objectifs
Lister les différents types de produits qui sont l’objet d’une vigilance réglementée.
Discuter une situation où la vigilance pourrait être déficitaire pour chacun de ces produits.
Préciser les grandes missions de Santé publique France et de l’ANSM.
Lister les différents types de produits qui sont l’objet d’une vigilance réglementée.
Discuter une situation où la vigilance pourrait être déficitaire pour chacun de ces produits.
Préciser les grandes missions de Santé publique France et de l’ANSM.
Afin de rendre effectif le droit à la protection de la santé, les professionnels de santé doivent, d’après le code de la santé publique (CSP), « garantir la meilleure sécurité sanitaire au regard des connaissances médicales avérées ».1 Cette obligation s’étend notamment à tous les produits que le médecin (chirurgien-dentiste ou sage-femme) est amené à prescrire ou recommander. Parmi eux, le médicament2 occupe une place centrale, aussi bien dans la prise en charge du patient qu’en termes de réglementation, l’encadrement du médicament ayant toujours joué le rôle de modèle pour les autres catégories de produits réglementés (figure ). L’importance croissante accordée à la sécurité sanitaire s’est traduite par un durcissement des obligations des industriels et un renforcement des interventions des autorités sanitaires tout au long du cycle de vie du produit. La première partie, consacrée au médicament, plus développée, servira de référence à la seconde, qui traitera des principales autres catégories de produits : dispositifs médicaux, produits cosmétiques, denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales, compléments alimentaires, produits biocides3.
Le médicament
D’après l’étymologie du mot « pharmacie »4, la dualité du médicament était perçue dès l’Antiquité. Cette ambivalence, révélée de manière récurrente avec les crises sanitaires qui ont jalonné l’histoire des spécialités pharmaceutiques5 autorisées6, a amené les pouvoirs publics à confier ces produits potentiellement dangereux à la tutelle des autorités sanitaires et à en conditionner l’usage à l’intervention d’experts spécialisés :
- la fabrication, la distribution et la dispensation des médicaments sont réservées aux pharmaciens (monopole pharmaceutique) ;
- l’accès du patient au médicament est très souvent subordonné à la prescription d’un médecin – médicaments soumis à la réglementation des substances vénéneuses (liste I, liste II, stupéfiants) –, voire à certaines catégories de médecins (hospitaliers, spécialistes, etc.).
Typologie des risques liés au médicament (tableau 1)
L’évaluation du rapport bénéfice/risque est au cœur de l’examen du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM), à partir duquel la commercialisation du produit peut être autorisée par l’autorité compétente7. Parmi les conditions requises, les risques identifiés dans le module consacré à la documentation toxico- pharmacologique du dossier doivent être jugés acceptables au regard des bénéfices escomptés8. Cependant, en plus de ces effets indésirables listés dans le résumé des caractéristiques du produit, éventuellement associés à un ordre de fréquence, de nouveaux risques imputables au médicament peuvent apparaître. On parle alors de produit défectueux, puisque son usage n’est pas associé au niveau de sécurité auquel on peut légitimement s’attendre. Une typologie de ces risques inattendus peut être construite à partir de l’équation suivante : médicament = (produit + information + usage).
1) Produit : bien matériel, objet tangible (gélule, ampoule injectable, collyre…), destiné à être consommé. La qualité du produit est la conformité à la formule annoncée, garantie par les procédés de fabrication industrielle.
2) Information : bien immatériel, ensemble des données relatives à la qualité du produit, à sa sécurité, à son efficacité contenues dans le dossier d’AMM.
3) Usage : par les professionnels de santé et le patient.
Ces trois éléments, très encadrés par des règles du code de la santé publique, sont étroitement intriqués.
Plus généralement, deux types de risques liés à l’usage doivent être distingués :
1) Produit : bien matériel, objet tangible (gélule, ampoule injectable, collyre…), destiné à être consommé. La qualité du produit est la conformité à la formule annoncée, garantie par les procédés de fabrication industrielle.
2) Information : bien immatériel, ensemble des données relatives à la qualité du produit, à sa sécurité, à son efficacité contenues dans le dossier d’AMM.
3) Usage : par les professionnels de santé et le patient.
Ces trois éléments, très encadrés par des règles du code de la santé publique, sont étroitement intriqués.
Risques liés à la qualité du produit
Le défaut de qualité du produit peut être :- soit involontaire, résultant d’une faille dans le circuit légal du médicament, une malfaçon qui a échappé à la vigilance des professionnels ;
- soit volontaire, avec les médicaments falsifiés, la tromperie pouvant concerner l’objet matériel et/ou l’information associée.
Risques liés à l’information sur le produit
À cause du caractère expérimental des essais cliniques – par construction, toujours trop courts, trop étroits et réalisés sur des populations peu représentatives –, de la complexité de l’évaluation du médicament et de la quantification des risques, les connaissances acquises sur le rapport bénéfice/risque du médicament lors de sa commercialisation sont toujours très limitées. De nouveaux risques peuvent être identifiés sur une population plus large ; on peut les différencier selon un gradient de prévisibilité et d’évitabilité en trois groupes, que nous illustrerons par des exemples de médicaments qui ont donné lieu à des procès en responsabilité :- l’ignorance des risques, en l’absence de données toxicologiques ; par exemple, le défaut d’information sur les effets toxiques du médicament pour l’embryon ou le fœtus : tératogénicité de la thalidomide, fœtoxicité du valproate de sodium (Depakine), méconnaissance du caractère transmissible d’effets nocifs sur plusieurs générations du diéthylstilbestrol (Distilbène) ;
- le défaut d’expertise de l’information : faute d’analyse approfondie des données de la recherche clinique, des effets indésirables qui auraient pu être identifiés ne l’ont pas été. Les négligences peuvent provenir du demandeur de l’AMM, des instances d’évaluation, ou des deux à la fois, en raison de liens d’intérêts entre laboratoire et autorités sanitaires ; par exemple, Vioxx (rofécoxib) et Mediator (benfluorex) ;
- des informations falsifiées, issues d’actes délibérément frauduleux de la part d’acteurs de la chaîne du médicament.
Risques liés à l’usage
Par ailleurs, un médicament sûr mais mal prescrit, mal dispensé ou mal utilisé peut aussi entraîner de graves dommages. Le caractère inapproprié de l’usage du médicament peut résulter de sa prescription, de sa dispensation ou de son administration, faisant intervenir, selon les cas, le prescripteur, le pharmacien, l’infirmier et, finalement, le patient lui-même. À titre d’exemple, on peut citer les malaises et les fausses routes de nourrissons et le décès d’un nouveau-né après la prise orale de vitamine D (Uvestérol). Ces tristes événements ont montré comment les modalités d’administration par l’utilisateur final peuvent amener à suspendre la commercialisation d’un médicament irréprochable quant à sa qualité et à l’information associée9.Plus généralement, deux types de risques liés à l’usage doivent être distingués :
- l’utilisation inappropriée non intentionnelle, qualifiée d’erreur médicamenteuse (v. item 325). D’après les dernières enquêtes, un événement indésirable grave évitable dû à un médicament se produirait dans les établissements de santé pour 2 000 journées d’hospitalisation, soit plus de 50 000 événements graves évitables par an en France10 ;
- l’utilisation inappropriée intentionnelle, qualifiée de mésusage. La fréquence des prescriptions hors AMM est estimée à 20 % et apparaît plus élevée en pédiatrie, psychiatrie et oncologie. Dans l’affaire du Mediator, cette proportion a atteint 70 %. Ces mésusages sont associés à des risques imprévisibles, faute de données cliniques. Rappelons cependant qu’en l’absence d’alternative médicamenteuse autorisée, les prescriptions hors AMM sont licites ; elles sont laissées à la discrétion et responsabilité du seul prescripteur.
Politique de sécurité sanitaire en matière de médicament
Depuis une vingtaine d’années, les réformes relatives aux organismes de tutelle du médicament ont été explicitement introduites pour renforcer la sécurité sanitaire. L’une des ambitions de l’ANSM est de conjuguer l’accès rapide à l’innovation et l’adaptation continue du rapport bénéfice/risque des produits de santé. L’Agence cherche à assurer d’une part la sécurité du médicament, d’autre part la sécurité du patient, notamment par la promotion du bon usage du médicament.
Recherche de la sécurité des produits
La démarche de gestion des risques de l’ANSM est organisée autour de plusieurs axes.Recherche de la qualité du produit
Selon les cas, l’ANSM intervient seule ou de manière coordonnée avec les instances européennes et les autorités sanitaires des autres pays de l’UE, principalement :
- à travers les inspections : audits des pharmaciens inspecteurs sur le site des établissements pharmaceutiques de fabrication et de distribution pour vérifier la conformité des activités aux référentiels (bonnes pratiques de fabrication, préconisations du dossier d’AMM, bonnes pratiques de distribution…) ;
- à travers les contrôles en laboratoire : analyse de la composition d’échantillons de médicaments.
Recherche de la sécurité du produit autorisé, à travers les missions de surveillance
Principalement à travers la pharmacovigilance (v. item 325).
Le système de pharmacovigilance vise à s’assurer du maintien de l’acceptabilité du rapport bénéfice/risque de tout médicament après sa mise sur le marché.
De plus, pour ceux jugés sensibles, des mesures complémentaires sont mises en place : une surveillance renforcée décidée au niveau de l’Union européenne (UE) pour une période de 5 ans (triangle noir inversé sur le résumé des caractéristiques du produit et sur la notice), un plan de gestion des risques (PGR), décidé au niveau européen ou national, pour mieux caractériser et quantifier les risques, obtenir des informations manquantes ou surveiller le bon usage dans les conditions réelles d’utilisation ; avec le contrôle de la publicité, qu’elle soit destinée aux professionnels de santé ou au grand public.
Le système de pharmacovigilance vise à s’assurer du maintien de l’acceptabilité du rapport bénéfice/risque de tout médicament après sa mise sur le marché.
De plus, pour ceux jugés sensibles, des mesures complémentaires sont mises en place : une surveillance renforcée décidée au niveau de l’Union européenne (UE) pour une période de 5 ans (triangle noir inversé sur le résumé des caractéristiques du produit et sur la notice), un plan de gestion des risques (PGR), décidé au niveau européen ou national, pour mieux caractériser et quantifier les risques, obtenir des informations manquantes ou surveiller le bon usage dans les conditions réelles d’utilisation ; avec le contrôle de la publicité, qu’elle soit destinée aux professionnels de santé ou au grand public.
Mesures de police sanitaire
Lorsque l’ANSM estime que la qualité ou la sécurité attendues ne sont pas assurées, elle peut prendre des mesures de police sanitaire : retrait de produits ou de lots, suspension de mise sur le marché, de fabrication, de distribution, restriction d’usage, interdiction d’activité pour un établissement pharmaceutique, etc. (voir le site de l’ANSM : « Informations de sécurité » et « Décisions »).
. échanges de l’ANSM avec les médecins pour partager les expériences et identifier les conditions liées aux plus grands risques d’erreurs ;
. mesures de réduction des risques : demande de modification de l’AMM, de la notice ou des conditionnements, communication auprès des professionnels ou du public, amélioration et harmonisation de l’étiquetage, recommandations et campagnes d’information concernant les dispositifs d’administration, etc. ;
Recherche de la sécurité du patient
L’ANSM s’est mobilisée face aux risques d’usage inapproprié avec toute une série d’initiatives :- minimisation des risques de mésusage, avec la création d’un observatoire des consommations anormales, sur le plan quantitatif ou qualitatif ;
- identification des erreurs médicamenteuses afin de les prévenir ;
. échanges de l’ANSM avec les médecins pour partager les expériences et identifier les conditions liées aux plus grands risques d’erreurs ;
. mesures de réduction des risques : demande de modification de l’AMM, de la notice ou des conditionnements, communication auprès des professionnels ou du public, amélioration et harmonisation de l’étiquetage, recommandations et campagnes d’information concernant les dispositifs d’administration, etc. ;
- information des patients sur les risques particuliers associés à certains médicaments sensibles : pictogrammes grossesse pour les médicaments présentant des risques pour les femmes enceintes, messages d’alerte sur le risque de toxicité hépatique apposés sur les conditionnements de spécialités de paracétamol, etc.
Autres produits réglementés
En raison des risques pour la santé humaine, plusieurs catégories de produits se distinguent des produits de consommation ordinaire et font l’objet d’une réglementation particulière, principalement issue du droit de l’UE. La qualification du produit est fondamentale puisqu’elle détermine l’ensemble des règles applicables tout au long du cycle de vie du produit : depuis l’accès au marché, plus ou moins subordonné à des preuves de qualité et sécurité, voire d’efficacité ou de performance (pour certains dispositifs médicaux), jusqu’à l’usage par le patient, en passant par les éventuels essais cliniques, la composition, la fabrication, le conditionnement, l’étiquetage, la publicité, les vigilances, la traçabilité des produits. Plus les risques potentiels apparaissent importants, plus le niveau d’exigence des règles est élevé. Ainsi, par ordre décroissant après le médicament, viennent les dispositifs médicaux (DM)11, les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DMDIV), les produits cosmétiques12, les denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales (DADFMS)13 à utiliser sous contrôle médical (par exemple les produits de nutrition entérale, les compléments nutritionnels oraux, certains laits infantiles spéciaux), les compléments alimentaires14, les produits biocides15 (par exemple, solution hydro-alcoolique utilisée pour la désinfection des mains).
Comme pour le médicament, en plus des éventuels effets indésirables ou risques d’incidents annoncés par l’étiquetage du produit, des risques inattendus peuvent survenir, liés à la non-qualité du produit, à son information ou à son usage.
Comme pour le médicament, en plus des éventuels effets indésirables ou risques d’incidents annoncés par l’étiquetage du produit, des risques inattendus peuvent survenir, liés à la non-qualité du produit, à son information ou à son usage.
Dispositifs médicaux, dispositifs médicaux de diagnostic in vitro et produits cosmétiques : sous tutelle de l’ANSM
L’ANSM est l’agence en charge de l’expertise scientifique. Elle cherche à assurer la qualité de ces produits à travers les inspections et les contrôles en laboratoire. Elle est responsable respectivement des dispositifs de matériovigilance, réactovigilance et cosmétovigilance.
Elle peut décider des retraits de produits et toute autre mesure de police sanitaire.
Elle peut décider des retraits de produits et toute autre mesure de police sanitaire.
Denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales, compléments alimentaires (CA) et produits biocides
L’expertise scientifique de ces trois catégories de produits est confiée à l’Agence nationale chargée de la sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES), agence responsable de l’évaluation des risques sur un champ très vaste.
La surveillance après commercialisation des deux catégories de produits alimentaires particuliers (DADFMS, CA) est confiée à l’ANSES, responsable de la nutrivigilance.
Les retraits de produits du marché, les interdictions de commercialisation et toute autre mesure de police sanitaire de ces trois catégories sont pris, comme pour les produits de consommation ordinaire, par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF).
La surveillance des produits biocides est celle de tout produit de consommation ordinaire : le dispositif de toxicovigilance, avec le réseau des centres antipoison.
La sécurité sanitaire passe par la mobilisation de tous les professionnels de santé, qui doivent signaler les effets indésirables ou événements graves susceptibles d’être dus à ces produits réglementés16. Pour faciliter les déclarations des professionnels et des patients, il existe un portail national de signalement de tous les événements sanitaires indésirables. Pour plusieurs catégories de produits, les déclarations peuvent se faire en outre directement via le site de l’agence correspondante (ANSM, ANSES).
Enfin, la promotion de la sécurité sanitaire est également poursuivie à travers certaines missions de la HAS et des ARS. Au niveau régional, la coordination de l’ensemble des dispositifs de vigilance est assurée par un réseau régional de vigilances et d'appui (RREVA).
La surveillance après commercialisation des deux catégories de produits alimentaires particuliers (DADFMS, CA) est confiée à l’ANSES, responsable de la nutrivigilance.
Les retraits de produits du marché, les interdictions de commercialisation et toute autre mesure de police sanitaire de ces trois catégories sont pris, comme pour les produits de consommation ordinaire, par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF).
La surveillance des produits biocides est celle de tout produit de consommation ordinaire : le dispositif de toxicovigilance, avec le réseau des centres antipoison.
La sécurité sanitaire passe par la mobilisation de tous les professionnels de santé, qui doivent signaler les effets indésirables ou événements graves susceptibles d’être dus à ces produits réglementés16. Pour faciliter les déclarations des professionnels et des patients, il existe un portail national de signalement de tous les événements sanitaires indésirables. Pour plusieurs catégories de produits, les déclarations peuvent se faire en outre directement via le site de l’agence correspondante (ANSM, ANSES).
Enfin, la promotion de la sécurité sanitaire est également poursuivie à travers certaines missions de la HAS et des ARS. Au niveau régional, la coordination de l’ensemble des dispositifs de vigilance est assurée par un réseau régional de vigilances et d'appui (RREVA).
1 CSP : L. 1110-1 et L. 1110-5.2 Défini comme « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales ; ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant lui être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique… » (art. L5111-1 CSP). 3 Nous n’aborderons pas d’autres catégories de produits réglementés par le CSP, comme les produits sanguins labiles (sous tutelle de l’Établissement français du sang), le lait maternel collecté et les produits de tatouage (sous tutelle de l’ANSM), etc.4 Pharmakon désignait à la fois le remède et le poison, le bénéfice et le maléfice.5 Médicaments fabriqués industriellement auxquels nous nous restreignons ici, par opposition aux autres catégories de médicaments (préparations magistrales, préparations hospitalières…). Par simplicité et comme il est d’usage, nous utiliserons ci-après le terme médicament pour désigner les spécialités pharmaceutiques.6 Pour être commercialisées, les spécialités pharmaceutiques doivent avoir obtenu une AMM. Nous ne traiterons pas ici des 2 autorisations dérogatoires : les médicaments associés à des recommandations temporaires d'utilisation (RTU) et sous autorisation temporaire d'utilisation (ATU).7 Soit l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM), soit la Commission européenne pour les médicaments enregistrés via une procédure centralisée.8 L’AMM « est refusée lorsqu’il apparaît que l’évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament ou produit au regard des risques pour la santé du patient ou la santé publique liés à sa qualité, à sa sécurité ou à son efficacité n'est pas considérée comme favorable, ou qu’il n’a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, ou que l’effet thérapeutique annoncé fait défaut ou est insuffisamment démontré par le demandeur. » (art. L5121-9 CSP). 9 ANSM. « Uvestérol et risques de malaise ou de fausse route : mise à disposition de nouvelles formulations afin de limiter ces risques » Point d’information. 25/11/2014. Et « Par mesure de précaution, l’ANSM suspend la commercialisation d’Uvestérol D ». Communiqué. 06/01/2017.10 P. Michel, C. Minodier, C. Moty-Monnereau, et al. « Les événements indésirables graves dans les établissements de santé : fréquence, évitabilité et acceptabilité ». Direction de la recherche, de l’évaluation, des études et des statistiques, Études et Résultats n° 761, mai 2011.11 D’après le règlement (UE) n° 2017/745, « Tout instrument, appareil, logiciel, implant, réactif, matière ou autre article, destiné par le fabricant à être utilisé, seul ou en association, chez l’homme pour l’une ou plusieurs des fins médicales précises suivantes : – diagnostic, prévention, contrôle, prédiction, pronostic, traitement ou atténuation d’une maladie ;– diagnostic, contrôle, traitement, atténuation d’une blessure ou d’un handicap ou compensation de ceux-ci ;– investigation, remplacement ou modification d’une structure ou fonction anatomique ou d’un processus ou état physiologique ou pathologique ;– communication d’informations au moyen d’un examen in vitro d’échantillons provenant du corps humain… et dont l’action principale voulue dans ou sur le corps humain n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens.Sont également réputés être des DM les dispositifs destinés à la maîtrise de la conception ou à l’assistance à celle-ci.12 « Toute substance ou préparation destinée à être mise en contact avec les diverses parties superficielles du corps humain, notamment l'épiderme, les systèmes pileux et capillaire, les ongles, les lèvres et les organes génitaux externes, ou avec les dents et les muqueuses buccales, en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d’en modifier l’aspect, de les protéger, de les maintenir en bon état ou de corriger les odeurs corporelles. » (art. L5131-1 CSP). 13 « Aliments destinés à une alimentation particulière qui sont spécialement traités ou formulés pour répondre aux besoins nutritionnels des patients. » (art. L5137-1 CSP)14 « Denrées alimentaires dont le but est de compléter le régime alimentaire normal et qui constituent une source concentrée de nutriments ou d’autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique seuls ou combinés, commercialisés sous forme de doses, à savoir les formes de présentation telles que les gélules, les pastilles, les comprimés, les pilules et autres formes similaires, ainsi que les sachets de poudre, les ampoules de liquide, les flacons munis d’un compte-gouttes et les autres formes analogues de préparations liquides ou en poudre destinées à être prises en unités mesurées de faible quantité » (décret du 20 mars 2006). 15 « Toute substance ou tout mélange… destiné à détruire, repousser ou rendre inoffensifs les organismes nuisibles, à en prévenir l’action ou à les combattre de toute autre manière par une action autre qu’une simple action physique ou mécanique… » (art. L522-1 du code de l’environnement).16 Pour être exhaustifs, il faut signaler les dispositifs de biovigilance et de vigilance relative à l’assistance médicale à la procréation (AMP vigilance), confiés à l’Agence de la biomédecine ; l’hémovigilance (v. item 325) ; la vigilance des produits de tatouage confiée à l’ANSM.
Points forts
La sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme La veille sanitaire (voir item 325)
POINTS FORTS À RETENIR
Bien différencier les dispositifs de vigilance en fonction du statut des produits auxquels ils s’appliquent.
Bien distinguer les risques connus de ceux qui s’avèrent inattendus et relèvent soit de la non-qualité du produit (non-conformité à la formule annoncée), soit de l’information associée, soit de l’usage qui en fait.
Savoir définir les notions de malfaçon, de falsification, d’erreur médicamenteuse et de mésusage.
Connaître les missions de l’ANSM en matière de sécurité sanitaire des produits (expertise scientifique, inspection et contrôles, vigilance, police sanitaire) et des patients (observatoire des consommations, signalement des erreurs médicamenteuses, pictogrammes d’information des patients).
Savoir retrouver les données disponibles sur le site de l’ANSM : « Informations de sécurité », « Décisions » et savoir identifier les mesures de police sanitaire.
Encadre
Pour en savoir +
Traité de santé publique. Coordonnateurs : Bourdillon F, Brücker G, Tabuteau D. 3e éd. Lavoisier, 2016.
La sécurité sanitaire. Tabuteau D. 2e éd. Berger-Levrault, 2002.
La sécurité sanitaire. Tabuteau D. 2e éd. Berger-Levrault, 2002.
Message auteur
La sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme. La veille sanitaire (voir item 325)
Cet item transversal peut faire l’objet de questions à choix simple ou multiple, dans le cadre d’un dossier ou sous forme d’une question isolée de connaissance générale. Par exemple, la question suivante peut être envisageable :
Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est(sont) exacte(s) ?
A. Un défaut de qualité involontaire peut être qualifié de falsification
B. Une utilisation inappropriée non intentionnelle d’un médicament peut être qualifiée de mésusage
C. En matière de médicaments, l’ANSM peut inspecter un établissement de fabrication, contrôler la publicité et décider d’une suspension d’AMM
D. Le dispositif de vigilance applicable à une bandelette urinaire est la réactovigilance
E. L’ANSM est compétente pour retirer du marché un complément alimentaire pour des raisons de sécurité.
Encadrés
