Impact de l’environnement sur la santé - Partie 1 / Enfant : le concept des 1 000 premiers jours

La période du développement de l’enfant est particulièrement sensible aux effets de l’environnement, qui conditionnent la mise en place des régulations physiologiques à la base de la santé de l’adulte qu’il deviendra. L’environnement susceptible d’influencer cette « programmation développementale » est compris au sens large : il inclut les modes de vie, l’environnement relationnel et social, l’écosystème physique et chimique et les expositions à des toxiques.
Ce concept a été mis en évidence grâce aux progrès de la clinique et de l’épidémiologie des parcours de vie, et consolidé sur le plan mécanistique par les avancées de l’épigénétique. Il a pris, pour des raisons de facilité de communication, le nom des « 1 000 premiers jours », qui recouvre la période majeure de vulnérabilité – et d’opportunité pour la prévention – de la conception à la deuxième année de vie.
Les termes de « programmation développementale ou fœtale » des fonctions physiologiques et surtout de « developmental origins of health and disease » (DOHaD) traduisent la nature du phénomène biologique sous-jacent et ses implications majeures en santé. Quel que soit le terme employé, il permet aujourd’hui d’asseoir sur des bases scientifiques robustes la prévention primaire précoce en santé individuelle comme en santé publique.

L’origine du concept est particulièrement bien illustrée par l’hypothèse de Barker, du nom de l’épidémiologiste qui a caractérisé le lien entre les événements qui ont affecté la période du développement et la santé à l’âge adulte. David Barker a pu, avec son équipe, procéder à une minutieuse reconstitution des caractéristiques de naissance d’une cohorte de sujets adultes, grâce à des registres consignant soigneusement, plusieurs décennies auparavant, les données du suivi à domicile des accouchées et de leurs enfants.
Leur analyse a permis d’établir une corrélation inverse entre le poids de ces sujets à la naissance et le risque de décès à l’âge adulte par maladie coronarienne, ou celui de développer d’autres maladies chroniques telles que le diabète de type 2. L’effet du poids de naissance s’avérait comparable à celui de facteurs de risque majeurs, comme l’hypercholestérolémie ou le tabagisme. Des variations subtiles du poids de naissance, à l’intérieur même de la fourchette normale, témoignant selon toute vraisemblance d’une restriction chronique de la croissance du fœtus par rapport à son potentiel intrinsèque, génétique, semblaient ainsi programmer un risque de pathologie grave qui n’allait se réaliser qu’après une période de latence de plusieurs décennies, à l’âge adulte. Le poids de naissance n’est pas en lui-même la cause de ce phénomène mais un marqueur des véritables sources d’exposition, la malnutrition et le stress fœtal chronique, ainsi que, en amont, leurs propres causes, telles qu’une dénutrition maternelle ou une insuffisance utéro-placentaire. Ce marqueur a, depuis, été repris dans de nombreuses études. Un lien silencieux entre une altération, même subtile, chronique de la nutrition et du bien-être fœtal et la santé à l’âge adulte, après plusieurs décennies, était ainsi établi.
Selon l’hypothèse de Barker, c’est le développement et la programmation durable des fonctions physiologiques du fœtus, typiquement les fonctions cardiovasculaires et métaboliques, qui, durant cette période spécifique, sont altérés. Répondant de façon adaptative à des signaux prédictifs suboptimaux, ou adverses reçus de l’environnement durant la fenêtre de vulnérabilité que constitue le développement, cette programmation se révèle inadaptée lors des phases successives du cours de la vie, lorsque la charge allostatique* augmente, expliquant un risque accru de maladies chroniques (fig. 1).
Les termes de fetal ou de developmental programming employés pour ce mécanisme tendent actuellement, en raison de leur connotation déterministe, à être remplacés par developmental conditioning, ou priming, une notion de risque statistique étant seule en jeu. Des facteurs environnementaux ultérieurs peuvent de plus modifier le risque, favorablement ou défavorablement. Le terme de « conditionnement » implique l’intervention d’un second facteur pour que le risque statistique programmé se ­réalise (notion de « second hit »). Cette sensibilité particulière durant la période du début de la vie aux influences de l’environnement permet la plasticité du développement, qui explique qu’un génotype puisse s’exprimer sous la forme d’une infinité de phénotypes. L’avantage de ces mécanismes qui, de nature principalement épigénétique, sont en réalité fondamentaux pour la vie, est de permettre une meilleure adaptation des individus et des espèces à leur environnement, dans une perspective évolutionniste, et de favoriser la diversité biologique. Un dimorphisme sexuel, c’est-à-dire une différenciation selon le sexe de la sensibilité aux stimuli environnementaux et de leurs effets, est souvent observé dans ce domaine.

L’exposition influençant la programmation développementale peut intervenir dans la période préconceptionnelle, durant la grossesse et dans l’enfance. Dès la conception, les géniteurs peuvent transmettre des traits acquis en période préconceptionnelle, liés à leurs propres expositions environnementales et traduits par des modifications épigénétiques du génome des gamètes.
Les sources d’influence principales au cours du développement sont ainsi indirectes, à travers les expositions environnementales et modes de vie de la mère et du père. Les principes généraux de métrologie environnementale ne peuvent donc que s’appliquer de façon indirecte, au moyen de biomarqueurs précoces, tels que le poids de naissance ou l’indice de masse corporelle maternel ou paternel.
Les variations de la nutrition fœtale et post-natale sont des facteurs de programmation typiques, identifiés chez l’humain et dans différents modèles animaux au cours d’études interventionnelles. La dénutrition et l’hyper­nutrition précoces induisent des complications similaires à long terme, à l’âge adulte, cardiovasculaires, rénales et métaboliques. La combinaison d’une restriction de croissance fœtale avec une hypernutrition post-natale a les effets les plus importants.
Différents autres stimuli ont été également identifiés comme susceptibles d’influencer la programmation développementale : l’environnement relationnel, l’exposition précoce au stress (physique, mental ou social), à la dépression et le stress maternel, la vulnérabilité sociale sont l’objet principal du plan pour l’enfance « Les 1 000 premiers jours » élaboré par les pouvoirs publics en France en 2019. Les conséquences à long terme des expositions précoces au stress et le syndrome de stress post-traumatique associent souvent des troubles comportementaux, psychiques à des anomalies des fonctions cardiovasculaires et métaboliques. Les stimuli peuvent provenir de l’ensemble de l’exposome (tableau 1), en particulier les facteurs environnementaux subis, passivement ou activement, physiques ou chimiques, souvent toxiques. L’exposition au début de la vie à des facteurs contaminants tels que les perturbateurs endocriniens est associée à différentes anomalies de régulation endocrine à l’âge adulte, à des anomalies de l’appareil reproductif et à des cancers hormonodépendants ainsi qu’à des troubles de la santé mentale, cardiovasculaires et métaboliques à l’âge adulte. La dissémination de ces substances dans l’environnement quotidien, leur effet à très faibles doses, éventuellement accentué par une exposition de type « cocktail », posent un problème majeur de santé publique. Dans ces domaines également, des ­variations subtiles dans les expositions précoces à l’environnement et aux modes de vie sont suffisantes pour mettre en place des facteurs de risque significatifs à l’âge adulte.
Outre les expositions à des variations environnementales survenant en dehors de tout cadre pathologique, la pathologie périnatale se révèle malheureusement porteuse d’un risque accru de maladies chroniques pour l’enfant lorsqu’il atteint l’âge adulte (tableau 2). Les grands syndromes périnataux, tels que la prématurité, le sur­poids et l’obésité maternels et/ou le diabète gestationnel, l’hypertension artérielle, la prééclampsie et la restriction de croissance intra-utérine, l’inflammation périnatale, associent souvent un stress biologique majeur à des anomalies nutritionnelles déficitaires (restriction de croissance fœtale), ou par excès nutritionnel (macro­somie). Ils constituent un modèle physiopathologique d’altération de la programmation au cours du développement et sont caractérisés par un risque significativement accru de survenue, lorsque l’enfant atteint l’âge adulte, de maladies cardiovasculaires, métaboliques ou touchant d’autres systèmes, reproduisant la « programmation » des maladies chroniques non transmissibles observée dans la population générale.

Outre les maladies cardiovasculaires, le diabète et l’obésité, la plupart des maladies chroniques non transmissibles de l’adulte ont pu être associées à des facteurs environ­nementaux intervenus au début de la vie ­(tableau 3). Le syndrome métabolique, les hépatopathies telles que la stéatose hépatique non liée à l’alcool, l’insuffisance rénale chronique, les bronchopneumopathies chroniques voient le risque de leur survenue associé aux expositions environnementales et aux modes de vie caractérisés au début de la vie. C’est le cas également des maladies neuropsychiques, en particulier la dépression, les troubles de l’attention avec ou sans hyperactivité, les troubles du spectre autistique, le stress post-traumatique, montrant ainsi la sensibilité du cerveau au cours du développement. L’exposition précoce à des événements stressants est significativement associée, à l’âge adulte, à une incidence accrue à la fois de troubles psychiques et de troubles de la régulation glycémique, probablement liés à une hyper­activité durable de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Les interactions entre l’environnement et le génome peuvent se traduire, sur le plan moléculaire, par des empreintes spécifiques de nature épigénétique. Ces marques sont susceptibles de modifier durablement l’accessibilité des facteurs de transcription et des ARN messagers aux gènes, sans modifier la séquence de l’ADN. Sans créer de mutation, elles permettent une régulation durable du niveau d’activité des gènes concernés. Elles sont habituellement regroupées en trois mécanismes principaux :

• la méthylation ou la déméthylation de l’ADN qui permettent, respectivement, l’activation ou la répression d’un ou plusieurs gènes ;
• la modification de la configuration des histones, qui sont les protéines autour desquelles s’enroule l’hélice d’ADN et qui configurent la chromatine ;
• la synthèse de brins d’ARN non codants, notamment des micro-ARN, qui viennent interférer avec la traduction.

Ces modifications sont de nature flexible, dynamique et réversible. Acquises au cours du développement, elles peuvent cependant marquer l’activité d’un gène de façon durable, voire persister tout le long de la vie, et être transmises à une ou plusieurs générations, en l’absence de toute altération de la séquence génique, bien qu’elles soient porteuses de traits acquis. Typiquement, les groupements méthyles et les cofacteurs enzymatiques tels que les folates, la bétaïne ou la choline, nécessaires à la méthylation de l’ADN, proviennent de l’alimentation, par l’intermédiaire du cycle biochimique à un atome de carbone.
Si la période du développement est si sensible aux signaux de l’environnement, avec des marques persistantes, c’est probablement parce que le développement lui-même fait intervenir des mécanismes épigénétiques. Chaque cellule d’un organisme possède le génome entier ; lorsqu’une cellule souche entame un processus de différenciation cellulaire spécifique, par exemple une différenciation neuronale, la mise en silence des parties du génome non nécessaires à cette orientation, et l’activation des séquences qui, au contraire, lui correspondent font vraisemblablement intervenir des phénomènes de nature épigénétique.
Ainsi, la voie suivie par le développement d’un individu est impulsée, certes par une structure stable, le génome, mais surtout par l’épigénome, qu’il acquiert progressivement grâce à ses interactions avec l’environnement, auquel il s’adapte. On retrouve là un mécanisme susceptible de conférer un avantage sélectif pour l’évolution des espèces, associée vraisemblablement à la création d’une diversité bien plus large que celle permise par les seules variations du génome.
Un phénomène tout à fait particulier est la transmission à l’enfant, par les futurs géniteurs, de certaines marques épigénétiques qu’ils ont acquises lors de l’interaction avec leur propre environnement, et qui reflètent certaines caractéristiques de leur propre mode de vie, et sont donc d’origine préconceptionnelle (fig. 2). Il a en effet été démontré par des études épidémiologiques, chez l’homme comme sur le plan expérimental chez des animaux, que les gamètes, tant masculins que féminins, peuvent ainsi transmettre sur plusieurs générations des caractères acquis, en dehors de toute transmission génétique. Le sperme, le lait maternel peuvent par ailleurs transmettre des micro-ARN qui influencent le développement et le phénotype des descendants.
Sur le plan cellulaire, la conséquence éventuelle d’inter­actions suboptimales entre l’environnement et le développement de l’enfant semble impliquer, avec une remarquable similitude dans différents organes et systèmes biologiques, une accélération de la sénescence cellulaire naturelle, en particulier la sénescence induite par le stress oxydatif. Par exemple, les cellules progénitrices de l’endothélium d’un enfant prématuré expriment, paradoxalement, des caractéristiques d’accélération de la sénescence cellulaire liée au stress. Ce phénomène est susceptible d’expliquer les conséquences cardiovasculaires à long terme observées chez les sujets adultes nés prématurément.
L’hypothèse peut être faite que de tels mécanismes et facteurs, associés à l’effet amplificateur du cycle de la reproduction, expliquent en partie l’évolution de type pandémique de maladies chroniques telles que l’obésité, le diabète de type 2 ou l’hypertension artérielle dans le monde. Celles-ci sont devenues les principales causes de mortalité prématurée et de morbidité, y compris dans les pays dont le niveau de ressources économiques est moyen ou faible.
Les connaissances dans ce domaine sont cependant encore partielles, et d’autres hypothèses ont pu être formulées. Le rôle possible du microbiome, qui a également la capacité d’enregistrer de nombreux signaux venus de l’environnement et en particulier de l’alimentation est ainsi également mis en avant. Une persistance de profils métagénomiques suffisamment spécifiques au cours de la vie semble difficile à retrouver, mais il est établi, notamment, que le microbiote intestinal interagit avec le système immunitaire intestinal en y imprimant des marques épigénétiques, et par conséquent avec l’ensemble du système immunitaire.
En outre, l’axe cérébro-intestinal influence considérablement le microbiote en fonction de la sensibilité somato-sensorielle et émotionnelle, en particulier au cours du développement.

Indépendamment des mécanismes intimes mis en jeu, la meilleure compréhension des interactions entre environnement et développement et de leurs effets à long terme renforce l’opportunité que représente le début de la vie pour une prévention précoce en santé tant au niveau individuel qu’à l’échelle d’une population (fig. 3). Cette opportunité porte sur la prévention des maladies chroniques somatiques, liées en première ligne aux modes de vie et à l’environnement. Responsables de plusieurs dizaines de millions de décès évitables tous les ans dans le monde, elles ont malheureusement été peu sensibles aux efforts de prévention entrepris jusqu’à présent, bien qu’ils aient porté sur des cibles pertinentes : l’alimentation, l’activité physique, le stress, les expositions aux toxiques, actives ou passives. Les dimensions psychique et sociale de la santé et du bien-être sont cependant d’une importance majeure, croissante et font actuellement l’objet, à juste titre, d’actions orientées vers le développement de l’enfant. C’est le cas notable du plan pour l’enfance, et en particulier « les 1 000 premiers jours » mis en place par les pouvoirs publics français en 2019, dans une approche intégrée.
Le concept DOHaD a confirmé qu’il existe un continuum entre le normal et le pathologique. Toutefois, la pathologie périnatale et les plus fréquentes complications de la grossesse et de la naissance, somatiques comme psychosociales, révèlent désormais, indépendamment de leur mortalité et de leur morbidité à court terme, leurs conséquences à long terme, tant pour la santé de l’enfant à l’âge adulte que pour celle de la mère. Elles constituent un modèle naturel, malheureusement quasi expérimental, d’altération de la programmation développementale et, là aussi, justifient un investissement que l’on voudrait massif pour leur prévention avant même la période préconceptionnelle, leur détection précoce et leur traitement.
Le concept de programmation développementale unifie une compréhension croissante de l’importance des modes de vie et de l’environnement, comme du génome, en tant que piliers de la santé et du bien-être, dans les dimensions somatique, psychique et sociale (fig. 1). Apportant un éclairage supplémentaire sur le rôle majeur de l’environnement, tant relationnel que physique, dans le développement de l’enfant, il en souligne la plasticité et la nature essentiellement adaptative.