Malgré sa large prescription depuis plusieurs décennies, on ne connaît parfaitement le rapport bénéfice-risque de cette classe de molécules que depuis quelques années, et sa place au sein de l’arsenal thérapeutique des MICI évolue.
La rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn sont des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) très invalidantes touchant environ 250 000 personnes en France.1, 2 Les thiopurines sont des traitements immunosuppresseurs principalement indiqués en traitement d’entretien dans les MICI corticodépendantes d’intensité légère à modérée, ou en association avec une biothérapie (combothérapie) dans les formes modérées à sévères.3, 4 Avec l’arrivée de nouvelles molécules (anti-tumor necrosis factor [anti-TNF], védolizumab, ustékinumab et tofacitinib) et l’évolution des stratégies de traitement avec des objectifs thérapeutiques devenus de plus en plus ambitieux,5 la place des thiopurines au sein de l’arsenal thérapeutique des MICI fait l’objet de nombreux débats. Leur rapport bénéfice-risque a été réévalué du fait d’une efficacité revue à la baisse et d’une tolérance qui a été surestimée.
Perspective historique
Les thiopurines sont des traitements immunosuppresseurs décrits pour la première fois par Gertrude Elion et George Hitchings dans les années 1950.6 Ce traitement, développé pour le traitement des leucémies de l’enfant, leur vaudra le prix Nobel de médecine en 1988. Ces traitements de la classe des antimétabolites sont des analogues des bases puriques qui inhibent la réplication cellulaire en interférant directement avec la synthèse des acides nucléiques.7 Les molécules utilisées en pratique clinique sont l’azathioprine et la 6-mercaptopurine. La 6-thioguanine, du fait de sa toxicité hépatique, ne doit plus être utilisée dans les MICI. La première utilisation des thiopurines en traitement d’une MICI est décrite en 1962,8 et le premier essai contrôlé randomisé contre placebo démontrant son efficacité dans la maladie de Crohn a lieu en 1970.9 Ces traitements sont restés jusqu’à la fin des années 1990, avec l’apparition de la première biothérapie (l’infliximab), l’un des seuls traitements d’entretien permettant une épargne cortisonique dans les MICI.
Quelle est leur efficacité ?
Dans la maladie de Crohn
En monothérapie
En monothérapie
L’intérêt des thiopurines en monothérapie dans la maladie de Crohn en traitement d’attaque est longtemps resté sujet à controverse ; une méta-analyse regroupant 9 essais contrôlés randomisés publiée en 2016 a échoué à démontrer cet effet.10 L’une des raisons avancées est bien entendu la précocité de l’évaluation de l’effet du traitement dans ces essais. Par rapport à un schéma conventionnel, l’introduction précoce de l’azathioprine (prescription dans les 6 mois suivant le diagnostic, sans attendre de corticodépendance) n’a pas démontré son intérêt en termes de rémission clinique ou d’impact sur l’évolution de la maladie au cours des trois premières années chez les patients atteints de maladie de Crohn.11, 12 Concernant la place des thiopurines en traitement d’entretien, une méta-analyse a été publiée en 2015, regroupant 11 essais contrôlés randomisés comprenant 881 patients et testant l’azathioprine en entretien dans la maladie de Crohn.13 Cette étude confirme une supériorité de l’azathioprine contre placebo sur une période de 6 à 18 mois, malgré un effet restant modeste avec un nombre de sujets à traiter de 9.13En combothérapie
L’association de traitements dans les MICI a pris un tournant il y a une dizaine d’années avec la publication de l’essai SONIC.14 Cet essai randomisé contrôlé en double aveugle démontre la supériorité dans la maladie de Crohn de l’association infliximab et azathioprine par rapport à chaque traitement administré séparément.14 Cette supériorité semble expliquée à la fois par l’effet synergique des traitements14 et par une modification de la pharmaco- dynamique de l’infliximab, avec un taux d’anticorps dirigés contre le médicament plus faible et des taux résiduels plus élevés dans le groupe combothérapie.15 Les données concernant la combothérapie avec l’adalimumab sont bien moins convaincantes, et la seule étude prospective randomisée appelée DIAMOND ne montre pas de dif- férence significative en termes de rémission clinique à 6 mois entre les groupes « combothérapie » et « monothérapie », avec la réserve qu’il s’agit d’une étude ouverte.16 Dans le groupe « combothérapie », le score endoscopique est significativement plus bas à la semaine 26 mais sans que cette différence se soit maintenue à 1 an.16 Ces résultats ont été retrouvés dans la très récente étude prospective observationnelle PANTS, dans laquelle l’adminis- tration d’un immunosuppresseur est associée à la rémission à 1 an chez les patients traités par infliximab, alors qu’elle ne l’est pas chez ceux traités par adalimumab.17 Par ailleurs, les taux résiduels de médicaments étaient plus élevés chez les patients traités en combothérapie qu’en monothérapie dans le groupe « infliximab », alors qu’ils ne l’étaient pas dans le groupe « adalimumab ».17 Les données concernant l’association de l’azathioprine avec le golimumab, le védolizumab et l’ustékinumab ne permettent pas d’apporter d’arguments formels en faveur d’une combothérapie avec ces traitements.18, 19 La tendance actuelle est d’utiliser des demi-doses d’azathioprine en cas de combothérapie car cette stratégie semble aussi efficace et pourrait être associée à un moindre risque de cancers en diminuant la dose cumulée de thiopurines à laquelle le patient est exposé.20Dans la rectocolite hémorragique
En monothérapie
Comme attendu, les thiopurines ne figurent actuellement pas dans les recommandations en traitement d’attaque pour la rectocolite hémorragique, faute d’effet démontré.21 À l’inverse, en monothérapie, les thiopurines restent actuellement un traitement recommandé en maintenance chez les patients atteints de la rectocolite hémorragique corticodépendants, dans une stratégie d’escalade thérapeutique rapide.3, 22 Cette recommandation est appuyée par les résultats de deux méta-analyses retrouvant une supériorité des thiopurines contre placebo dans le maintien de la rémission, effet restant encore une fois modeste avec un nombre de sujets à traiter à 5.21, 23En combothérapie
Dans la rectocolite hémorragique, des résultats similaires à ceux de l’essai SONIC ont été obtenus en 2014 avec l’essai contrôlé randomisé UC-SUCCES.24 La proportion de patients en rémission sans corticoïdes à la semaine 16 est statistiquement plus élevée dans le groupe « combothérapie » que dans les groupes « monothérapie », alors qu’il n’existe pas de différence significative entre les groupes « azathioprine monothérapie » et « infliximab monothérapie ».24 Le score Mayo total s’améliore significativement entre chaque groupe avec une efficacité croissante, la combothérapie étant plus efficace que l’infliximab seul, lui-même plus efficace que l’azathioprine en monothérapie.24 Il n’existe pas à l’heure actuelle d’essai dédié ayant étudié la combothérapie avec d’autres biothérapies dans la rectocolite hémorragique.19Et leur tolérance ?
Effets indésirables entraînant une contre- indication formelle
La pancréatite aiguë documentée est une complication idiosyncrasique survenant le plus souvent au cours des huit premières semaines de traitement.25 Des cas d’hépatite sévère idiosyncrasique, principalement cholestatique avec majoration de la bilirubine supérieure à 5 fois la normale, ont également été décrits sous thiopurine, pouvant évoluer pour leur compte malgré l’arrêt des thiopurines.26, 27 Dans les deux cas, l’administration d’azathioprine et de toute thiopurine est formellement contre-indiquée à vie.
Intolérance
Les effets indésirables des thiopurines sont rapportés chez environ 25 % des patients et aboutissent à l’arrêt du traitement dans les deux tiers des cas.25, 28 Les effets indésirables les plus fréquemment décrits sont par ordre décroissant les nausées, l’hépatotoxicité et la myé- lotoxicité.25 La toxicité hépatique des thiopurines survient dans environ 3 % des cas, et se manifeste le plus souvent sous la forme de perturbations chroniques du bilan hépatique (alanine aminotransférase ou bilirubine conjuguée > 2N), fréquemment de façon dose-dépendante.29 La toxicité hématologique la plus fréquente est la leucopénie (leucocytes entre 3 et 4 G/L) touchant le plus souvent les polynucléaires neutrophiles (PNN < 1,5 G/L), avec un risque d’environ 3 % par an et par patient.30 Il s’agit d’un effet indésirable dépendant de la dose, qui peut être favorisé par des facteurs génétiques (mutation du gène codant l’enzyme thiopurine S-méthyltransférase [TPMT],31 responsable de la première dégradation des thiopurines après absorption), médicamenteux (co-administration d’allopurinol32) ou viraux (infection à parvovirus B1933). L’aplasie (PNN < 0,5 G/L) est un événement plus rare (moins de 1 % par an et par patient) mais potentiellement fatal30. Ces deux complications restent majoritairement réversibles à l’arrêt. Le risque infectieux sous thiopurine est majoré vis-à-vis de la population générale, mais reste faible avec 1 à 2 % de patients concernés.25
Risque oncologique
Les thiopurines ont un potentiel carcinogène du fait de lésions irréversibles de l’ADN.34 Le risque de cancer de la peau non mélanocytaire (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) sous thiopurines est clairement démontré.35, 36 Ce risque augmente avec l’âge et est particulièrement élevé après 65 ans.35 Point important, il persiste au-delà de l’arrêt du traitement.35 À l’inverse, il ne semble pas exister de sur-risque de mélanomes.37 Récemment, des données issues de la cohorte CESAME ont également montré un sur-risque de cancer du rein et de la vessie,38 particulièrement chez les hommes de plus de 65 ans,38 avec la réserve que le tabagisme n’était pas une variable disponible lors de l’analyse alors qu’il s’agit d’un facteur de risque connu des voies urinaires.39 Chez la femme, il semble également exister un sur-risque de cancer du col utérin.40
Risque hématologique
L’une des préoccupations majeures concernant les thiopurines est le risque de lymphome, principalement non hodgkinien. Ce risque avait déjà été mis en évidence chez les patients transplantés d’organes solides, avec une implication démontrée du virus d’Epstein-Barr (EBV).41 Ce risque est désormais bien montré dans les MICI, avec un risque de lymphome sous thiopurines multiplié par 5 par rapport aux patients sans traitement.42, 43 Le lymphome T hépatosplénique est un syndrome lymphoprolifératif non induit par l’EBV induit, rare et constamment fatal. Cette pathologie survient dans plus de 90 % des cas chez des hommes, à un âge moyen de 35 ans.44 Dans les 40 cas décrits de lymphome T hépatosplénique chez des patients atteints de MICI, tous étaient traités par thiopurines, associées à un anti-TNF dans la moitié des cas44 (tableau 1 ). C’est pourquoi il est recommandé, si possible, de ne pas poursuivre de combothérapie impliquant un anti-TNF et une thiopurine plus de 2 ans, particulièrement chez les hommes jeunes ou les patients de plus de 65 ans.45 Un risque majoré de syndrome myélodysplasique (incluant les leucémies aiguës myéloblastiques) a également été démontré chez les patients ayant une MICI ayant reçu des thiopurines avec une incidence multipliée par 7.46 Des chiffres identiques ont été notés chez des patients traités par azathioprine pour diverses maladies auto-immunes47 ainsi que chez les trans- plantés d’organes solides.48 Il a été démontré chez l’enfant que ce risque se majore avec la durée d’exposition.49 Bien que ce sur-risque semble persister après l’arrêt du traitement, le risque absolu par individu reste faible, de l’ordre de 1 pour 10 000.46 De très rares cas de syndrome d’activation macrophagique ont également été décrits sous thiopurines, potentiellement gravissimes.50
Les thiopurines en pratique
Bilan préthérapeutique
Après leur absorption, les thiopurines subissent une première dégradation par la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT).51 Approximativement 10 % des patients caucasiens sont porteurs d’un génotype particulier avec mutation hétérozygote du gène codant la TPMT, entraînant une activité enzymatique diminuée, et 1 patient sur 300 n’a aucune activité enzymatique (mutation hétérozygote composite ou homozygote),52 ce qui entraîne une augmentation conséquente des dérivés actifs pouvant être à l’origine de toxicité hématologique sévère.53 Il est recommandé par l’European Crohn’s and Colitis Organisation de proposer une recherche de mutation du gène codant la TPMT avant de débuter un traitement par azathioprine.54 Il faut alors prescrire l’azathioprine à 50 % de la dose habituelle en cas d’activité enzymatique partielle de la TPMT, et à 10 % de la dose totale chez les patients avec une activité nulle, cela permettant une diminution franche des événements indésirables hématologiques.51 La connaissance du statut TPMT du patient ne dispense en aucun cas de modifier la surveillance biologique sous thiopurines. Ce génotype reste en pratique peu effectué en France, du fait d’un accès difficile en dehors des centres experts, d’un long délai d’obtention et du non-remboursement de l’analyse. Du fait de leurs propriétés immunosuppressives, la recherche de foyers infectieux actifs et un bilan viral (sérologie hépatite B, hépatite C, virus varicelle-zona, EBV, virus de l’immunodéficience humaine) doi-vent être pratiqués avant la prescription de thiopurines.55 La mise à jour du calendrier vaccinal doit également être faite (contre-indication aux vaccins vivants dans les 3 semaines précédant le début du traitement, et dans les 3 mois suivant son arrêt).55 Enfin, compte tenu des effets indésirables potentiels, une numération globulaire et un bilan hépatique doivent être pratiqués avant traitement.56
Posologie et dosage des métabolites
Les posologies utilisées dans les MICI sont de 2,5 mg/kg pour l’azathioprine et de 1,5 mg/kg pour la 6-mercaptopurine, en une prise quotidienne habituellement le
matin. Le dosage des métabolites (6-thioguanines nucléotides [6-TGN] et 6-méthylmercaptopurine [6-MMP]) peut être un outil utile en cas de non-réponse au traitement, de toxicité hématologique ou hépatique ou afin de s’assurer de l’observance des patients, mais ne doit pas être effectué systématiquement. Ce dosage doit être effectué au minimum à 4 semaines de la dernière modification de posologie57 et est généralement réalisé après 3 mois de traitement. Chez les patients non répondeurs au traitement, une majoration de la posologie par palier de 25 mg peut être proposée si les 6-TGN ne sont pas compris en 230 et 260 pmoles/8 x 108 globules rouges, même si l’optimisation des thiopurines est de moins en moins effectuée à l’heure des biothérapies. Concernant les effets indésirables, des taux excessifs de 6-TGN sont associés à une toxicité hématologique plus importante58 alors que des 6-MMP élevés peuvent expliquer une toxicité hépatique.59 L’ensemble de ces métabolites est nul chez les patients non observants (tableau 2 ).
matin. Le dosage des métabolites (6-thioguanines nucléotides [6-TGN] et 6-méthylmercaptopurine [6-MMP]) peut être un outil utile en cas de non-réponse au traitement, de toxicité hématologique ou hépatique ou afin de s’assurer de l’observance des patients, mais ne doit pas être effectué systématiquement. Ce dosage doit être effectué au minimum à 4 semaines de la dernière modification de posologie57 et est généralement réalisé après 3 mois de traitement. Chez les patients non répondeurs au traitement, une majoration de la posologie par palier de 25 mg peut être proposée si les 6-TGN ne sont pas compris en 230 et 260 pmoles/8 x 108 globules rouges, même si l’optimisation des thiopurines est de moins en moins effectuée à l’heure des biothérapies. Concernant les effets indésirables, des taux excessifs de 6-TGN sont associés à une toxicité hématologique plus importante58 alors que des 6-MMP élevés peuvent expliquer une toxicité hépatique.59 L’ensemble de ces métabolites est nul chez les patients non observants (
Surveillance sous traitement et gestion des effets indésirables
Un traitement par thiopurines justifie une surveillance clinique et biologique régulière (tableau 3 ). Les troubles digestifs (nausées, diarrhées…) peuvent également disparaître après passage à la 6-mercaptopurine et inversement. Tout épisode de pancréatite aiguë imputable à l’azathioprine est une contre-indication à vie à ce traitement ainsi qu’à la 6-mercaptopurine. Du fait de l’immunosuppression, les patients traités par thiopurines doivent bénéficier d’une vaccination antigrippale et antipneumococcique régulière.
Un changement de paradigme
L’azathioprine est longtemps restée l’un des seuls traitements d’épargne
cortisonique efficace dans les MICI, et figure encore à l’heure actuelle dans les recommandations françaises pour le traitement de la maladie de Crohn60 et de la rectocolite hémorragique.61 Néanmoins, son efficacité en monothérapie au regard des données récentes et en comparaison des traitements actuels semble modeste.
Ces dernières années, un changement de paradigme s’est opéré dans les MICI avec l’adoption d’objectifs plus ambitieux (rémission profonde avec contrôle clinique et endoscopique),5 et la capacité de l’azathioprine à les atteindre en monothérapie reste à démontrer. Son utilisation en combothérapie dans les formes sévères de MICI reste toutefois d’actualité au vu du bénéfice démontré dans deux essais contrôlés randomisés.14, 24 L’azathioprine peut être supplantée au cas par cas dans cette indication par le méthotrexate, comme c’est déjà le cas en rhumatologie,62 même si les données en gastroentérologie sont pour l’instant encore insuffisantes.
L’une des questions en suspens à l’heure actuelle est celle de l’arrêt du traitement car les données sont rares,63, 64 même si les thiopurines restent efficaces chez la majorité des patients en cas de reprise.65 Le nombre croissant d’études concernant sa tolérance, comprenant des effets indésirables potentiellement graves, semble révéler une sécurité d’utilisation jusque-là surestimée, faisant diminuer de façon sensible sa balance bénéfice-risque.
Avec la multiplication des biothérapies disponibles (anti-TNF, anti-intégrine, inhibiteur de l’interleukine 12/23) et surtout l’émergence prochaine de plusieurs nouveaux traitements (« petites molécules », comme le tofacitinib ou l’étrasimod) aux modes d’action et aux profils de tolérance différents, la place de l’azathioprine dans le traitement des MICI va immanquablement être amenée à évoluer au cours des prochaines années.
cortisonique efficace dans les MICI, et figure encore à l’heure actuelle dans les recommandations françaises pour le traitement de la maladie de Crohn60 et de la rectocolite hémorragique.61 Néanmoins, son efficacité en monothérapie au regard des données récentes et en comparaison des traitements actuels semble modeste.
Ces dernières années, un changement de paradigme s’est opéré dans les MICI avec l’adoption d’objectifs plus ambitieux (rémission profonde avec contrôle clinique et endoscopique),5 et la capacité de l’azathioprine à les atteindre en monothérapie reste à démontrer. Son utilisation en combothérapie dans les formes sévères de MICI reste toutefois d’actualité au vu du bénéfice démontré dans deux essais contrôlés randomisés.14, 24 L’azathioprine peut être supplantée au cas par cas dans cette indication par le méthotrexate, comme c’est déjà le cas en rhumatologie,62 même si les données en gastroentérologie sont pour l’instant encore insuffisantes.
L’une des questions en suspens à l’heure actuelle est celle de l’arrêt du traitement car les données sont rares,63, 64 même si les thiopurines restent efficaces chez la majorité des patients en cas de reprise.65 Le nombre croissant d’études concernant sa tolérance, comprenant des effets indésirables potentiellement graves, semble révéler une sécurité d’utilisation jusque-là surestimée, faisant diminuer de façon sensible sa balance bénéfice-risque.
Avec la multiplication des biothérapies disponibles (anti-TNF, anti-intégrine, inhibiteur de l’interleukine 12/23) et surtout l’émergence prochaine de plusieurs nouveaux traitements (« petites molécules », comme le tofacitinib ou l’étrasimod) aux modes d’action et aux profils de tolérance différents, la place de l’azathioprine dans le traitement des MICI va immanquablement être amenée à évoluer au cours des prochaines années.
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