Hypercholestérolémie familiale chez l’enfant et l’adolescent

L’hypercholestérolémie familiale est une maladie génétique fréquente puisque sa prévalence est de 1/500. La majorité des formes sont hétérozygotes, en rapport avec une mutation unique portée par un seul gène. Son mode de transmission est autosomique dominant. Il s’agit d’une pathologie à forte pénétrance avec une probabilité de développer la maladie dans plus de 90 % des cas chez les individus ayant hérité de la mutation. Les formes avec mutation de novo sont exceptionnelles. Les hypercholestérolémies familiales nécessitent une prise en charge dès l’âge pédiatrique en raison de leur évolution potentiellement grave à moyen et long terme. En effet, dans ces formes d’hypercholestérolémie, bien que silencieuses cliniquement, les lésions d’athérosclérose débutent dès les premières années de vie ; elles peuvent être mises en évidence par la mesure de l’épaisseur intima- média carotidienne et de la fonction endothéliale des artères.¹ Le premier événement coronarien survient en moyenne 20 ans plus tôt que dans la population générale. Compte tenu de ce risque d’accident cardiovasculaire prématuré, il est recommandé d’abaisser la valeur du cholestérol plasmatique lié aux lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) dès l’enfance avec un traitement spécifique.
À noter qu’il existe de très rares formes homozygotes (1/1 000 000) par transmission d’une mutation du gène par les deux parents. Les taux de LDL-cholestérol supérieurs à 5 g/L exposent à un risque majeur d’accidents cardiovasculaires dès l’adolescence, une prise en charge précoce en milieu spécialisé avec des aphérèses est nécessaire ; ces formes ne seront pas détaillées dans cette mise au point.²

Une mutation dans le gène RLDL qui code le récepteur cellulaire des LDL est la plus fréquente. Il existe à ce jour plus de 1 500 mutations retrouvées pour ce gène. La moitié des récepteurs LDL étant dysfonctionnels, l’internalisation du complexe LDL-récepteur par les hépatocytes et les cellules des tissus périphériques n’est pas possible, entraînant alors une augmentation du LDL-cholestérol circulant.
Plus rarement, on retrouve des mutations du gène ApoB codant l’apolipoprotéine B100 qui est un ligand du récepteur des LDL. Ces mutations entraînent une diminution de l’affinité des LDL pour leur récepteur. Enfin, des mutations du gène PCSK9 ont également été identifiées, ce gène code la proprotéine convertase PCSK9 impliquée dans la régulation du nombre de récepteurs LDL à la surface cellulaire. Ces mutations « gain de fonction » de PCSK9 favorisent la dégradation des récepteurs LDL et ainsi diminuent leur présence à la surface des cellules.
On estime qu’environ 20 % des hypercholestérolémies familiales sont de cause inconnue, les gènes responsables n’ayant pas encore été identifiés.

L’hypercholestérolémie familiale est asymptomatique dans l’enfance, contrairement à l’adulte, les dépôts extravasculaires de cholestérol (xanthomes, xanthélasma) sont exceptionnels. Le diagnostic est donc fait sur des taux élevés de LDL-cholestérol. Une valeur après 12 heures de jeûne de LDL-cholestérol supérieur à 1,90 g/L contrôlée sur deux bilans lipidiques à 2-4 semaines d’intervalle évoque fortement une hypercholestérolémie familiale. Dès 1,6 g/L de LDL-cholestérol, le diagnostic doit être suspecté s’il existe des antécédents familiaux d’hypercholestérolémie sévère, d’accidents vasculaires précoces chez les ascendants des 1^er, 2^e et 3^e degrés, ou en cas de traitement par statines d’un des deux parents. Le diagnostic doit également être évoqué si le LDL-cholestérol de l’enfant est supérieur à 1,3 g/L et qu’une mutation génétique responsable d’hypercholestérolémie familiale a été identifiée chez l’un des deux parents.³ Un bilan lipidique complet avec dosage du cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-cholestérol) et des triglycérides doit être prélevé chez le cas index, ses parents et sa fratrie.
Certaines pathologies ou prises médicamenteuses peuvent majorer l’hypercholestérolémie et doivent être recherchées à l’interrogatoire et l’examen clinique (tableau 1).
En cas de suspicion d’hypercholestérolémie familiale, un dépistage génétique doit être proposé à l’enfant et au parent ayant une hypercholestérolémie (s’il n’a pas été fait antérieurement).

L’hypercholestérolémie familiale est une affection qui réunit l’ensemble des critères pour un dépistage pendant l’enfance. Il s’agit d’une maladie fréquente, grave à moyen et long terme, avec un diagnostic simple et peu coûteux par bilan lipidique, dont le pronostic peut être amélioré par la prise en charge précoce. Le dépistage généralisé préconisé par certaines équipes reste discutable car il risque de générer des diagnostics et des traitements abusifs mal conduits et d’accroître l’anxiété des familles. De plus, le rendement du dépistage généralisé est médiocre, deux études récentes l’ont montré. L’étude de l’US Preventive Task Force réalisée en pédiatrie montre que 1,3 à 4,8 hypercholestérolémies familiales sont dépistées sur 1 000 prélèvements et cela indépendamment de la connaissance des antécédents familiaux.⁴ L’autre travail, anglais, retrouvait sur 10 095 prélèvements réalisés chez des enfants de 1 à 2 ans, 28 hypercholestérolémies familiales dont seulement 8 n’avaient pas d’antécédents d’hypercholestérolémie familiale.⁵ La conclusion de ces deux études était que le dépistage généralisé n’entraînait pas de bénéfice à court et moyen terme sur la santé.
Actuellement, un dépistage ciblé de la population pédiatrique, réalisé en cas d’antécédents familiaux d’hypercholestérolémie familiale, semble raisonnable, il doit être fait à partir de 6-8 ans, ou plus tôt si les parents le souhaitent. Le dépistage concerne également les enfants dont les antécédents familiaux sont inconnus (tableau 2).

Le traitement diététique repose sur trois grandes lignes : une limitation de la consommation des acides gras saturés et des aliments riches en cholestérol, une consommation d’acides gras mono- et polyinsaturés et la consommation d’aliments riches en stérols végétaux (tableau 3). Le régime doit être réalisé au moins 3 à 6 mois avant une nouvelle évaluation du bilan lipidique. Une activité physique régulière est également préconisée, bien qu’elle n’ait pas d’influence directe sur les concentrations plasmatiques de LDL-cholestérol.

Le régime spécifique mis en place est rarement suffisant pour faire baisser suffisamment le taux de LDL-cholestérol en cas d’hypercholestérolémie familiale. Après 3 à 6 mois de mesures hygiéno-diététiques adéquates bien suivies, un traitement par statine, qui inhibe la synthèse endogène du cholestérol, peut être débuté chez l’enfant de plus de 8 ans, voire plus jeune après avis d’experts en cas de LDL-cholestérol supérieur à 1,90 g/L ou à 1,60 g/L s’il existe des facteurs de risque associés (antécédents familiaux d’accidents vasculaires précoces, obésité, hypertension artérielle, diabète, tabagisme actif et/ou taux de lipo-protéine(a) > 500 mg/L). Un bilan préthérapeutique doit être réalisé avec le dosage des transaminases et de la créatine phosphokinase (CPK).
La pravastatine ou l’atorvastatine sont utilisées en première intention, elles sont débutées à la dose minimale de 10 mg puis progressivement augmentées si nécessaire pour atteindre l’objectif thérapeutique qui est un LDL-cholestérol inférieur à 1,30 g/L (tableau 4).⁶ Ces traitements permettent une baisse pérenne du LDL-cholestérol sans impact sur la croissance et le développement pubertaire.⁷ Ils sont très bien tolérés chez l’enfant notamment sur le plan musculaire et hépatique. La surveillance biologique est effectuée 3 mois après l’initiation du traitement puis tous les ans avec la réalisation d’un bilan lipidique complet et le dosage des transaminases ; la CPK est dosée uniquement en cas de douleurs musculaires.⁸
En cas d’échec ou d’intolérance aux statines, d’autres traitements peuvent être mis en place, notamment l’ézétimibe, à partir de l’âge de 6 ans, qui réduit l’absorption intestinale du cholestérol. De façon plus récente, les anti-PCSK9, anticorps dirigés contre la protéine PCSK9 régulant le nombre de récepteurs aux LDL à la surface des cellules, sont une alternative mais il n’y pas d’autorisation de mise sur le marché en pédiatrie, des études sont en cours.

L’hypercholestérolémie familiale est une pathologie génétique fréquente, qui s’exprime dès l’enfance tout en étant totalement asymptomatique à cet âge. Le diagnostic doit être évoqué dans une population ciblée si le LDL-cholestérol est supérieur à 1,6 g/L. Compte tenu d’un risque cardiovasculaire augmenté à l’âge adulte, une prise en charge précoce est nécessaire avec un régime diététique spécifique et dans la majorité des cas un traitement médicamenteux par statines après l’âge de 8 ans.