Au plan diagnostique, les formes monogéniques de MP sont beaucoup plus fréquentes et variées que ce qui était attendu. Leur fréquence dépend des populations et elles peuvent se présenter comme des cas isolés, sans aucune histoire familiale. Par exemple, la mutation G2019S du gène LRRK2 est présente dans près de 40 % de l’ensemble des MP (isolées ou familiales) en Afrique du Nord, un peu moins chez les Juifs ashkénazes mais pas plus de 1 % en Europe. Les mutations du gène GBA, facteur de susceptibilité génétique majeur, sont beaucoup plus fréquentes chez les Juifs ashkénazes qu’en Europe ou en Afrique du Nord. Parmi les formes de début précoce (avant 40 ans), le gène PRKN prédomine en Europe alors que PINK1 est le plus fréquent en Afrique du Nord. Ainsi, il est important de considérer l’âge de début, l’histoire familiale et l’origine ethnique/géographique pour orienter le diagnostic étiologique.
En termes de pronostic, la progression de la MP dépend du gène impliqué. Les formes autosomiques récessives causées par les gènes PRKN et PINK1 débutent précocement mais évoluent très lentement, induisent peu de troubles non moteurs et répondent de façon prolongée au traitement. Par contre, les mutations du gène GBA sont associées à une progression sévère avec démence à corps de Lewy.
Quant aux applications thérapeutiques, la MP n’est pas une entité physiopathologique unique, car les dysfonctions observées dans les formes génétiques impliquent différents processus cellulaires. Les variants pathogènes identifiés sur le gène LRRK2 entraînent une augmentation de l’activité kinase (gain de fonction), légitimant les essais actuels avec des inhibiteurs spécifiques. À l’inverse, pour GBA (glucocérébrosidase A), il s’agit d’une perte de fonction, corrigée par le gène SNCA qui code pour l’alphasynucléine, composant principal des corps de Lewy ; la surexpression de la forme normale de cette protéine suffit pour générer une MP. Des approches fondées sur l’utilisation d’ASO (oligonucléotides antisens) ou d’anticorps dirigés contre l’alphasynucléine sont en cours de mise au point pour traiter les formes idiopathiques de MP dans lesquelles elle s’accumule.
Ainsi, les études génétiques ont fait progresser les connaissances sur l’origine et les mécanismes de la maladie, et conduisent à des applications grandissantes dans la pratique clinique, ouvrant la voie à une médecine personnalisée.
Alexis Brice, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris
21 novembre 2022