Hypercholestérolémie : un traitement révolutionnaire !

Une nouvelle génération de thérapies géniques a le vent en poupe, comme le montre l’approbation récente au Royaume-Uni et aux États-Unis de Casgevy dans la drépanocytose. Ce traitement novateur repose sur la technologie CRISPR-Cas9, à savoir la disruption d’un gène (BCL11A) inhibant l’expression de l’hémoglobine fœtale par le biais du « ciseau moléculaire » CRISPR-Cas9 (appelé ainsi car il coupe le double-brin d’ADN).

Un autre traitement fondé sur une technologie similaire (mais améliorée) pourrait révolutionner le traitement de l’hypercholestérolémie familiale (HF). Concernant 225 000 à 270 000 personnes en France, l’HF reste peu dépistée : 90 % des malades ne sont pas diagnostiqués. Chez ces patients, les récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL) – les particules qui transportent le cholestérol dans le sang – sont défectueux : étant donné qu’ils fixent moins le LDL-cholestérol, celui-ci reste davantage dans le sang et cause la hausse pathologique du taux de cholestérol.

Pour lutter contre cette maladie, l’entreprise américaine Verve Therapeutics a développé VERVE- 101, premier candidat-médicament injectable testé sur l’homme qui exploite l’édition de base, ou base editing . Cette technique se fonde sur un dérivé de CRISPR-Cas9, plus ciblé et précis que l’original : ce dernier se fixe à la région génomique ciblée, permettant une mutation ponctuelle (de A à G) sans coupure d’ADN (ce processus pouvant impliquer un risque de mutations liées aux insertions/délétions de bases).

Dans le cadre de VERVE- 101, une simple mutation de ce type inactive le gène PCSK9 , responsable de la dégradation des récepteurs des LDL. Ce traitement cible donc les patients atteints d’HF ayant des récepteurs du LDL au moins partiellement fonctionnels puisqu’il limite leur dégradation, soit 99,95 % des malades d’HF (tous les malades hétérozygotes).

Expérimenté chez des macaques, VERVE- 101 est bien toléré et a réduit durablement – sur 476 jours de suivi – le taux de LDL-cholestérol de 69 %.

Afin de tester la sécurité et l’efficacité de ce traitement chez l’homme, des chercheurs ont mené un essai de phase Ib en escalade de dose. Leurs premiers résultats ont été présentés le 12 novembre, au congrès annuel de l’American Heart Association.

Dans cet essai ouvert, 10 patients anglais ou néo-zélandais ont été inclus (54 ans d’âge médian, 2 femmes). Il s’agissait d’adultes de moins de 75 ans ayant une HF incontrôlée malgré la prise d’hypolipémiants à la dose maximale tolérée, et souffrant d’athérosclérose. Répartis en quatre groupes, ils ont reçu soit des doses considérées sous-thérapeutiques (N = 3 à 0,1 mg/kg de VERVE- 101 ; N = 3 à 0,3 mg/kg), soit des doses considérées thérapeutiques (N = 3 à 0,45 mg/kg ; N = 1 à 0,6 mg/kg). Les critères principaux étaient la sécurité et la tolérance du produit.

L’efficacité a été observée en comparant le taux de la protéine PCSK9 dans le sang et le taux de LDL-cholestérol à l’inclusion et 1 mois après le traitement, voire jusqu’à 90 ou 180 jours selon le dernier suivi. Si aucune amélioration n’a été observée à 0,1 mg/kg et 0,3 mg/kg, les doses thérapeutiques montrent une amélioration marquée du taux de LDL-cholestérol, avec une diminution chez deux patients à 0,45 mg/kg de 39 % et 48 %, et une diminution à 0,6 mg/kg de 55 %, qui reste intacte après 180 jours de suivi. Le taux sanguin de protéine PCSK9 a diminué à 0,45 mg/kg de 59 % et 84 %, contre - 47 % à 0,6 mg/kg.

Toutefois, concernant la tolérance dans les groupes à haute dose, un patient (à 0,45 mg/kg) a subi un événement indésirable grave, à savoir un infarctus du myocarde non fatal le jour suivant l’injection. L’événement a été considéré par les investigateurs comme potentiellement lié au traitement (mais le patient souffrait d’angine de poitrine instable).

À la suite de ces résultats encourageants, l’entreprise a annoncé poursuivre les inclusions dans son étude, afin de lancer un essai de phase II en 2025.