Les progrès accomplis ces dernières années dans la connaissance des formes génétiques de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) permettent de mieux connaître la physiopathologie de la maladie et ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques. Il est désormais recommandé aux patients d’entreprendre une enquête génétique ; lorsqu’un variant génétique pathogène est trouvé, il peut alors être recherché chez les apparentés à risque qui le souhaitent, sous certaines conditions.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative des neurones moteurs responsable d’un déficit musculaire affectant progressivement la motricité des membres et du tronc, la parole, la déglutition et la respiration.1 Le diagnostic repose sur la clinique et l’électroneuromyogramme, mais le dosage des neurofilaments dans le sérum et le liquide céphalorachidien (LCR) semble être un biomarqueur fiable de la maladie.2
L’incidence et la prévalence moyennes de la SLA en Europe sont estimées à 2,31 et 6,22/100 000 respectivement.3 La survie médiane est de l’ordre de trois ans. La mise en évidence pour la première fois, en 1993, d’une mutation sur le gène codant pour la superoxyde dismutase 1 (SOD1) a marqué le début des recherches dans le domaine de la génétique de la SLA, qui ont permis d’approfondir les connaissances physiopathologiques et apparaissent aujourd’hui comme porteuses d’espoirs thérapeutiques, non seulement dans les formes héréditaires mais aussi pour tous les patients atteints de la maladie. L’étude de la génétique de la SLA est donc aujourd’hui d’un intérêt majeur pour les neurologues, les patients et les chercheurs.
L’incidence et la prévalence moyennes de la SLA en Europe sont estimées à 2,31 et 6,22/100 000 respectivement.3 La survie médiane est de l’ordre de trois ans. La mise en évidence pour la première fois, en 1993, d’une mutation sur le gène codant pour la superoxyde dismutase 1 (SOD1) a marqué le début des recherches dans le domaine de la génétique de la SLA, qui ont permis d’approfondir les connaissances physiopathologiques et apparaissent aujourd’hui comme porteuses d’espoirs thérapeutiques, non seulement dans les formes héréditaires mais aussi pour tous les patients atteints de la maladie. L’étude de la génétique de la SLA est donc aujourd’hui d’un intérêt majeur pour les neurologues, les patients et les chercheurs.
SLA familiale ou sporadique ?
Une SLA familiale (SLAf) est définie par la présence d’un autre cas de SLA ou de démence frontotemporale (DFT) parmi les apparentés au premier degré (parents, enfants, frères, sœurs) et/ou au deuxième degré (oncles, tantes, cousins). La DFT est incluse dans cette définition pour trois raisons : parenté physiopathologique entre 50 % des DFT et la SLA, existence de causes génétiques communes, et possibilité d’une association des deux maladies. Entre 10 et 15 % des SLA sont familiales. En l’absence d’antécédents familiaux, on parle de SLA sporadique (SLAs).
Une SLA est génétique (c’est-à-dire héréditaire) si le patient est porteur d’une mutation génétique connue pour être pathogène, même en l’absence d’histoire familiale. À ce jour, près de 40 gènes liés à la SLA sont identifiés. Il existe par ailleurs des gènes de susceptibilité qui sont des facteurs de risque, mais ne suffisent pas pour entraîner une SLA, et ne sont pas recherchés au titre du conseil génétique.
Une SLA est génétique (c’est-à-dire héréditaire) si le patient est porteur d’une mutation génétique connue pour être pathogène, même en l’absence d’histoire familiale. À ce jour, près de 40 gènes liés à la SLA sont identifiés. Il existe par ailleurs des gènes de susceptibilité qui sont des facteurs de risque, mais ne suffisent pas pour entraîner une SLA, et ne sont pas recherchés au titre du conseil génétique.
Mutations variables selon l’âge et la zone géographique
Dans deux tiers des cas de SLAf et un dixième des SLAs, il existe un variant pathogène connu. Le plus fréquent concerne le gène C9orf72, présent chez 40 % des SLAf et 6 % des SLAs. Viennent ensuite les mutations du gène SOD1 (15 % et 3 %), puis de TARDBP et FUS (4 % et 1 %). Les autres mutations représentent 1 à 3 % des SLA familiales. Ces proportions fluctuent en fonction de l’âge (tableau 1 ). Elles varient aussi selon les régions du monde, et en Asie, par exemple, le taux de mutations C9orf72 est plus faible et celui des mutations SOD1 plus élevé que dans les pays occidentaux (tableau 2 ).4 Dans près de 30 % des SLAf, aucune des mutations pathogènes connues n’est trouvée.
Mode de transmission dominant autosomique
Les mutations pathogènes se transmettent presque toutes selon un mode dominant autosomique. Ce mode de transmission signifie que les apparentés au premier degré du porteur de la mutation (frères, sœurs, parents, enfants) ont un risque de 50 % d’en être également porteurs, indépendamment du sexe. Il existe d’exceptionnelles formes autosomiques récessives (certaines mutations SOD1 : Asp90Ala, Ile104Phe, Asp96Asn...) ou liées à l’X (mutations d’UBQLN2).
Le type de gène muté conditionne les signes cliniques
Dans les formes génétiques de SLA, les caractéristiques cliniques sont influencées par le type de gène muté (tableau 3 ).5 Cette corrélation génotype/phénotype est la mieux décrite pour les quatre gènes majeurs de la SLA : C9orf72, SOD1, TARDBP et FUS.
Mutation C9orf72
Par rapport à la SLAs, l’évolution est plus rapide, l’atteinte bulbaire initiale est plus fréquente (40 %) et près de la moitié des patients ont des troubles cognitifs. Dans une même famille, les sujets porteurs de la mutation peuvent avoir une SLA isolée, une DFT isolée ou une association des deux.Mutations SOD1
La maladie débute presque toujours aux membres inférieurs, rarement aux membres supérieurs et l’atteinte bulbaire est exceptionnelle. Il n’y a pas de troubles cognitifs. L’âge de début est variable, mais en moyenne plus précoce que dans les SLAs. L’évolution varie selon la mutation, avec des extrêmes allant de neuf mois pour la mutation A5V à plusieurs décennies pour la mutation D91A (transmission autosomique récessive).Mutations TARDBP
Elles touchent initialement, dans 65 % des cas, les membres supérieurs. Par rapport aux SLAs, l’âge de début est plus précoce (52 ans en moyenne) et l’évolution plus longue (moyenne de survie de 60 mois). Les troubles cognitifs sont exceptionnels.Mutations FUS
Les SLA par mutation FUS sont précoces ; elles apparaissent souvent avant 45 ans. Les mutations de ce gène sont majoritaires dans les formes débutant avant 30 ans. Le début est spinal, avec un déficit des muscles cervicaux ou de la racine scapulaire. L’évolution est rapide, de l’ordre de 30 mois.Autres mutations
Parmi les autres mutations, certaines ont des particularités : par exemple, dans les mutations du gène TBK1, il existe souvent un syndrome extrapyramidal associé à la SLA ; les mutations du gène VCP peuvent réaliser un syndrome associant SLA, myosite à inclusions, maladie de Paget osseuse et démence.Particularités du diagnostic des formes génétiques
Circonstances de découverte et antécédents familiaux
Ce diagnostic est posé le plus souvent dans les cas de SLAf, mais d’autres circonstances doivent aussi attirer l’attention : existence dans la famille de cas de maladie de Parkinson, de troubles cognitifs ou d’une démence non étiquetée, notion de troubles psychiatriques ou de cas de suicide. Il est important de reprendre les antécédents familiaux en réalisant un arbre généalogique, si possible sur trois générations au moins. Même en l’absence d’antécédents familiaux, la présence de troubles cognitifs associés à la SLA doit ainsi faire évoquer une cause génétique et notamment une implication du gène C9orf72.
Une SLA génétique peut aussi prendre l’apparence d’une forme sporadique : la principale cause en est la méconnaissance par le patient et ses proches des antécédents familiaux (erreurs diagnostiques, ignorance ou absence de contact avec les autres membres de la famille). Plus rarement, il peut s’agir d’une transmission autosomique récessive, d’une mutation de novo ou d’une paternité illégitime.
Une SLA génétique peut aussi prendre l’apparence d’une forme sporadique : la principale cause en est la méconnaissance par le patient et ses proches des antécédents familiaux (erreurs diagnostiques, ignorance ou absence de contact avec les autres membres de la famille). Plus rarement, il peut s’agir d’une transmission autosomique récessive, d’une mutation de novo ou d’une paternité illégitime.
Confirmation par biologie moléculaire dans un centre spécialisé
Le diagnostic de SLA génétique repose sur la mise en évidence, par biologie moléculaire sur un prélèvement sanguin, d’une mutation dans un gène connu comme responsable de SLA. Le prélèvement doit se faire dans le cadre d’un centre SLA, sous la responsabilité du neurologue et du neurogénéticien. Il faut obtenir préalablement le consentement écrit du patient, et lui expliquer l’intérêt, les limites et le principe des analyses génétiques, ainsi que les conséquences personnelles et familiales d’une éventuelle positivité de l’analyse, notamment l’obligation légale pour lui d’en informer les membres de sa famille.
Un bilan génétique minimal (recherche de mutation C9orf72 et SOD1) est aujourd’hui recommandé pour tout patient atteint de SLA, que celle-ci soit sporadique ou familiale et quel que soit l’âge du patient. En France, la recherche d’une mutation génétique de SLA peut se faire dans trois laboratoires : CHU de Tours, Nîmes, La Pitié-Salpêtrière à Paris.
Un bilan génétique minimal (recherche de mutation C9orf72 et SOD1) est aujourd’hui recommandé pour tout patient atteint de SLA, que celle-ci soit sporadique ou familiale et quel que soit l’âge du patient. En France, la recherche d’une mutation génétique de SLA peut se faire dans trois laboratoires : CHU de Tours, Nîmes, La Pitié-Salpêtrière à Paris.
Règles précises pour l’annonce du diagnostic et l’information du patient
Le résultat de l’analyse génétique, reçu du laboratoire par le praticien qui a demandé l’examen, doit être rendu en main propre au patient par le médecin prescripteur au cours d’une consultation dédiée.
Si une mutation pathogène est trouvée, le patient est informé de l’existence de cette mutation qui explique son tableau clinique. Il est annoncé au patient que sa pathologie est une SLA génétique et héréditaire. Les apparentés à risque que le patient doit informer sont identifiés au cours de la consultation. Un psychologue doit être disponible pour un entretien et éventuellement un suivi du patient et de ses proches. Un courrier est remis au patient précisant les gènes étudiés, la méthode d’analyse de ceux-ci et la mutation identifiée. Ce courrier rappelle les informations données lors de la consultation amenant à l’annonce d’une mutation pathogène.
Si le test génétique initial est négatif, une recherche plus large peut être effectuée, pouvant inclure finalement toutes les mutations pathogènes connues. Si l’analyse reste malgré tout négative, cela n’élimine pas la possibilité d’une SLA génétique car toutes les mutations pathogènes n’ont pas encore été identifiées. Une investigation plus poussée peut alors être décidée, dans le cadre d’un programme de recherche.
Si une mutation pathogène est trouvée, le patient est informé de l’existence de cette mutation qui explique son tableau clinique. Il est annoncé au patient que sa pathologie est une SLA génétique et héréditaire. Les apparentés à risque que le patient doit informer sont identifiés au cours de la consultation. Un psychologue doit être disponible pour un entretien et éventuellement un suivi du patient et de ses proches. Un courrier est remis au patient précisant les gènes étudiés, la méthode d’analyse de ceux-ci et la mutation identifiée. Ce courrier rappelle les informations données lors de la consultation amenant à l’annonce d’une mutation pathogène.
Si le test génétique initial est négatif, une recherche plus large peut être effectuée, pouvant inclure finalement toutes les mutations pathogènes connues. Si l’analyse reste malgré tout négative, cela n’élimine pas la possibilité d’une SLA génétique car toutes les mutations pathogènes n’ont pas encore été identifiées. Une investigation plus poussée peut alors être décidée, dans le cadre d’un programme de recherche.
Adaptation du conseil génétique
Risque variable selon le lien de parenté
Le risque de développer une SLA dans la population générale en l’absence d’histoire familiale est de 0,3 %. Ce risque passe à 2,4 % pour les parents au premier degré des patients SLA en l’absence d’un facteur génétique identifié.
Lorsqu’une mutation dominante a été identifiée, le risque est de 50 % pour tous les apparentés au premier degré (parents, frères, sœurs, enfants).
En cas de forme autosomique récessive identifiée, le risque pour les membres de la fratrie est de 25 % et le risque pour les descendants est faible (hormis une consanguinité avérée dans la famille) compte tenu de la prévalence très basse des hétérozygotes dans la population générale.
Enfin, le gène UBQLN2 étant porté par le chromosome X, il n’y a aucun risque pour un homme porteur de cette mutation de la transmettre à ses fils, mais il y a 50 % de risque de le transmettre à ses filles. Si une telle mutation est identifiée chez une femme, il y a un risque de 50 % de transmission à ses enfants, quel que soit le sexe.
Lorsqu’une mutation dominante a été identifiée, le risque est de 50 % pour tous les apparentés au premier degré (parents, frères, sœurs, enfants).
En cas de forme autosomique récessive identifiée, le risque pour les membres de la fratrie est de 25 % et le risque pour les descendants est faible (hormis une consanguinité avérée dans la famille) compte tenu de la prévalence très basse des hétérozygotes dans la population générale.
Enfin, le gène UBQLN2 étant porté par le chromosome X, il n’y a aucun risque pour un homme porteur de cette mutation de la transmettre à ses fils, mais il y a 50 % de risque de le transmettre à ses filles. Si une telle mutation est identifiée chez une femme, il y a un risque de 50 % de transmission à ses enfants, quel que soit le sexe.
Multiples causes de variations de la pénétrance des mutations génétiques
La pénétrance des mutations génétiques responsables de la SLA est variable, d’une mutation à l’autre mais aussi d’un individu à l’autre dans une même famille.
Pour les mutations SOD1, la pénétrance à 60 ans est de 50 %, et à 80 ans de 88 %. Cela signifie qu’un sujet ayant une mutation SOD1 a un risque de 50 % de développer une SLA avant l’âge de 60 ans et de 88 % avant l’âge de 80 ans.
Pour les mutations de C9ORF72, la pénétrance est de 50 % à 58 ans, et d’environ 100 % à 80 ans bien que la recherche plus systématique d’anomalie sur ce gène révèle de plus en plus d’individus âgés asymptomatiques.
Pour les mutations SOD1, la pénétrance à 60 ans est de 50 %, et à 80 ans de 88 %. Cela signifie qu’un sujet ayant une mutation SOD1 a un risque de 50 % de développer une SLA avant l’âge de 60 ans et de 88 % avant l’âge de 80 ans.
Pour les mutations de C9ORF72, la pénétrance est de 50 % à 58 ans, et d’environ 100 % à 80 ans bien que la recherche plus systématique d’anomalie sur ce gène révèle de plus en plus d’individus âgés asymptomatiques.
Diagnostic présymptomatique de la mutation déjà identifiée
Quand une mutation pathogène a été mise en évidence chez un sujet atteint de SLA, il est possible de la rechercher chez les apparentés sains à risque (sauf les enfants mineurs). Il s’agit alors d’un diagnostic présymptomatique. La recherche ne porte que sur la mutation déjà identifiée dans la famille.
L’intérêt pour un sujet asymptomatique de connaître son statut génétique est avant tout d’évaluer son propre risque de contracter un jour la maladie, mais aussi le risque pour les enfants qu’il a ou qu’il projette d’avoir. Le diagnostic présymptomatique suit une procédure encadrée par la loi, qui est obligatoirement coordonnée par un généticien, et implique un neurologue, un psychologue et/ou un psychiatre. Il est indispensable de donner au sujet un temps de réflexion suffisant avant de réaliser cette analyse. La procédure est volontairement longue : environ douze mois entre la première consultation et la consultation d’annonce du résultat, et peut être interrompue à tout moment si le sujet change d’avis.
Si le test génétique montre que l’apparenté asymptomatique est porteur de la mutation, il est indispensable de préciser les limites de ce résultat : la présence d’une mutation pathogène ne signifie pas que le sujet est atteint d’une SLA mais qu’il a un risque très accru de l’avoir, qui dépend en définitive de la pénétrance du gène. Pour certaines mutations, il n’est pas possible de prédire le phénotype, comme par exemple pour les mutations C9orf72, qui peuvent donner, en association variable, une SLA ou une DFT. Il est recommandé qu’un sujet asymptomatique porteur d’une mutation pathogène pour la SLA fasse l’objet d’un suivi neurologique annuel. Dans le cadre de la recherche, il a été montré que, chez des porteurs asymptomatiques de mutations SLA, le début des signes neurologiques était précédé de plusieurs mois par des modifications biologiques, notamment l’élévation du taux de certains neurofilaments.6,7 Ces faits ouvrent la voie à l’initiation précoce de traitements spécifiques en pareil cas.
L’intérêt pour un sujet asymptomatique de connaître son statut génétique est avant tout d’évaluer son propre risque de contracter un jour la maladie, mais aussi le risque pour les enfants qu’il a ou qu’il projette d’avoir. Le diagnostic présymptomatique suit une procédure encadrée par la loi, qui est obligatoirement coordonnée par un généticien, et implique un neurologue, un psychologue et/ou un psychiatre. Il est indispensable de donner au sujet un temps de réflexion suffisant avant de réaliser cette analyse. La procédure est volontairement longue : environ douze mois entre la première consultation et la consultation d’annonce du résultat, et peut être interrompue à tout moment si le sujet change d’avis.
Si le test génétique montre que l’apparenté asymptomatique est porteur de la mutation, il est indispensable de préciser les limites de ce résultat : la présence d’une mutation pathogène ne signifie pas que le sujet est atteint d’une SLA mais qu’il a un risque très accru de l’avoir, qui dépend en définitive de la pénétrance du gène. Pour certaines mutations, il n’est pas possible de prédire le phénotype, comme par exemple pour les mutations C9orf72, qui peuvent donner, en association variable, une SLA ou une DFT. Il est recommandé qu’un sujet asymptomatique porteur d’une mutation pathogène pour la SLA fasse l’objet d’un suivi neurologique annuel. Dans le cadre de la recherche, il a été montré que, chez des porteurs asymptomatiques de mutations SLA, le début des signes neurologiques était précédé de plusieurs mois par des modifications biologiques, notamment l’élévation du taux de certains neurofilaments.6,7 Ces faits ouvrent la voie à l’initiation précoce de traitements spécifiques en pareil cas.
Encadrement du diagnostic prénatal ou préimplantatoire
Dans un couple dont l’un des membres est porteur d’une mutation pathogène pour la SLA, il est possible, comme pour d’autres pathologies, de procéder à un diagnostic prénatal, ou préimplantatoire en cas de fécondation in vitro. Ces demandes sont étroitement encadrées, elles doivent être coordonnées par un généticien et sont discutées au cas par cas au sein d’un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) qui est le seul habilité à accepter ou refuser ce type de demande. Une telle procédure, quand elle est possible, doit être systématiquement discutée avec le couple car elle permet de rompre la chaîne de transmission d’une forme génétique de la maladie par le sujet concerné.
Prise en charge des patients atteints de SLA héréditaire
Chez tout patient atteint de SLA, héréditaire ou non, la première mesure thérapeutique est la prise en charge dans un centre spécialisé, qui a montré son intérêt en matière de survie et de qualité de vie.8 Les centres SLA détiennent seuls l’expertise pour le diagnostic, les traitements symptomatiques et le suivi de la maladie.
En ce qui concerne les médicaments, bien que plus de 60 produits aient fait l’objet d’essais thérapeutiques,9 seuls trois d’entre eux sont utilisés : le riluzole10 partout dans le monde, ainsi que l’édaravone11 et l’AMX0035, association de phénylbutyrate et de taurursodiol12 dans certains pays. Le riluzole est le seul médicament bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la SLA en France.
L’édaravone existe sous deux formes :
– injectable (disponible en autorisation d’accès compassionnel [ACC], demande à faire par le neurologue hospitalier auprès de l’Agence nationale pour la sécurité des médicaments et des produits de santé [ANSM], assortie d’une procédure de surveillance régulière), réservée à certains patients dont la maladie est à un stade précoce et obéit à des critères stricts. Le traitement doit être administré par perfusion, initialement en milieu hospitalier ;
– orale (non disponible en France).
L’AMX0035 est pour le moment réservé, en France, aux patients ayant déjà participé à l’étude de phase III Phoenix, dont les résultats sont attendus.
En dehors du suivi trimestriel habituel dans le centre SLA, l’impact psychologique de l’identification d’une mutation génétique de ces formes nécessite souvent un encadrement psychologique spécifique pour le patient et son entourage.
Les thérapies géniques pour les formes héréditaires de SLA ont fait l’objet, ces dernières années, d’une intense recherche, que ce soit par utilisation d’ARN interférents ou d’oligonucléotides anti-sens, qui visent à empêcher ou à atténuer l’expression de la mutation.13,14
La situation la plus avancée concerne les patients ayant une mutation SOD1, chez qui un traitement par oligonucléotides anti-sens anti-SOD1, le tofersen (Biogen, NCT02623699) a été essayé.15 Ce médicament induit une diminution du taux de SOD1 et de neurofilaments dans le LCR ; et chez les patients traités à une phase précoce de la maladie, il ralentit également la dégradation fonctionnelle à six mois. Les études se poursuivent afin de déterminer l’action du traitement à plus long terme. Le tofersen est administré par voie intrathécale une fois par mois après une dose de charge de trois injections espacées de deux semaines. L’autorisation de prescription, dans le cadre d’une procédure réglementée par la Haute Autorité de santé d’accès précoce et compassionnelle (anciennement ATU), a été retenue et validée récemment.
Des thérapies géniques sont à l’étude pour des formes de SLA en rapport avec des mutations C9orf72 et FUS (Clinical Trial NCT03626012 et NCT04768972 respectivement).
En ce qui concerne les médicaments, bien que plus de 60 produits aient fait l’objet d’essais thérapeutiques,9 seuls trois d’entre eux sont utilisés : le riluzole10 partout dans le monde, ainsi que l’édaravone11 et l’AMX0035, association de phénylbutyrate et de taurursodiol12 dans certains pays. Le riluzole est le seul médicament bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la SLA en France.
L’édaravone existe sous deux formes :
– injectable (disponible en autorisation d’accès compassionnel [ACC], demande à faire par le neurologue hospitalier auprès de l’Agence nationale pour la sécurité des médicaments et des produits de santé [ANSM], assortie d’une procédure de surveillance régulière), réservée à certains patients dont la maladie est à un stade précoce et obéit à des critères stricts. Le traitement doit être administré par perfusion, initialement en milieu hospitalier ;
– orale (non disponible en France).
L’AMX0035 est pour le moment réservé, en France, aux patients ayant déjà participé à l’étude de phase III Phoenix, dont les résultats sont attendus.
En dehors du suivi trimestriel habituel dans le centre SLA, l’impact psychologique de l’identification d’une mutation génétique de ces formes nécessite souvent un encadrement psychologique spécifique pour le patient et son entourage.
Les thérapies géniques pour les formes héréditaires de SLA ont fait l’objet, ces dernières années, d’une intense recherche, que ce soit par utilisation d’ARN interférents ou d’oligonucléotides anti-sens, qui visent à empêcher ou à atténuer l’expression de la mutation.13,14
La situation la plus avancée concerne les patients ayant une mutation SOD1, chez qui un traitement par oligonucléotides anti-sens anti-SOD1, le tofersen (Biogen, NCT02623699) a été essayé.15 Ce médicament induit une diminution du taux de SOD1 et de neurofilaments dans le LCR ; et chez les patients traités à une phase précoce de la maladie, il ralentit également la dégradation fonctionnelle à six mois. Les études se poursuivent afin de déterminer l’action du traitement à plus long terme. Le tofersen est administré par voie intrathécale une fois par mois après une dose de charge de trois injections espacées de deux semaines. L’autorisation de prescription, dans le cadre d’une procédure réglementée par la Haute Autorité de santé d’accès précoce et compassionnelle (anciennement ATU), a été retenue et validée récemment.
Des thérapies géniques sont à l’étude pour des formes de SLA en rapport avec des mutations C9orf72 et FUS (Clinical Trial NCT03626012 et NCT04768972 respectivement).
Importance capitale de la recherche de mutations génétiques
Bien que la SLA soit encore aujourd’hui incurable, la recherche d’anomalies génétiques chez les sujets qui en sont atteints a une importance capitale, même en l’absence d’antécédents familiaux.16 La découverte d’une mutation a, pour le patient et ses apparentés, un intérêt majeur : le patient peut en effet bénéficier dans certains cas d’une thérapie génique, ou participer à des essais thérapeutiques, qui aboutiront à court ou moyen terme à des traitements efficaces ; les apparentés à risque ont la possibilité de faire pour eux-mêmes un dépistage, qui, s’il est négatif, leur apportera un soulagement définitif et, s’il est positif, leur permettra, d’une part, de prendre les dispositions nécessaires en particulier pour leur descendance et, d’autre part, de bénéficier également des progrès de la thérapie adaptée à la mutation en cause.
Références
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Dans cet article
Résumé
Environ 10 à 15 % des sujets atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont des antécédents familiaux. Chez les deux tiers d’entre eux, mais aussi chez 10 % des sujets sans aucun antécédent familial de SLA, un variant génétique pathogène peut être mis en évidence. De nombreux gènes sont concernés, les quatre principaux étant C9orf72 (qui peut également être responsable d’une démence), SOD1, TARDBP et FUS. La SLA d’origine génétique se transmet pratiquement toujours selon une hérédité autosomique dominante. Les progrès accomplis ces dernières années dans la connaissance des formes génétiques de SLA permettent de mieux connaître la physiopathologie de la maladie et ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques dont certaines sont déjà en cours d’exploration. Pour toutes ces raisons, il est aujourd’hui recommandé, chez tout sujet atteint de SLA, familiale ou non, d’entreprendre une enquête génétique, avec des analyses appropriées à l’âge et aux antécédents familiaux. Lorsqu’un variant pathogène est trouvé, il peut alors être recherché chez les apparentés à risque qui le souhaitent. Ces analyses doivent respecter des procédures encadrées par la loi, et ne peuvent être conduites que dans un centre spécialisé pour la prise en charge de la SLA, et sous la responsabilité d’un généticien, après une discussion approfondie sur les implications personnelles et familiales du résultat, et le consentement écrit du patient.