HTA : un traitement administré tous les 6 mois ?

Le zilébésiran est un ARN interférent administré par voie sous-cutanée, qui bloque la synthèse hépatique d’angiotensinogène (qui est transformée ensuite en angiotensine par la rénine). Une étude de phase I avait déjà montré un effet dose-dépendant de cette molécule pour réduire de façon significative l’angiotensinogène circulante, ainsi que la pression artérielle chez des patients hypertendus.

L’étude de phase II KARDIA- 1 a donc été mise en place pour évaluer l’efficacité et la sécurité de différentes doses de zilébésiran en monothérapie chez des patients hypertendus.

Cet essai randomisé, en double aveugle, a inclus des patients âgés de 18 à 75 ans avec une HTA légère à modéré (PA systolique ≥ 135 et ≤ 160 mmHg). Après la suspension pendant 2 à 4 semaines d’éventuels traitements antihypertenseurs, les patients étaient randomisés pour recevoir soit du zilébésiran (à la dose de 150, 300 ou 600 mg tous les 6 mois, ou 300 mg tous les 3 mois) soit du placebo. Des antihypertenseurs de secours étaient autorisés après le 3^e mois mais devaient être arrêtés au 5^e mois pour l’évaluation à 6 mois.

Le critère de jugement principal était la différence de la PAS entre l’inclusion et le 3^e mois de surveillance (mesure type MAPA).

Les critères de jugement secondaires : différence de PAS entre l’inclusion et le 6^e mois (MAPA), entre l’inclusion et le 3^e ou le 6^e mois (mesure de consultation) ; proportion de patients avec une PAS moyenne < 130 mmHg sur une MAPA et/ou réduction d’au moins 20 mmHg de la PAS sans l’ajout d’un autre antihypertenseur à 6 mois. Les événements indésirables étaient aussi comptabilisés.

Au total, 394 patients ont été inclus, avec un âge moyen de 57 ans, une PA au début de l’étude de 143 / 88 mmHg dans le groupe placebo et 141/87 mmHg dans le groupe zilébésiran.

Les résultats, présentés à l’AHA 2023, ont montré une baisse de l’angiotensinogène circulante de 88 %, 93 %, 98 % et 96 % pour les doses de 150 mg / 6 mois, 300 mg / 6 mois, 300 mg / 3 mois, et 600 mg / 6 mois respectivement après 6 mois de surveillance. Le zilébésiran, à n’importe quelle dose testée, était associée à une réduction significative de la PAS lors des mesures ambulatoires par rapport au groupe placebo, dès 1 mois de surveillance. À 3 et à 6 mois, la baisse de la PAS moyenne des 24 heures était significativement plus marquée dans tous les groupes zilébésiran (plus de 10 mmHg en moyenne).

De même, lors de la mesure en consultation, toutes les doses de zilébésiran étaient associées à une réduction significative de la PAS par rapport au groupe placebo à 6 mois.

L’objectif d’une PAS moyenne < 130 mmHg ou d’une baisse d’au moins 20 mmHg de la PAS sans associer un autre antihypertenseur a été obtenu à 6 mois dans tous les groupes zilébésiran.

En termes de tolérance, deux cas d’hypotension orthostatique ont imposé l’arrêt du traitement dans le groupe zilébésiran mais il n’y a pas eu d’événement indésirable grave.

En conclusion, cette étude montre qu’une injection sous-cutanée de zilébésiran administrée 4 ou 2 fois dans l’année pourrait être une option intéressante, notamment pour améliorer l’observance thérapeutique chez certains patients hypertendus.

Toutefois, cet essai ne concerne que les HTA légères à modérées. D’autres études sont également nécessaires pour évaluer la tolérance à plus long terme, ainsi que l’effet sur les événements cardiovasculaires. L’essai KARDIA- 2 étudie actuellement l’intérêt de l’association du zilébésiran aux traitements antihypertenseurs « classiques ».