Si plusieurs cas au sein d’une même famille sont parfois rapportés, les formes génétiquement déterminées restent rares : moins de 5 % pour la MP, moins de 1 % pour la MA. Parmi les formes familiales, des causes moléculaires sont identifiées pour 10 à 20 % des MP et 5 à 10 % des MA.
Le séquençage d’ADN à haut débit et la bio-informatique ont permis la découverte de nouveaux gènes et de profils de susceptibilité grâce notamment aux études d’association ou GWAS (Genome Wide Association Studies).
Maladie de Parkinson
SNCA code pour l’alphasynucléine (responsable d’un stress protéique et de la mort neuronale) et explique 1 à 2 % des cas familiaux. Ses diverses mutations in-fluencent l’âge de début et l’expression de la maladie.
LRRK2 produit environ 5 % des MP familiales. Son altération G2019S est fréquente dans certaines zones géographiques (Afrique du Nord) ou communautés (Juifs ashkénazes). Elle est également responsable d’environ 1 % des cas sporadiques en Europe, avec une pénétrance incomplète : 15 à 30 % seulement des porteurs auront développé la maladie à 80 ans.
La découverte d’anomalies génétiques dans des formes d’allure sporadique a stimulé la réflexion sur les mécanismes communs aux différentes expressions pathologiques. VPS 35 est impliqué dans des formes à début un peu plus tardif (moins de 1 % des cas familiaux).
Les atteintes autosomiques récessives se caractérisent majoritairement par un début précoce (avant 40 ans) et une progression lente. Le gène PARK2 (protéine parkine) explique près de la moitié des cas apparus avant 30 ans. Ceux-ci peuvent se manifester en l’absence d’histoire familiale (apparemment isolés) ; il faut donc y penser lors d’une maladie précoce et peu évolutive. PINK1 et DJ1 expliquent environ 5 % de ces formes récessives à début précoce. D’autres gènes rendent compte de syndromes parkinsoniens atypiques, sémiologiquement différents du tableau classique, notamment au plan neurologique (ATP 13A2, PLA2G6, FBX07, DNAJC6, SYNJ1, VPS13C).
Une forme liée au chromosome X est due à des mutations de RAB39B. Elles s’expriment par une déficience intellectuelle avant l’apparition du syndrome parkinsonien dans l’enfance ou l’adolescence.
On suspecte d’autres gènes dans des formes familiales, sans certitude pour l’instant : PARK3, UCHL1, PARK10, PARK11/GIGYF2, PARK12, HTRA2, PARK16, EIF4G1, DNAJC13, CHCHD2 (formes autosomiques dominantes).
Grâce aux études d’association (GWAS), une quarantaine de locus est associée au risque de Parkinson, en combinaison à des facteurs environnementaux. Des variantes de SNCA, MAPT, LRRK2 et GBA sont des marqueurs de susceptibilité. Le plus fort risque (odds ratio à 6-7) est lié aux mutations hétérozygotes du gène GBA (à l’état homozygote, elles entraînent une maladie de Gaucher).2
Maladie d’Alzheimer
Au-delà des formes monogéniques à pénétrance quasi complète, de très nombreux facteurs de susceptibilité sont connus. L’allèle ApoE ε4 qui code pour l’apolipoprotéine E (transport du cholestérol) est associé à une augmentation du risque démentiel : d’un facteur 2 à 3 chez les hétérozygotes, et d’environ 10 chez les homozygotes. La lipoprotéine intervient dans la clairance du peptide Aβ sous forme soluble et agrégée. Son isoforme ε4 la rendrait moins efficiente.
Plus de 20 autres gènes de susceptibilité ont été repérés grâce aux études d’association, mais leurs risques relatifs sont bien moindres que ceux liés à l’allèle ApoE ε4. Ils joueraient un rôle dans les voies amyloïde et tau mais également dans le métabolisme lipidique et la réponse inflammatoire.
Sclérose latérale amyotrophique (SLA)
Plus d’une dizaine d’autres gènes sont impliqués dans des formes monogéniques de SLA, la plupart avec une transmission autosomique dominante.
Conseil génétique
Le patient porteur d’une mutation doit connaître l’obligation qui lui incombe d’informer les membres de sa famille qui sont à risque pour la même pathologie (
1. Monogéniques, chromosomiques ou multifactorielles ?
Les premières sont causées par des mutations d’un seul gène. Leur transmission suit, en général, les lois de Mendel selon plusieurs modes :
– hérédité dominante autosomique ; la mutation se transmet de génération en génération avec 1 risque sur 2 de transmission quel que soit le sexe ; l’expressivité peut être très variable ;
– récessive autosomique ; les parents hétérozygotes n’expriment pas la maladie mais ont 1 risque sur 4 d’avoir un enfant atteint à chaque nouvelle conception ; la consanguinité augmente leur probabilité de survenue ;
– liée au chromosome X ; le plus souvent, les maladies se transmettent sur un mode récessif, c’est-à-dire qu’elles ne s’expriment que chez les garçons porteurs de la mutation. Les femmes porteuses du gène muté sont dites conductrices et sont indemnes. Les maladies dominantes liées à l’X sont beaucoup plus rares ; la mutation s’exprime alors dans les 2 sexes (souvent létale chez les garçons).
Les maladies chromosomiques sont dues à des anomalies de nombres ou de structure des chromosomes. Les premières, ou aneuploïdies, sont vues sur un caryotype standard. En revanche, la plupart des secondes n’y sont pas visibles (délétion, duplication, trisomie ou monosomie partielle). Elles sont pourtant responsables de malformations congénitales et/ou de retard mental. Elles nécessitent des techniques d’hybridation fluorescente in situ (FISH) et plus récemment de CGH Array (puces à ADN).
Les maladies multifactorielles sont dues à l’interaction d’un ou plusieurs gènes avec des facteurs environnementaux. De telles interactions sont suspectées quand une maladie montre dans les familles un risque de récurrence supérieur à celui de la population générale sans atteindre celui d’une maladie monogénique.
2. Informer la famille : que dit la loi ?
Code de la santé publique, article R1131-20-1 (décret n° 2013-527 du 20 juin 2013).
Préalablement à la prescription […] d’un examen des caractéristiques génétiques susceptible d’identifier une anomalie génétique pouvant être responsable d’une affection grave justifiant de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soins, le médecin prescripteur informe la personne qu’elle est tenue, si le diagnostic de cette anomalie est confirmé, d’informer les membres de sa famille potentiellement concernés dont elle ou, le cas échéant, son représentant légal possède ou peut raisonnablement obtenir les coordonnées.
Conformément aux dispositions prévues par l’article L. 1131-1-2, ce médecin informe également la personne que, dans l’hypothèse où cette dernière exprimerait par écrit sa volonté d’être tenue dans l’ignorance du diagnostic ou ne souhaiterait pas informer elle-même les intéressés ou certains d’entre eux, elle peut l’autoriser à procéder à cette information dans les conditions prévues par la loi et par la présente sous-section. Ce médecin l’informe, en outre, des conséquences d’un éventuel refus de sa part de transmettre, soit elle-même, soit par son intermédiaire, l’information aux membres de sa famille potentiellement concernés dans les conditions prévues par l’article L. 1131-1-2.
Lorsqu’il existe une forte probabilité que l’information de la parentèle n’aura pour objet que le conseil génétique donné dans le cadre d’un projet parental, le médecin, initialement envisagé comme prescripteur, oriente la personne vers un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire […]. Dans cette circonstance, la prescription de l’examen des caractéristiques génétiques et la mise en œuvre de la procédure d’information de la parentèle prévue par la présente sous-section sont dévolues à ce médecin.
2. Anheim M, Elbaz A, Lesage S, et al.; French Parkinson Disease Genetic Group. Penetrance of Parkinson disease in glucocerebrosidase gene mutation carriers. Neurology 2012;78:417-20.
3. Van Cauwenberghe C, Van Broeckhoven C, Sleegers K. The genetic landscape of Alzheimer disease: clinical implications and perspectives. Genet Med 2016;18:421-30.
4. Renton AE, Majounie E, Waite A, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 2011;72:257-68.
Encadrés