La polypill, vingt ans après : était-ce une fausse bonne idée ?

Pour les uns, la polypill est une idée géniale. Pour les autres, c’est une proposition de traitement standard inadapté à la pratique quotidienne, laquelle doit d’abord se soucier de prendre en compte toutes les spécificités des patients. Son bénéfice annoncé, largement putatif, n’est toujours pas formellement prouvé au regard des effets indésirables, en particulier hémorragiques, qui sont quant à eux bien réels.

En 2003, Wald et Law¹ proposèrent le concept d’une polypill à la communauté médicale comme « une stratégie pour réduire les maladies cardiovasculaires de plus de 80 % », ce qui est le titre même de leur article. Ce concept, qui a trait à la prévention primaire, est fondé sur un certain nombre de constatations et de présupposés. D’abord, sur la reconnaissance des maladies cardiovasculaires comme cause première de morbi-mortalité en population générale. Ensuite, sur la prise en compte des facteurs de risque essentiels à cibler dans le domaine, à savoir l’hypertension artérielle et l’hypercholestérolémie. Enfin, sur l’idée qu’au-delà de la normalisation souhaitable des valeurs tensionnelles et de cholestérolémie il importe même d’aller jusqu’à réduire ces paramètres au-dessous des valeurs pourtant acceptées comme normales, par exemple en deçà de 130 mmHg pour la pression artérielle systolique.
On connaît la formule « the lower the better ». Elle traduit tout l’intérêt d’une exposition la plus faible possible² et suggère, par ailleurs, que le bénéfice d’une statine doit être considéré comme indépendant du taux initial de cholestérol des patients³, surtout si l’on admet un effet pléiotrope de ce type de produit. Enfin, au-delà de la nature et de l’intensité des facteurs de risque cardiovasculaire d’un patient donné, la durée d’exposition à ces facteurs de risque, en d’autres termes l’âge du sujet, jouerait le rôle le plus important.² D’où le choix des promoteurs de la polypill de se fonder essentiellement sur un âge supérieur à 55 ans pour définir l’éligibilité à son « emploi ». Ils considèrent donc qu’il y a lieu, pour un risque global faible ou modéré compte tenu d’un âge ­supérieur à 55 ans, de proposer, en prévention primaire et indépendamment des autres facteurs de risque individuels des sujets, une stratégie de masse fondée sur la prise médicamenteuse quotidienne au long cours d’une association fixe standard de médicaments. Cette association fixe devant comporter au moins, dans un comprimé unique, trois antihypertenseurs à faible dose, une statine et de l’aspirine. L’intérêt de la polypill repose donc avant tout sur des arguments d’ordre épidémiologique et sur une plausibilité biologique.

Sans aller jusqu’à qualifier la polypill de thériaque, que chacun composerait dans le détail à son goût, on observe que sa composition aura varié avec les choix de ses différents promoteurs et utilisateurs.⁴ En 2017, on dénombrait neuf polypills disponibles, à des fins de recherche ou pour l’usage clinique^5,6 dont, par exemple, quatre ­seulement contiennent de l’hydrochlorothiazide. De tels aménagements ou variations rendent problématique la généralisation à l’ensemble des polypills des résultats observés avec l’une d’entre elles. L’une de ces polypills, disponible en Allemagne et en Espagne, est même ­déclinée en trois posologies de ramipril (2,5 ; 5 et 10 mg), traduisant, certes, une minime flexibilité, qui ne manque cependant pas de surprendre dans le cadre d’un traitement qui se veut standard. C’est ainsi, par exemple, qu’une des polypills originelles contenait de l’hydrochlorothiazide, du losartan, de l’amlodipine et de la simva–statine, sans compter l’acide folique (vite abandonné il est vrai), ­tandis que celle de l’essai PolyIran⁷ contenait de l’hydro­chlorothiazide, de l’aspirine, de l’atorvastatine et de l’énalapril, susceptible d’être remplacé par du valsartan en cas de toux. Quant à celle de l’essai TIPS 3, elle était composée de simvastatine, d’aténolol, d’hydrochlorothiazide, de ramipril et d’aspirine.⁸

Si l’on perçoit l’intérêt d’une stratégie de masse en prévention primaire cardiovasculaire, par rapport à une stratégie plutôt ciblée sur le haut risque, et si l’on est sensible aux arguments épidémiologiques et de plausibilité biologique qui sous-tendent le concept et les principes de la polypill, force est de reconnaître qu’il n’est toujours pas formellement démontré qu’elle permette d’atteindre les objectifs de ses concepteurs.⁹ Ce texte n’est pas destiné à présenter une revue de la littérature sur le sujet de son efficacité dans le cadre de la mise en perspectives des essais disponibles, dont les niveaux de preuve sont inégaux, montrant par ailleurs des quantités d’effets variables d’une étude à l’autre.¹⁰ On se bornera à constater le scepticisme récurrent manifesté dans les revues Cochrane de 2014¹¹ puis de 2017¹², mais on rappellera aussi les résultats, qualifiés d’encourageants, produits par les essais HOPE 3 en 2019¹³, PolyIran en 2019⁷ et TIPS 3 en 2021⁸.
De HOPE 3, on ne peut, en fait, rien conclure. PolyIran montre, après 60 mois de suivi, un pourcentage ­d’événements cardiovasculaires de 5,9 % dans le groupe polypill, versus 8,8 % dans le groupe comparateur (hazard ratio [HR]-intervalle de confiance [IC]) : 0,49-0,80), chez des sujets de 40 à 75 ans, mais l’essai avait aussi inclus un certain nombre de sujets en prévention secondaire. TIPS 3 fournit les résultats les plus récents, quelque peu surprenants. La polypill testée comportait : simvastatine 40 mg, aténolol 100 mg, hydrochlorothiazide 25 mg, ramipril 10 mg et éventuellement aspirine 75 mg. Il lui était même associé de la vitamine D. Après un suivi de près de cinq ans, sur un critère composite ne comportant pas la mortalité toutes causes, qui est pourtant le critère le plus pertinent, les auteurs ont réalisé trois types de comparaisons en plan factoriel : polypill sans aspirine versus placebo : pas de différence (l’IC de la différence contient la valeur 1) ; aspirine versus placebo : pas de différence ; polypill et aspirine versus placebo : différence en faveur de l’association (IC : 0,50-0,97). Ce résultat est d’autant plus surprenant qu’il n’est pas ­cohérent avec ceux de récents essais de bon niveau de preuve, ARRIVE, ASCEND et ASPREE (2018), défavorables à l’aspirine en prévention primaire. Dans tous les cas, s’il y a eu effet de la polypill, cet effet a été marginal et n’a jamais atteint les pourcentages de réduction des événements tels que les prévoyaient les concepteurs, à savoir de l’ordre de 80 %.¹ Par ailleurs, on manque toujours de données en matière de prévention des accidents vasculaires cérébraux.¹⁴

Un avantage prioritairement mis en avant par leurs concepteurs en faveur des associations fixes, singulièrement de la polypill, serait une meilleure observance des patients, du fait de la réduction du nombre de comprimés à ingérer ou du nombre de prises. Il s’agit en réalité d’un avantage présumé, dont la démonstration est encore insuffisamment étayée.¹⁵ Certes, les résultats de l’étude PolyIran⁷ font état d’une médiane de bonne observance des patients, de l’ordre de 80 % pour un suivi de 60 mois, mais une revue systématique de 2020¹⁶ montre combien, d’une étude à l’autre, les résultats sont hétérogènes, ­sinon contradictoires, en termes d’observance de la polypill. On ne doit d’ailleurs pas s’attendre à une observance élevée et durable dans le cas de personnes totalement asymptomatiques, quand on sait qu’elle n’est souvent que médiocre chez des patients pourtant traités pour une hypertension artérielle réelle.
Si l’observance de patients hypertendus asymptomatiques est réputée faible, à quelle observance peut-on s’attendre chez des sujets sains en vie réelle ? Adhérer à un traitement préventif suppose d’abord une bonne perception des risques, ce qui n’est pas démontré en ­population générale. Quoi qu’il en soit, cette standar­disation de prescription et cette commodité d’emploi, théoriquement favorables à l’observance, ont une contrepartie non négligeable.¹⁷ En effet, comme toute association fixe, la polypill ne permet pas les ajustements posologiques parfois nécessaires¹⁸, qui pourraient, du reste, ne s’imposer que pour un seul de ses composants, en particulier l’aspirine.
Autre réserve : la dénomination commerciale de cette association, qui ne traduit pas les noms de ses constituants, pourrait être à l’origine de surdosages au cas où une affection intercurrente justifierait la prescription à pleine dose d’un des composants déjà présents dans la polypill. Elle pourrait aussi être à l’origine d’interactions médicamenteuses délétères car il n’est pas rare, après l’âge de 55 ans, d’avoir à prendre en sus, en curatif, un ou plusieurs médicaments, à tout le moins de manière intermittente. Sans oublier que l’arrêt intempestif d’une association fixe, pour, par exemple, un effet indésirable dû à l’un des composants, peut être plus préjudiciable que l’arrêt brutal d’un seul des composants, qui aurait été prescrit dans le cadre d’une association libre.
Un autre avantage de la polypill serait une sensibilisation au risque cardiovasculaire, à l’échelon populationnel, avec une prise de conscience susceptible d’améliorer les comportements. Ce prétendu avantage doit être mis en balance avec l’inconvénient d’une surmédicalisation déraisonnable qui pourrait lui être reproché chez le sujet sain^{19, 20}. Sans compter que la prise de la polypill, par trop rassurante, pourrait donner à ses utilisateurs l’illusion d’une ceinture de sécurité, voire d’une protection de type « assurance tous risques » ou encore d’un feu vert pour des comportements à risque, alimentaires ou autres. On a observé, par le passé, des patients se croyant suffisamment protégés par la seule prise d’une statine ou d’un hypo-uricémiant pour ne s’imposer aucune contrainte ou même prudence en termes de mode de vie.
Bien sûr, les promoteurs de la polypill ont raison de rappeler le coût modéré d’un tel traitement (on évoque 1 euro par jour), qui semble bienvenu dans le cadre de la prévention primaire cardiovasculaire dans les pays émergents. Mais ce coût modique, qui s’explique aisément par le fait que les composants du comprimé sont tous génériqués, doit aussi être perçu comme un frein presque rédhibitoire à son financement et à son exploitation commerciale. On a pu dire, en caricaturant la ­situation, que si les grandes firmes pharmaceutiques ont les budgets pour développer une polypill, elles ne semblent pas en avoir l’envie, tandis que les génériqueurs, qui en ont l’envie, n’en ont pas les budgets.^{4, 21}

L’un des arguments avancés dès l’origine par ses concepteurs en faveur de la polypill était que l’association de trois antihypertenseurs à faible dose (demi-dose) permettait d’envisager une efficacité sur les chiffres tensionnels, en particulier du fait de possibles synergies d’action, tout en limitant le risque d’effets indésirables, même au long cours.^{2, 19} Il est vrai qu’il est plus pertinent d’ajouter une deuxième molécule antihypertensive à une première, pour une meilleure efficacité et une meilleure sécurité d’emploi, que de doubler la dose de la première en cas d’efficacité insuffisante. Mais il reste à supposer que cette règle, valable chez des patients hypertendus, est applicable aux sujets dont la tension artérielle est normale et qui sont la cible de la polypill. C’était sans compter sur le fait qu’en vie réelle certains sujets ont pu développer une hypertension artérielle insuffisamment contrôlée par la polypill dont les posologies se sont alors avérées inopérantes. Outre que la prescription de masse d’un bêtabloquant, même à faible dose, n’est pas anodine, on ne doit pas oublier que l’association d’un bêtabloquant et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion, qui inhibe deux fois le système rénine-angiotensine, a des motifs d’être considérée comme redondante. Elle ne permet d’espérer qu’un gain modeste par rapport à l’emploi d’un seul des deux composants.
Il y a lieu de rappeler aussi que, dans l’étude POLYCAP²², les performances de la statine utilisée se sont révélées inférieures à celles qu’elle procure en général lorsqu’elle est prescrite isolément : une interaction ­défavorable a été évoquée. Au contraire, dans l’essai HOPE 3¹³, il semble bien que le bénéfice du traitement combiné soit essentiellement explicable par l’action de la seule statine. On doit aussi s’interroger sur la pertinence d’utiliser, dans ce contexte destiné à promouvoir de faibles doses, un fort dosage de simvastatine (40 mg) ou un dosage intermédiaire d’atorvastatine, posologies déconnectées de la prise en charge du risque individuel et susceptibles de favoriser des effets indésirables dose-dépendants. De tels choix posologiques cadrent mal avec le souci de n’utiliser que des demi-doses pour les antihypertenseurs. Enfin, on rappelle que l’emploi de l’aspirine au long cours, même à faible dose, est loin d’être anodin. Il a été à l’origine de saignements (dont certains intracrâniens) ayant imposé l’arrêt du traitement. C’est à propos de l’aspirine que l’on a même parlé de maillon faible de la polypill, de simples gastralgies pouvant entraîner l’arrêt de « l’ensemble » du traitement.
En pratique, il est quasiment impossible de montrer ce que chaque composant peut apporter à titre individuel en termes de bénéfice clinique, et la valeur ajoutée de chacun d’eux par rapport aux autres. De même, la plupart des auteurs ou des commentateurs insistent, face à la survenue d’un effet indésirable en dehors du cas bien particulier et identifiable de la toux sous inhibiteur de l’enzyme de conversion, sur la difficulté, voire l’impossibilité, d’attribuer tel effet à tel composant plutôt qu’à un autre. Pour ses détracteurs, la polypill pourrait cumuler deux désavantages : être insuffisamment efficace, parce qu’insuffisamment dosée, et être insuffisamment bien tolérée, ce qui est inacceptable chez le sujet sain.^{15, 23}

Cette question n’a pas, à ce jour, de réponse tranchée.²⁴ Prometteuse, la polypill n’a pas encore formellement tenu ses promesses en termes d’efficacité. Créditée d’un profil de sécurité susceptible de rassurer, quand il s’agit de traiter pendant des années des sujets asymptomatiques, sa composition, pour ne parler que de la présence de l’aspirine et des risques de saignement qu’elle induit, n’est pas sans inquiéter.
Ces inquiétudes sont encore majorées si l’on songe que, devant les difficultés à obtenir un enregistrement par les autorités qui octroient les autorisations de mise sur le marché (AMM) et, à plus forte raison, à obtenir sa prise en charge en vue du remboursement, certains de ses défenseurs voudraient en faire un médicament d’automédication²⁴, intention pourtant peu compatible avec leur souhait de voir les praticiens la promouvoir. En effet, l’octroi de l’AMM pour la polypill supposerait une éventuelle validation de chacun des composants, versus placebo, et la démonstration de la valeur ajoutée de chacun d’eux par rapport aux autres. Il devrait donc être bien difficile de valider le bien-fondé de la polypill²⁵ face à ses opposants, qui font d’elle une approche trop dogmatique²⁶, un traitement inutile exposant à des effets indésirables inacceptables, même s’ils sont rares.