Un premier tableau avec anosmie pourrait traduire, peut-être, une forme modérée liée à une réponse immunitaire efficace, quand le second avec des signes neurologiques centraux (céphalées, vertiges, troubles de la conscience…) témoignerait d’une infection non contrôlée avec passage de la barrière hémato-encéphalique.
Mode d’entrée des virus respiratoires dans le système nerveux central
Pour atteindre le système nerveux central, les virus utilisent deux voies : la voie hématogène et la voie nerveuse. La première voie implique deux conditions : le virus doit se trouver dans la circulation générale (virémie) et franchir la barrière hémato-encéphalique. Pour la seconde voie, le virus doit être capable de pénétrer une cellule nerveuse et remonter le long de son axone pour atteindre le système nerveux central. Le nerf olfactif, qui communique à la fois avec l’épithélium nasal et le système nerveux central via le bulbe olfactif, constitue une voie d’entrée pour les virus respiratoires ;1 il pourrait en être de même pour les branches du nerf vague, qui innervent le tractus respiratoire et se projettent dans le tronc cérébral.2
Invasion du système nerveux central par les coronavirus
Les coronavirus sont des virus à ARN responsables chez l’homme d’infections respiratoires plus ou moins graves. Les coronavirus hCoV-229E, -OC43, -NL63 et -HKU1 sont responsables d’infections respiratoires généralement non graves alors que le SARS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-CoV-2 peuvent induire des tableaux de détresse respiratoire aiguë pouvant conduire au décès. Bien que peu comprises, les capacités neuro-invasives des coronavirus sont connues depuis plus de deux décennies chez l’homme.3 Les coronavirus sont capables de causer des virémies et d’infecter les cellules nerveuses.4 L’ARN des virus hCoV-229E et hCoV-OC43 a été retrouvé par real-time reverse transcription- polymerase chain reaction (RT-PCR) dans les cerveaux d’une partie importante de sujets autopsiés (respectivement 44 et 23 %), que ceux-ci aient ou non des pathologies neurologiques.5 Les études menées chez l’animal ont montré que hCoV-OC43 pouvait proliférer au sein du cerveau de souris infectées par voie intranasale en envahissant d’abord le bulbe olfactif.6 Lors de l’épidémie de 2003, l’ARN du SARS-CoV a été retrouvé par RT-PCR dans le liquide céphalorachidien ou le parenchyme cérébral de patients initialement admis pour des symptômes d’infection respiratoire et ayant par la suite développé des symptômes neurologiques.7-9 Dans l’un de ces cas,9 le SARS-CoV a pu être également isolé à partir de la culture cellulaire d’une suspension de parenchyme cérébral, démontrant la présence d’un virus infectant au sein du cerveau. Le SARS-CoV-2, qui a 80 % de similarité génétique avec le SARS-CoV10 et qui utiliserait le même récepteur pour pénétrer les cellules de l’organisme,11 pourrait lui aussi envahir le système nerveux central.
Symptômes neurologiques rapportés dans le Covid-19
Les études incluant des séries de patients atteints par le Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) rapportent comme signes évocateurs d’une atteinte centrale les céphalées et les vertiges. Les syndromes confusionnels ont été observés surtout chez les patients sévères.12, 13 Un seul cas de crises convulsives a été rapporté (tableau 1 ).
À noter que les auteurs restent flous sur le syndrome confusionnel : on trouve dans les articles rapportant les caractéristiques cliniques de patients Covid-19 les termes « confusion »14 ou « trouble de la conscience ».12, 13 Aucun de ces articles ne rapporte d’hallucinations. Les Centers for Disease Control and Prevention américains retiennent désormais « la confusion et les troubles de la vigilance » comme signes devant faire évoquer le Covid-19. Le Conseil national professionnel de gériatrie et la Société française de gériatrie et de gérontologie considèrent l’« état confusionnel » (désorientation temporo-spatiale, troubles de la mémoire et de l’attention, incohérence, trouble de la vigilance, comportements anormaux de type déambulation, prostration, agitation, etc., et hallucinations) comme un symptôme atypique de Covid-19 chez les sujets âgés.
Les symptômes neurologiques ne signent pas forcément une atteinte cérébrale par le SARS-CoV-2. Aucune des études rapportées dans letableau 1 ne fournit suffisamment de données permettant de distinguer les symptômes neurologiques résultants des complications du Covid-19 : une fièvre mal tolérée, une déshydratation, une acidose métabolique, une hypoxémie et/ou hypercapnie peuvent être responsables de céphalées ou de vertiges, voire d’un syndrome confusionnel chez les personnes âgées ou les patients polypathologiques. Même écueil pour une très récente publication française qui décrit les symptômes neurologiques de 58 patients Covid-19 admis en réanimation.15 Dans cette étude, seulement 8 patients ont pu être examinés avant toute sédation et curarisation, le SARS-CoV-2 n’a été retrouvé dans aucun des 7 prélèvements de liquide céphalorachidien, et les imageries par résonance magnétique (IRM) et les électroencéphalogrammes réalisés chez respectivement 13 et 8 patients montraient des anomalies non spécifiques. De l’aveu même des auteurs, il était impossible de déterminer si les encéphalopathies relevées chez une partie des patients étaient spécifiques du Covid-19.
Seule la mise en évidence du SARS-CoV-2 au niveau central (liquide céphalorachidien, parenchyme cérébral) associée à des anomalies cérébrales compatibles avec une atteinte infectieuse permettrait d’affirmer une atteinte cérébrale directe par ce nouveau coronavirus.
À noter que les auteurs restent flous sur le syndrome confusionnel : on trouve dans les articles rapportant les caractéristiques cliniques de patients Covid-19 les termes « confusion »14 ou « trouble de la conscience ».12, 13 Aucun de ces articles ne rapporte d’hallucinations. Les Centers for Disease Control and Prevention américains retiennent désormais « la confusion et les troubles de la vigilance » comme signes devant faire évoquer le Covid-19. Le Conseil national professionnel de gériatrie et la Société française de gériatrie et de gérontologie considèrent l’« état confusionnel » (désorientation temporo-spatiale, troubles de la mémoire et de l’attention, incohérence, trouble de la vigilance, comportements anormaux de type déambulation, prostration, agitation, etc., et hallucinations) comme un symptôme atypique de Covid-19 chez les sujets âgés.
Les symptômes neurologiques ne signent pas forcément une atteinte cérébrale par le SARS-CoV-2. Aucune des études rapportées dans le
Seule la mise en évidence du SARS-CoV-2 au niveau central (liquide céphalorachidien, parenchyme cérébral) associée à des anomalies cérébrales compatibles avec une atteinte infectieuse permettrait d’affirmer une atteinte cérébrale directe par ce nouveau coronavirus.
Atteintes cérébrales dans le Covid-19
Encéphalite à SARS-CoV-2
L’encéphalite infectieuse est caractérisée cliniquement par des signes neurologiques variés (céphalées, crises convulsives, syndrome confusionnel, délire). Seule la mise en évidence du pathogène dans le liquide céphalorachidien ou le parenchyme cérébral associée à des arguments clinicoradiologiques permet de confirmer le diagnostic. Le premier cas de SARS-CoV-2 retrouvé dans le liquide céphalorachidien d’un patient ayant des signes clinicoradiologiques d’encéphalite vient d’être publié :16 ce patient de 24 ans sans antécédents rapportés a d’abord eu des symptômes d’infection respiratoire, avant de présenter 9 jours après des symptômes neurologiques graves, avec une chronologie semblable aux cas d’encéphalite à SARS-CoV précédemment cités. Le patient a été retrouvé inconscient à son domicile, il avait une raideur méningée et a eu une crise convulsive généralisée durant son transport vers l’hôpital. À noter que le SARS-CoV-2 n’a pas été retrouvé dans le nasopharynx de ce patient au moment de la symptomatologie neurologique, suggérant une infection secondaire du système nerveux central après clairance du virus dans les voies aériennes supérieures, comme cela a été observé dans les études animales.17 Il n’y avait pas de franche hypercellularité (12/mm3) du liquide céphalorachidien, comme dans les cas d’encéphalite à SARS-CoV. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale a mis en évidence une atteinte de la partie médiane du lobe temporal droit et en particulier de l’hippocampe, une région fortement connectée au bulbe olfactif. Le patient était toujours inconscient et en réanimation au moment de la publication de l’article.
Une méningo-encéphalite à SARS-CoV-2 isolée ?
Début avril, des médecins de Los Angeles ont rapporté le cas d’une patiente de 41 ans diabétique prise en charge pour un tableau de méningo-encéphalite : la patiente avait un syndrome méningé associé à des crises convulsives, des céphalées et de la fièvre, et un liquide céphalorachidien lymphocytaire.18 Devant l’installation d’une désorientation avec hallucinations et la persistance de la fièvre sous antibiothérapie et traitement antiviral, une infection par le SARS-CoV-2 a été recherchée malgré l’absence de symptôme respiratoire et d’anomalies à la tomodensitométrie thoracique. Le test est revenu positif. Le virus n’a pu être recherché dans le liquide céphalorachidien. Au moment où les auteurs ont soumis leur article (J9 de la prise en charge), on notait chez la patiente traitée par hydroxychloroquine une nette amélioration clinique. Ce tableau pourrait soit correspondre à une authentique méningo-encéphalite à SARS-CoV-2, soit à une encéphalite post-infectieuse.
Atteintes cérébrales de mécanisme indirect
Une complication rare des infections virales chez l’adulte est l’encéphalite post-infectieuse ou encéphalomyélite aiguë disséminée, une inflammation démyélinisante du système nerveux central liée à un processus auto-immun qui se produit 2 jours à 1 mois après le début de l’infection et peut être présente alors que le virus a été éliminé.19 Jusqu’à présent, seul un cas associé à un coronavirus avait été décrit : il s’agissait d’un adolescent qui avait développé des symptômes neurologiques une semaine après une infection respiratoire à hCoV-OC43.20 Très récemment, le cas d’un patient Covid-19 de 64 ans sans antécédents particuliers ayant un tableau neurologique (léthargie, irritabilité, syndrome pyramidal, syndrome méningé) 13 jours après un tableau d’infection respiratoire laisse penser que le SARS-CoV-2 pourrait induire des encéphalites post-infectieuses.21 Chez ce patient, la tomodensitométrie cérébrale (moins performante pour les lésions inflammatoires que l’IRM) était normale, et le SARS-CoV-2 n’a pas été retrouvé dans le liquide céphalorachidien. Après une prise en charge symptomatique et un traitement antiviral par ribavirine, les symptômes neurologiques avaient tous disparu en dehors d’un clonus de la cheville gauche.
La leuco-encéphalite hémorragique aiguë, ou encéphalopathie hémorragique nécrosante, est une forme particulière d’encéphalite post-infectieuse, rare mais redoutable, apparaissant 2 à 20 jours après une infection, notamment respiratoire basse, et caractérisée par une nécrose fibrinoïde des veines et artérioles cérébrales à la suite d’une inflammation étendue.19 Le premier cas d’encéphalopathie hémorragique nécrosante associée au Covid-19 a été rapporté chez une patiente américaine d’une cinquantaine d’années prise en charge pour une toux avec fièvre associée à une « altération de l’état mental » depuis 3 jours.22
Enfin, l’état d’hypercoagulabilité observé parfois dans les infections systémiques et rapporté chez les patients Covid-19 sévères14, 23-26 constituerait en lui-même un facteur pouvant déclencher un accident vasculaire cérébral (AVC) chez des patients à risque.27
La leuco-encéphalite hémorragique aiguë, ou encéphalopathie hémorragique nécrosante, est une forme particulière d’encéphalite post-infectieuse, rare mais redoutable, apparaissant 2 à 20 jours après une infection, notamment respiratoire basse, et caractérisée par une nécrose fibrinoïde des veines et artérioles cérébrales à la suite d’une inflammation étendue.19 Le premier cas d’encéphalopathie hémorragique nécrosante associée au Covid-19 a été rapporté chez une patiente américaine d’une cinquantaine d’années prise en charge pour une toux avec fièvre associée à une « altération de l’état mental » depuis 3 jours.22
Enfin, l’état d’hypercoagulabilité observé parfois dans les infections systémiques et rapporté chez les patients Covid-19 sévères14, 23-26 constituerait en lui-même un facteur pouvant déclencher un accident vasculaire cérébral (AVC) chez des patients à risque.27
Une détresse respiratoire d’origine centrale ?
Même si une invasion du tronc cérébral par les coronavirus depuis la périphérie n’a jamais été décrite, Yan-Chao Li et ses collègues proposent que les détresses respiratoires aiguës observées chez certains patients Covid-19 pourraient être dues à une atteinte directe des centres de contrôle des fonctions cardiorespiratoires du tronc cérébral par le SARS-CoV-2.22 Ils s’appuient sur une étude menée chez la souris, qui avait montré une propagation du virus de la grippe depuis la périphérie (tractus respiratoire) jusqu’au tronc cérébral via le nerf vague.2 L’origine centrale de la détresse respiratoire aiguë, si elle est avérée, pourrait aussi relever de processus ischémiques touchant le tronc cérébral. En l’absence d’imagerie, l’implication de lésions du tronc cérébral dans la détresse respiratoire aiguë des patients atteints de formes sévères de Covid-19 reste hautement hypothétique.
L’anosmie, une atteinte neurologique ?
Plusieurs cliniciens ont rapporté à partir du mois de mars 2020 une anosmie sans obstruction nasale chez des patients Covid-19 paucisymptomatiques, sans que cette observation fasse l’objet d’une étude. Fin mars, les Covid-19 Task Force of the Young-Otolaryngologists of the International Federations of Oto-rhino-laryngological Societies ont décidé de mener une étude prospective européenne (France, Italie, Belgique, Espagne) pour déterminer la prévalence de ce symptôme au sein d’une population de 417 patients atteints d’une infection non sévère.28 Ils notent que près de 86 % des patients se plaignent d’une anosmie ou hyposmie, dont 17 % sans obstruction nasale ou rhinite. En l’absence d’obstruction ou congestion nasale, la perte de l’odorat en cas de Covid-19 pourrait être le résultat d’une atteinte des neurones olfactifs, donc signer une atteinte neurologique.
Pronostic des atteintes neurologiques : deux cadres nosologiques ?
Voir le tableau 2 .
L’étude de Mao et al. qui s’est intéressée aux symptômes neurologiques du Covid-19 met en évidence un point intéressant que les auteurs n’ont pas relevé faute de significativité : alors que hypogueusie et hyposmie semblent plus fréquentes chez les patients ayant des formes non sévères par rapport à ceux ayant des formes sévères, on observe un profil inverse pour les symptômes que les auteurs classent dans les atteintes neurologiques centrales (vertiges, céphalées, troubles de la conscience, accident vasculaire cérébral, ataxie et épilepsie).29 Une première hypothèse pour expliquer cette différence est que les atteintes cérébrales ne seraient observées que dans les infections non contrôlées : au cours d’une infection systémique, le SARS-CoV-2 alors présent dans la circulation générale pourrait franchir la barrière hémato-encéphalique. L’anosmie signerait, au contraire, une réponse immunitaire efficace au cours de laquelle la prolifération virale serait contrôlée et l’extension de l’infection limitée. La réponse immunitaire antivirale locale entraînerait une apoptose des neurones olfactifs, responsable de l’anosmie. La seconde hypothèse est que chez des patients ayant une forme grave l’hyposmie ou anosmie passerait inaperçue.
L’étude de Mao et al. qui s’est intéressée aux symptômes neurologiques du Covid-19 met en évidence un point intéressant que les auteurs n’ont pas relevé faute de significativité : alors que hypogueusie et hyposmie semblent plus fréquentes chez les patients ayant des formes non sévères par rapport à ceux ayant des formes sévères, on observe un profil inverse pour les symptômes que les auteurs classent dans les atteintes neurologiques centrales (vertiges, céphalées, troubles de la conscience, accident vasculaire cérébral, ataxie et épilepsie).29 Une première hypothèse pour expliquer cette différence est que les atteintes cérébrales ne seraient observées que dans les infections non contrôlées : au cours d’une infection systémique, le SARS-CoV-2 alors présent dans la circulation générale pourrait franchir la barrière hémato-encéphalique. L’anosmie signerait, au contraire, une réponse immunitaire efficace au cours de laquelle la prolifération virale serait contrôlée et l’extension de l’infection limitée. La réponse immunitaire antivirale locale entraînerait une apoptose des neurones olfactifs, responsable de l’anosmie. La seconde hypothèse est que chez des patients ayant une forme grave l’hyposmie ou anosmie passerait inaperçue.
Dépister les signes neurologiques même minimes
La difficulté posée par l’atteinte neurologique dans les pathologies infectieuses respiratoires est la variété des mécanismes physiopathologiques en jeu. Il convient de les distinguer car ils n’ont pas le même pronostic ni les mêmes prises en charge. Alors que l’anosmie semble être associée à une forme modérée de l’infection, les autres symptômes d’atteinte neurologique, comme les céphalées, les vertiges, les syndromes confusionnels et les crises convulsives, pourraient être, à l’opposé, les signes d’une forme sévère. Des études prospectives s’intéressant aux signes neurologiques chez les patients Covid-19 pourraient permettre de mieux caractériser les atteintes du système nerveux central par le SARS-CoV-2 et mieux cibler les facteurs de risque de ces différentes atteintes.
Références
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Dans cet article
- Mode d’entrée des virus respiratoires dans le système nerveux central
- Invasion du système nerveux central par les coronavirus
- Symptômes neurologiques rapportés dans le Covid-19
- Atteintes cérébrales dans le Covid-19
- Pronostic des atteintes neurologiques : deux cadres nosologiques ?
- Dépister les signes neurologiques même minimes
Résumé
Le Covid-19 est une maladie aiguë virale très contagieuse due à un nouveau coronavirus, le SARS-CoV-2. Elle est apparue en décembre 2019 en Chine et s’est propagée rapidement, touchant plus de 2,5 millions de personnes, avec plus de 177 000 décès à travers le monde à ce jour. Parmi la diversité des atteintes décrites dans cette pathologie, une a longtemps été ignorée : l’atteinte neurologique. Pourtant, elle pourrait être le signe d’une forme sévère de Covid-19.