Hépatite alcoolique

* Service d’hépato-gastro-entérologie, CHU de Guadeloupe, université des Antilles, Guadeloupe, France. Inserm, UMR-S 1085/IRSET, Rennes, France.
** Service des maladies de l’appareil digestif, hôpital Claude-Huriez, université Lille-2, Inserm U795, Lille, France.
L’hépatite alcoolique est une affection inflammatoire du foie observée chez 20 % des sujets consommateurs excessifs d’alcool ayant des altérations des paramètres biologiques hépatiques en présence ou non de symptômes cliniques.¹
Quatre types de lésions tissulaires hépatiques peuvent être observés isolément ou conjointement chez les sujets ayant une consommation excessive d’alcool : la stéatose, la fibrose, l’hépatite alcoolique et la cirrhose.^{2, 3} La progression la plus rapide vers la cirrhose est observée chez les sujets ayant une hépatite alcoolique expliquant, en partie, le risque plus important de mortalité décrit dans ce sous-groupe.^2-4
L’hépatite alcoolique est une atteinte sévère du foie qui se caractérise par le développement de lésions tissulaires associées à une mort cellulaire d’un nombre variable d’hépatocytes expliquant la dysfonction hépatique observée chez les malades symptomatiques. Le diagnostic histologique de l’hépatite alcoolique associe une nécrose des hépatocytes, un infiltrat à polynucléaires neutrophiles et des corps de Mallory. La persistance de lésions histologiques d’hépatite alcoolique, parfois plusieurs années après l’arrêt de la consommation de boissons alcoolisées, suggère l’existence d’un mécanisme surajouté, autre que toxique^.2-4
Le métabolisme de l’éthanol génère des espèces réactives de l’oxygène, une peroxydation lipidique, une déplétion mitochondriale en glutathion et en S-adénosylméthionine. Il est admis que la pathogénie de la maladie alcoolique du foie ne fait pas uniquement intervenir un mécanisme de toxicité dépendant de la dose mais aussi un processus inflammatoire. La cellule de Kupffer activée, le polynucléaire neutrophile, l’endotoxine, les cytokines inflammatoires, le fer et la peroxydation lipidique jouent un rôle central dans le développement des lésions nécrotico-inflammatoires.⁵ La consommation excessive d’alcool est également associée à une modification du microbiote, une augmentation de la perméabilité intestinale⁶ et une translocation des motifs moléculaires associés aux bactéries, ces deux derniers mécanismes étant impliqués dans l’augmentation des concentrations d’endotoxine dans l’hépatite alcoolique. Dans les cellules de Kupffer, l’endotoxine interagit avec le récepteur cellulaire TLR4 pour activer la voie de signalisation TRIF/IRF-3, conduisant à la production de cytokines pro-inflammatoires aggravant les lésions tissulaires.³

L’âge moyen des patients atteints d’hépatite alcoolique se situe entre 40 et 60 ans. Le sexe féminin, le surpoids, l’obésité et l’âge sont des facteurs de risque de décès indépendants.¹ Il n’existe pas de corrélation entre la sévérité de l’hépatite et la quantité absorbée d’alcool ou le type de boisson alcoolisée.⁴ L’interférence du terrain génétique a été confirmée dans de nombreux travaux, et les locus génétiques les mieux étudiés et les mieux validés sont les locus PNPLA3, TM6SF2 et MBOAT.^{7, 8}

Voir le tableau p. 1114.
Quand elle est symptomatique, l’hépatite alcoolique est un syndrome clinique associant un ictère et une insuffisance hépatique qui surviennent après des décennies de consommation excessive d’alcool, ayant parfois été interrompue quelques semaines avant l’apparition des symptômes.⁴ Le mécanisme de l’ictère est en rapport avec une altération du fonctionnement hépatocytaire responsable d’une insuffisance hépatique dans les formes sévères d’hépatite alcoolique. Celles-ci constituent une urgence thérapeutique en raison du risque élevé de décès à court terme.
L’ictère est souvent associé à d’autres signes cliniques tels qu’une fièvre modérée autour de 38 °C, une sensibilité de l’hypochondre droit, une perte d’appétit, une faiblesse musculaire, une ascite et une encéphalopathie dans les formes les plus sévères.
Le tableau biologique associe typiquement une augmentation modérée des taux de transaminases entre 1,5 et 10 fois la normale avec un rapport aspartate aminotransférases/alanine aminotransférases (ASAT/ALAT) supérieur à 1, un taux élevé de gamma-glutamyltransférases (γGT), une hyperleucocytose prédominant sur les polynucléaires et, dans les formes sévères, un taux élevé de bilirubine totale prédominant sur la fraction conjuguée, une diminution du taux de prothrombine, et une élévation de l’international normalized ratio (INR).
Dans les formes infracliniques, seule l’élévation des transaminases et des γGT peut être présente, associée à d’autres stigmates biologiques de consommation excessive d’alcool tels que la macrocytose ou la thrombopénie ; ces formes sont associées à un risque élevé de développer une fibrose extensive ou une cirrhose.
La présence d’altérations du bilan biologique hépatique justifie d’éliminer les autres causes d’hépatite (médicamenteuse, septique bactérienne ou virale), une greffe carcinomateuse (carcinome hépatocellulaire) ou un obstacle sur les voies biliaires. Une infection doit être systématiquement dépistée (radiographie pulmonaire, examen cytobactériologique des urines [ECBU], hémocultures, ponction d’ascite, recherche d’une porte d’entrée cutanée), y compris chez les patients n’ayant pas de syndrome inflammatoire biologique. En cas de troubles de l’hémostase, la biopsie hépatique ne peut être réalisée que par voie transjugulaire, technique disponible dans un nombre restreint de centres. Compte tenu de l’absence de spécificité de ces critères cliniques et biologiques, les centres experts recommandent d’obtenir une confirmation histologique dans les formes sévères avant d’initier la prise en charge thérapeutique. Cependant, l’absence d’accès à la technique de biopsie par voie transjugulaire ne doit pas constituer un obstacle à la prise en charge thérapeutique, raison pour laquelle les experts ont recommandé l’initiation d’un traitement spécifique en l’absence de confirmation histologique. Afin de diminuer le risque de diagnostic par excès en l’absence d’analyse histologique, ils ont proposé de retenir le diagnostic d’hépatite alcoolique et de classer celui-ci comme probable chez les patients ayant un tableau biologique typique en l’absence de complications pouvant être responsables d’une dysfonction hépatique et après élimination des autres causes d’hépatopathie.⁹

Le développement du score de Maddrey a constitué un progrès majeur dans la prise en charge thérapeutique des malades atteints d’hépatite alcoolique. La formule du score de Maddrey est : 4,6 x (taux de prothrombine [TP] malade en secondes - TP témoin en secondes) + bilirubine totale en µmol/L)/17. Un score supérieur à 32 définit les formes sévères et indique un risque de décès de 15 à 20 % à 1 mois et de 20 à 30 % à 2 mois.^{10, 11} Ce seuil permet également d’orienter la prise en charge thérapeutique et détermine l’indication d’une corticothérapie.
D’autres scores pronostiques peuvent être utilisés pour définir la sévérité de l’hépatite alcoolique, tels que les scores de MELD,¹² de Glasgow¹³ et d’ABIC. Ces scores ont une valeur prédictive proche de celle du score de Maddrey pour la mortalité à court terme, mais ils sont moins utilisés.¹⁴
Les principales causes de décès au cours de l’hépatite alcoolique sont, par ordre de fréquence décroissant, l’insuffisance hépatocellulaire terminale, l’infection, le syndrome hépatorénal et l’hémorragie digestive. Ces complications surviennent précocement dans les deux premiers mois au cours des formes sévères d’hépatite alcoolique.

Voir la figure 1.

Le sevrage reste la première étape du traitement de l’hépatite alcoolique, associée à une supplémentation vitaminique. En effet, la reprise d’une consommation excessive a une influence délétère sur la survie à long terme des malades suivis pour une hépatite alcoolique quelle que soit sa sévérité. La prise en charge addictologique doit être initiée dès l’admission du patient sous la forme du principe d’interventions brèves dont l’efficacité a été établie. En cas d’hépatite alcoolique non sévère (score de Maddrey < 32), la prise en charge addictologique doit être associée chez les malades atteints de cirrhose aux recommandations de prévention de l’hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes ainsi qu’au dépistage semestriel du carcinome hépatocellulaire par échographie.¹⁵ Les médicaments ayant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) comme traitement de soutien dans le maintien de l’abstinence chez les patients alcoolodépendants ne peuvent être utilisés en cas d’atteinte hépatique sévère.¹⁵ Cependant, une étude a observé un bénéfice du baclofène chez les malades cirrhotiques en termes de taux d’abstinence et d’amélioration des paramètres biologiques hépatiques, avec un profil de tolérance très satisfaisant. Cependant, l’efficacité du baclofène reste controversée, et son utilisation dans le maintien d’une abstinence n’a pas été approuvée par l’Agence européenne du médicament et la Food and Drug Administration. En conséquence, le bénéfice du baclofène chez les patients cirrhotiques nécessite la réalisation d’études supplémentaires, et son utilisation ne peut être recommandée que dans le cadre d’études cliniques.¹⁵

Corticothérapie

Le traitement des formes sévères d’hépatite alcoolique (score de Maddrey > 32) repose sur la corticothérapie, seul traitement ayant démontré un gain de survie à court terme. Les dernières méta-analyses fondées sur les données de la littérature et sur l’analyse des données individuelles ont montré une amélioration de la survie à 1 mois chez les malades ayant été traités par corticoïdes.^16-18 Le schéma thérapeutique consiste en l’administration pendant 1 mois de prednisolone (Solupred) à la dose de 40 mg/j. Le dépistage de l’insuffisance surrénalienne à l’issue du traitement de 1 mois n’est pas systématiquement réalisé. Un régime pauvre en sel et une supplémentation en calcium et vitamine  D sont recommandés. Il est important de réaliser un examen parasitologique des selles à la recherche de l’anguillulose dans les zones d’endémie telles que les Antilles et le reste de la Caraïbes, l’Amérique latine, l’Asie ou l’Afrique.
L’identification de la réponse à la corticothérapie repose sur le score de Lille, score combinant 5 variables pronostiques indépendantes, dont l’évolution de la bilirubine totale entre l’initiation du traitement et le 7^e jour.¹⁹ Le modèle, disponible sur Internet (www.lillemodel.com), permet d’identifier dès le 7^e jour de traitement par corticoïdes les patients à risque élevé de décès, avec un taux de patients bien classés en termes de mortalité à 6 mois autour de 80 %.¹⁹ Les patients ayant un score de Lille ≥ 0,45 et classés comme résistants ont une survie à 6 mois inférieure aux patients classés répondeurs (score de Lille < 0,45) : 25 % contre 85 %. La méta-analyse de données individuelles a montré que l’impact des corticoïdes sur la survie était significatif chez les répondeurs complets (score de Lille ≤ 0,16) et partiels (score de Lille de 0,125 à 0,56), alors qu’il semblait négligeable chez les répondeurs nuls (score de Lille > 0,56), ce qui en justifiait l’arrêt.¹⁷ Les recommandations européennes sur la prise en charge thérapeutique de l’hépatite alcoolique sévère préconisent l’arrêt de la corticothérapie chez les non-répondeurs, en particulier chez les malades classés répondeurs nuls.¹⁵
Sur le plan de la prédiction de la mortalité sous traitement, la combinaison des résultats des scores statiques (scores de Maddrey, MELD, ABIC) et dynamique de Lille est l’approche la plus efficace pour prédire le risque de décès chez les patients traités comparée à l’utilisation isolée d’un score statique ou du score de Lille.²⁰ Ainsi, la combinaison d’un score statique et du score de Lille permet une amélioration de la prise en charge du malade.

Antibiothérapie

Au cours de l’hépatite alcoolique sévère, il est également crucial de dépister et de prendre en charge toute infection, car celle-ci est présente dès l’admission dans 25 % des cas et sa survenue est associée à un risque élevé de décès à court terme.²¹ En cas d’infection avérée, la corticothérapie ne pourra pas être initiée avant le contrôle bactériologique de l’infection, défini par un ECBU négatif à la 48^e heure, une ascite stérile à J3 ou une normalisation des polynucléaires neutrophiles dans l’ascite à J5. L’initiation de l’antibiothérapie doit être probabiliste en cas d’infection communautaire et adaptée à l’antibiogramme en cas d’infection nosocomiale.
À ce jour, il n’est pas recommandé de prescrire une antibioprophylaxie. Cependant, son utilité est actuellement testée en termes de survie globale et de survie sans infection à 2 mois dans le cadre d’une étude contrôlée randomisée comparant un bras de traitement associant amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin) et prednisolone pendant 1 mois à un bras de traitement prednisolone et placebo.
En termes de prédiction du développement d’une infection, l’évaluation de la réponse aux corticoïdes est utile, comme le démontre la faible incidence de l’infection chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs.²¹ La présence dans le plasma d’ADN bactérien pourrait aussi constituer une approche attrayante pour l’identification des patients à haut risque infectieux et déterminer le profil idéal du candidat à la mise sous corticoïdes.²²

Autres approches thérapeutiques

La pentoxifylline, le molecular adsorbent recirculating system (MARS), la N-acétylcysteine en monothérapie et la nutrition entérale n’améliorent pas la survie à court terme. L’étude princeps évaluant la pentoxifylline avait observé un bénéfice en termes de survie à court terme,²³ et une autre étude observait une diminution de l’incidence du syndrome hépatorénal.²⁴ Cependant, deux études randomisées^{25, 26} publiées plus récemment et la dernière méta-analyse des données individuelles de 2 111 malades ayant une hépatite alcoolique sévère²⁷ ont conclu à l’inefficacité de la pentoxifylline. En conséquence, son usage n’est plus recommandé dans l’hépatite alcoolique sévère.¹⁵
La combinaison de corticoïdes et de N-acétylcystéine (150 mg/kg pendant 30 minutes, suivi de 50 mg/kg pendant 4 heures, puis 100 mg/kg pendant 16 heures, puis une perfusion de 100 mg/kg du 2^e au 5^e jour) est considérée comme une approche thérapeutique attrayante en raison d’une amélioration de la survie à 1 mois.²⁸ De plus, une amélioration précoce de la fonction hépatique était plus fréquemment observée chez les malades traités par l’association qui, par ailleurs, développaient moins d’infection. Cette combinaison a été listée par les experts comme un schéma thérapeutique pouvant être proposé en première ligne.¹⁵ Néanmoins, des études supplémentaires sont nécessaires pour en confirmer le bénéfice.

Transplantation hépatique

La transplantation en procédure accélérée peut être proposée chez les malades non répondeurs à la corticothérapie. Seuls les patients abstinents étaient classiquement considérés comme des candidats à une transplantation hépatique. La plupart des centres français et internationaux retiennent une durée minimale d’abstinence de 6 mois avant l’inscription sur liste de transplantation. Il faut cependant noter que la validité de cette durée de 6 mois d’abstinence reste largement discutée.
Dans l’hépatite alcoolique sévère, les non-répondeurs à la corticothérapie ont une mortalité élevée à 6 mois. La plupart des décès survenant durant les deux premiers mois, seule une transplantation hépatique en procédure accélérée pourrait être efficace. Or cette option remet en question la règle des 6 mois d’abstinence.
La première expérience pilote sur 26 patients atteints d’hépatite alcoolique sévère et non répondeurs au traitement médical a remis en cause le dogme d’abstinence avant éva­luation (fig. 2).²⁹ Sept centres ont transplanté des patients non répondeurs ayant une hépatopathie antérieurement méconnue et sélectionnés selon les critères suivants : 1^re décompensation de la maladie hépatique, consensus absolu au sein des équipes médicales, infirmières et chirurgicales, absence de comorbidités et bon support socio-familial. Les résultats ont montré une amélioration significative de la survie à 6 mois (76,9 % dans le groupe transplanté contre 23,1 % dans un groupe contrôle de patients non répondeurs non transplantés, appariés pour l’âge, le sexe, les scores de Maddrey et de Lille), avec un maintien du bénéfice de survie à 2 ans. Aucune récidive de consommation d’alcool n’a été observée dans les 6 mois après la transplantation, alors que trois récidives tardives ont été observées durant le suivi. Durant la période de l’étude, la proportion de transplantations hépatiques dans cette indication représentait approximativement 3 % de l’activité des centres. Ces résultats favorables ont été récemment confirmés par deux études américaines.^{30, 31} La rechute de la consommation d’alcool était similaire entre celle des patients hautement sélectionnés pour une transplantation précoce et celle des patients transplantés sélectionnés après une période d’abstinence.^{30, 31} Certains experts craignaient que ce nouveau processus de sélection sans période préalable d’abstinence ne réduise le don d’organes. Cette crainte n’a pas été étayée par les résultats d’une enquête réalisée sur un échantillon représentatif de donneurs américains montrant que 82 % d’entre eux n’étaient pas réticents à l’idée que soit proposé un programme de transplantation précoce à des personnes atteintes d’hépatite alcoolique aiguë sévère non répondeuses à un traitement conventionnel*.³² À la lumière de ces résultats, de nouvelles recommandations pour la greffe hépatique chez les non-répondeurs³³ verront le jour dans un avenir proche.

La corticothérapie améliore la survie à court terme des malades atteints d’hépatite alcoolique sévère. Bien que le gain thérapeutique lié à la corticothérapie puisse être considéré comme suffisant chez les répondeurs complets, de nouveaux traitements pharmacologiques devraient être évalués en cas de réponse intermédiaire ou nulle, selon le score de Lille. Le dépistage d’une infection devrait être systématique avant l’initiation de la corticothérapie, voire au cours de la corticothérapie en cas de suspicion clinique ou biologique, et si avérée, cette infection doit être maîtrisée avant l’initiation de la corticothérapie. La combinaison de la corticothérapie et de la N-acétylcystéine est une alternative thérapeutique attrayante. La transplantation hépatique en procédure accélérée pourrait être discutée chez les non-répondeurs hautement sélectionnés. Après un épisode aigu d’hépatite alcoolique, l’abstinence a une influence déterminante sur la survie à long terme.