourni des directives récentes (mai 2017) sur la prise en charge des encéphalites infectieuses.6 Le but des explorations est de confirmer l’inflammation du système nerveux central (diagnostic formel) et d’en déterminer la cause.
Aucun résultat biologique n’est spécifique d’une encéphalite. Il est conseillé de pratiquer un bilan standard : NFS, plaquettes, CRP, électrolytes, glycémie, fonction hépatique et rénale, CPK, hémostase. La sérologie VIH est indispensable en raison de ses implications étiologiques : une primo-infection peut se manifester par une encéphalite.
Deux paires d’hémocultures sont pratiquées avant toute antibiothérapie.
La ponction lombaire avec analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) est capitale. Celle-ci comprend les examens cytochimiques (protéines, glucose, cellules, lactates) et microbiologiques : coloration de Gram, mise en culture, PCR pour HSV 1+2, VZV et entérovirus. D’autres tests micro- biologiques sont demandés au cas par cas. En prévision de ces explorations supplémentaires, il est recommandé de prélever une quantité suffisante de LCR (120 gouttes) pour qu’une partie soit stockée avant tout traitement.
L’analyse du LCR montre généralement une élévation des protéines et une méningite lympho- cytaire. Une forte diminution de la glycorachie est évocatrice d’une tuberculose.
L’IRM cérébrale est pratiquée dans tous les cas sans délai. Quand elle n’est pas possible en urgence, on a recours au scanner bien qu’il soit moins discriminant. L’imagerie fournit les éléments utiles au diagnostic et permet d’exclure les contre-indications à l’indispensable ponction lombaire chez les patients ayant des troubles de la vigilance, des signes focaux ou des crises d’épilepsie (œdème cérébral, engagement des amygdales cérébelleuses, troubles de l’hémostase ou anticoagulation curative).
L’électro-encéphalogramme apporte des informations complémentaires : ralentissement diffus de l’activité cérébrale, foyers épileptiques ou altérations périodiques. Cet examen est particulièrement important chez les malades psychiatriques, car il est crucial de démontrer l’origine infectieuse de leur aggravation afin de débuter le traitement adéquat dans les meilleurs délais.
Tous ces examens sont généralement suffisants pour exclure les principaux diagnostics différentiels : intoxications aiguës, syndrome malin des neuroleptiques, raptus psychiatrique, causes métaboliques (dysnatrémie, hypoglycémie, hypercapnie, hypoxémie, hypocalcémie, insuffisance hépatocellulaire ou rénale), tumorales ou vasculaires (hémorragie sous-arachnoïdienne, AVC).

Traitement : urgent et probabiliste

Si l’infection ne peut pas être éliminée, il est recommandé (après avoir fait les explorations précédentes) de débuter une double thérapie empirique par un antiviral (aciclovir 10 mg/kg IV toutes les 8 heures) et un antibiotique (amoxicilline 200 mg/kg/j en 4 perfusions IV), en attendant les résultats de la microbiologie. Le traitement est réévalué avec ceux-ci, idéalement à 48 heures, et adapté si nécessaire à l’agent infectieux.
Cette attitude est justifiée par la gravité extrême des encéphalopathies infectieuses : elles exposent au plus haut risque morbide et mortel à court terme (5 à 20 % de mortalité avec l’HSV).

Conduite à tenir à 48 heures

PCR positive à HSV. On suspend l’amoxicilline. L’aciclovir est poursuivi à 10 mg/kg IV toutes les 8 heures durant 21 jours.
Attention, si le résultat est négatif mais qu’il existe une forte suspicion d’encéphalite herpétique, l’aciclovir doit être maintenu jusqu’à une 2e ponction lombaire, à effectuer au moins 4 jours après le premier prélèvement.
PCR positive à VZV. L’amoxicilline est interrompue mais on continue l’aciclovir à la dose de 15 mg/kg IV toutes les 8 heures pendant 14 jours.
PCR positive à entérovirus. Amoxicilline et aciclovir sont arrêtés.
Coloration de Gram ou PCR positives à M. tuberculosis.Après interruption de l’aciclovir et l’amoxicilline, on débute un traitement par isoniazide (5 mg/kg), rifampicine (10 mg/kg) et pyrazinamide (30 mg/kg).
Ils sont poursuivis 2 mois, puis on maintient l’isoniazide et la rifampicine pour une durée totale de 12 mois. Il est préférable d’ajouter l’éthambutol (20 mg/kg), en attendant les résultats des tests de résistance.
Une corticothérapie est associée (dexaméthasone à 0,3-0,4 mg/kg IV), puis abaissée par paliers hebdomadaires jusqu’à l’arrêt complet en 8 semaines (administration d’abord en IV puis per os).
Attention, si la coloration de Gram ou la PCR sont négatives mais que les données cliniques, biologiques et l’imagerie sont très en faveur d’une tuberculose, il est recommandé de débuter le traitement sus-cité.
Cultures positives à L. monocytogenes. On suspend l’aciclovir. L’amoxicilline est continuée à 200 mg/kg/j IV pendant 20 jours, avec ajout de gentamicine à 5 mg/kg/j pendant 5 jours.

Encéphalites auto-immunes

Elles sont généralement subaiguës, non fébriles et parfois difficiles à distinguer d’une encéphalite infectieuse. Un neurologue expert peut néanmoins faire une hypothèse diagnostique, guidé par le phénotype clinique, car chaque entité se caractérise par un profil particulier (tableau 2).7
Les examens complémentaires cherchent à exclure une cause infectieuse (si cela est nécessaire) et confirmer l’origine auto-immune.
À l’IRM, indispensable au diagnostic, il est fréquent d’observer des altérations lors d’une atteinte limbique (fig. 4), alors que les formes extralimbiques sont plutôt associées à des images normales ou à des anomalies peu spécifiques.
L’analyse du LCR montre généralement une hyper- protéinorachie et une discrète méningite lymphocytaire, mais elle peut être normale.
Le diagnostic précis repose sur la détection d’auto- anticorps dans le LCR et/ou dans le sérum.8 Ce ciblage est du ressort du spécialiste expert.
En absence d’auto-anticorps détecté, une encéphalite dysimmunitaire reste tout de même possible, mais c’est un diagnostic d’élimination.8 Dans ce cas, il est fortement recommandé d’envoyer des prélèvements de sérum et de LCR à un laboratoire de référence.
Une encéphalite auto-immune faisant possiblement partie d’un syndrome paranéoplasique, la recherche d’une tumeur maligne est guidée par l’auto-anticorps identifié (tableau 2) : les NMDAR orientent, par exemple, vers une néoplasie ovarienne. Si une tumeur est retrouvée, la prise en charge oncologique rapide est associée au traitement de l’encéphalite inflammatoire.
L’immunothérapie est aujourd’hui empirique et limitée par l’absence d’études prospectives. La stratégie communément admise est un traitement de première ligne à base de corticoïdes IV, immunoglobulines IV ou échanges plasmatiques, avant de proposer, en cas d’inefficacité clinique, une deuxième ligne par rituximab ou cyclophosphamide.
Son instauration ne doit pas être retardée par l’attente des dosages d’auto-anticorps lorsque toutes les autres causes (notamment infectieuses) ont été soigneusement exclues.

Pronostic et évolution

Responsables d’une souffrance cérébrale sévère, les encéphalopathies peuvent se compliquer d’œdème cérébral, de coma et/ou d’état de mal épileptique, d’hypertension intracrânienne, de saignement et nécrose.6 Tout patient doit bénéficier de mesures symptomatiques de neuro- protection (contrôle des agressions cérébrales secondaires d’origine systémique, ACSOS ; voir encadré 5).6
Les séquelles neurologiques, de sévérité variable, concernent jusqu’à la moitié des malades, quelle que soit l’origine, infectieuse ou auto- immune,3 témoignant de la grande morbidité de cette pathologie. L’évolution à long terme est néanmoins différente selon l’étiologie.
Alors que les personnes atteintes d’encéphalite auto-immune ont finalement une bonne récupération fonctionnelle dans 80 % des cas,9 le pourcentage de patients infectés qui regagnent au moins partiellement leurs capacités ne dépasse pas les 60 %. Les déficits résiduels les plus fréquents incluent des difficultés de concentration, des troubles comportementaux, phasiques et surtout mnésiques.10
La mortalité des encéphalites dans leur ensemble est estimée entre 5 et 20 %, selon les études et leurs causes.3, 11 Des facteurs de mauvais pronostic, indépendants de l’étiologie, ont été rapportés dans la littérature : âge supérieur ou égal à 65 ans, immunodépression préexistante, état de mal épileptique ou coma, nécessité d’une ventilation mécanique, œdème cérébral à l’imagerie, thrombocytopénie aiguë.3, 11
* Consortium international des encéphalites.1
Encadre

1. Critères diagnostiques des encéphalites infectieuses et auto-immunes*

Principal et obligatoire

Altération de l’état mental durant au moins 24 heures, en l’absence d’autres causes identifiables : troubles de la vigilance, léthargie, changement de comportement.

Secondaires

• Fièvre ≥ 38 °C dans les 72 heures qui précèdent ou suivent le tableau clinique.

• Crises comitiales partielles ou généralisées, non attribuables à une épilepsie préexistante.

• Déficits focaux d’apparition nouvelle.

• Méningite à la ponction lombaire (≥ 5 leucocytes/mm3).

• Anomalies parenchymateuses à l’IRM, compatibles avec une encéphalite aiguë.

• Anomalies électro-encéphalographiques compatibles, non attribuables à une autre cause.

2 critères secondaires : diagnostic « possible » ;

3 critères secondaires ou plus : diagnostic « probable » ou « confirmé ».

Pour un diagnostic « confirmé », il faut aussi un des arguments suivants :

1. confirmation neuropathologique d’inflammation cérébrale ;

2. confirmation pathologique, microbiologique ou sérologique d’une infection aiguë par un agent responsable d’encéphalite.

* Consortium international des encéphalites.1
Encadre

2. Encéphalite limbique

Elle touche l’amygdale, l’hippocampe, les gyrus cingulaire et para-hippocampique, le cortex périrhinal et entorhinal. Des anomalies

peuvent être visibles à l’IRM (séquences T2 et FLAIR). L’atteinte de

ces structures provoque une épilepsie temporale, des troubles de la

mémoire antérograde, des manifestations psychiatriques (syndrome

dépressif, irritabilité, agitation, délire avec hallucinations). L’EEG est

perturbé 9 fois sur 10, qu’il y ait des crises comitiales ou pas.

Encadre

3. Qui adresser en réanimation ?

Sont à hospitaliser en réanimation ou service spécialisé disposant

d’une unité de surveillance continue (USC) les patients :

• dont le score de Glasgow (GCS) est inférieur ou égal à 13 ;

• ou ayant fait plus d’une crise convulsive, a fortiori un état de mal épileptique ;

• ou nécessitant une intubation pour ventilation ou protection des voies aériennes ;

• ou en détresse respiratoire (souvent sur pneumonie d’inhalation) ;

• ou ayant une autre défaillance d’organe (choc, insuffisance rénale) ;

• ou des troubles du comportement incompatibles avec un maintien en secteur conventionnel (agitation majeure).

Encadre

5. Contrôle des agressions cérébralessecondaires d’origine systémique (ACSOS)

Ces mesures symptomatiques visent les objectifs suivants :

✓ PaO2 normale ;

✓ normotension artérielle

✓ contrôle de la température.

✓ normocapnie

✓ pas d’anémie profonde

✓ normoglycémie

✓ natrémie normale

Encadre

6. Centre national de référence (CNR) : à la disposition des cliniciens

Le CNR des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes a été créé en 2007 pour favoriser leur diagnostic et améliorer leur prise en charge. Il regroupe les 3 centres de Lyon, Saint-Étienne et Paris.

Une réunion nationale de concertation pluridisciplinaire a lieu une fois par mois (par Internet), ouverte à tous les cliniciens souhaitant discuter un cas. Des avis ponctuels peuvent aussi être sollicités auprès des médecins des différents sites : Pr J.Y. Delattre et Dr D. Psimaras à Paris ; Pr J. Honnorat, Drs L. Thomas et B. Joubert à Lyon ; Prs J.C. Antoine et J.P. Camdessanché à Saint-Étienne.

Comme ces maladies sont rares, il est très important de signaler toutes les observations cliniques au CNR pour en faire progresser la connaissance. Des essais thérapeutiques sont régulièrement mis en route et les patients recensés peuvent en bénéficier.

Le rôle du centre de référence est enfin de collecter des échantillons biologiques pour mieux explorer les mécanismes physiopathologiques et identifier de nouvelles entités cliniques, en lien avec différentes équipes de recherche de l’Inserm.

Références
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2. Granerod J, Tam CC, Crowcroft NS, Davies NW, Borchert M, Thomas SL. Challenge of the unknown. A systematic review of acute encephalitis in non-outbreak situations. Neurology 2010;75:924-32.

3. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA. The spectrum of acute encephalitis: causes, management, and predictors of outcome. Neurology 2015;84:359-66.

4. Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, et al.; UK Health Protection Agency Aetiology of Encephalitis Study Group. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis 2010;10:835-44.

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7. Joubert B, Honnorat J. Autoimmune channelopathies in paraneoplastic neurological syndromes. Biochim Biophys Acta 2015;1848:2665-76.

8. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;15:391-404.

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10. Mailles A, De Broucker T, Costanzo P, et al.; Steering Committee and Investigation Group. Long-term outcome of patients presenting with acute infectious encephalitis of various causes in France. Clin Infect Dis 2012 ;54:1455-64.

11. Thakur KT, Motta M, Asemota AO, et al. Predictors of outcome in acute encephalitis. Neurology 2013;81:793-800.

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