Les troubles non moteurs de la maladie de Parkinson et leur prise en charge

Les troubles non moteurs de la maladie de Parkinson, malgré leur diversité et l’ancien- neté de leur description, ont longtemps été considérés comme secondaires par rapport aux signes moteurs. Néanmoins, l’amélioration des traitements de ces derniers a remis en avant tous ces symptômes qui contribuent à la dégradation de la qualité de vie des malades. Certains, comme les troubles du sommeil, la constipation, les troubles anxio-dépressifs ou l’anosmie, peuvent d’ailleurs apparaître plusieurs années avant le diagnostic clinique.

Lors du diagnostic de la maladie de Parkinson, il est fréquent d’entendre les patients ou leur entourage rapporter une labilité émotionnelle accrue dans les mois ou années qui ont précédé. À cela s’ajoutent des données convergentes montrant que les patients parkinsoniens ont des difficultés pour reconnaître les émotions, qu’elles soient exprimées par des changements de l’expression faciale ou de la prosodie. Cette difficulté est attribuée à un dysfonctionnement du système limbique au même titre que les troubles anxio-dépressifs.Ainsi, l’anxiété est plus fréquente chez les parkin- soniens que chez des sujets sains appariés en âge. Si on ne peut exclure l’impact de se savoir atteint de cette maladie sur la prévalence des troubles anxieux, d’au- tres facteurs, neurochimiques par exemple, sont aussi évoqués. La prise en charge des troubles anxieux dans cette maladie est empirique, faute d’essai thérapeutique ayant un niveau de preuve suffisant.¹ Une psychothérapie peut être proposée chez des malades qui sont souvent las d’ingérer des médicaments. Dans le cas contraire, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sont parfois bénéfiques. Enfin, de véritables attaques de panique peuvent survenir chez certains malades, en général au stade des fluctuations, elles surviennent parfois juste avant ou de manière concomitante aux blocages moteurs. Elles sont déroutantes et parfois traitées avec des anxiolytiques alors qu’un ajustement des médicaments antiparkinsoniens est souvent plus pertinent.Certains signes moteurs (fatigue, ralentissement, visage figé), ajoutés à la labilité émotionnelle et à l’apathie chez des patients ne tremblant pas, font parfois porter à tort le diagnostic de dépression alors que la maladie a bien débuté. Mais cette confusion ne doit pas faire oublier que la dépression touche 30 à 40 % des parkin- soniens et altère considérablement leur qualité de vie. Présent à tous les stades de la maladie, ce trouble thymique semble plus en lien avec l’atteinte neurochimique – en particulier noradrénergique et dopaminergique – du système limbique qu’aux conséquences de la progression du handicap.² Le rôle de la sérotonine est plus débattu.Si le taux de suicide est peu élevé, les épisodes dépressifs doivent être repérés et traités. Mais peu de médicaments ont une efficacité démontrée dans la maladie de Parkinson.¹ Le pramipexole, agoniste dopaminergique, a l’intérêt d’être efficace sur la dépression au-delà de son effet sur les symptômes moteurs. Les doses induisant ce bénéfice varient de 1 à 3,5 mg par jour. Il peut donc être proposé en particulier chez les patients peu âgés. Les antidépresseurs tricycliques, en particulier la désipramine, semblent avoir un bénéfice, mais leur mani- pulation doit être prudente chez les sujets âgés en raison de leurs effets indésirables. Aucun inhibiteur de la recapture de la sérotonine, inhibiteur de la monoamine oxydase ou même les nouveaux antidépresseurs, n’a montré de bénéfice sur la dépression chez les parkinsoniens. De même, les thérapies non médicamenteuses manquent de validation formelle dans cette situation.On mentionnera enfin la survenue exceptionnelle mais dramatique de suicides après la pose d’un stimulateur sous-thalamique. Il peut s’agir de la conjonction de la stimulation d’une zone limbique du noyau sous- thalamique et de la forte diminution des médicaments antiparkinsoniens, en particulier les agonistes dopa- minergiques dont l’effet antidépresseur a été mentionné. Il faut être très vigilant dans la période postopératoire pour adapter les médicaments ou changer de plot de stimulation de l’électrode.

Ces troubles correspondent à un ensemble d’anomalies du comportement qui ont probablement des bases physiopathologiques communes.³ On y rattache le syndrome de dysrégulation dopaminergique qui est une tendance à la consommation excessive de médicaments antiparkinsoniens, des comportements répétitifs parfois sans but réel (punding) ou au contraire artistiques, mais dans tous les cas envahissant la vie quotidienne. Il peut s’associer à une perte de contrôle des impulsions qui se traduit par du jeu pathologique, une hypersexualité, des achats compulsifs ou une tendance à la boulimie. Certains de ces comportements peuvent poser des problèmes médicolégaux (des procès ont déjà eu lieu). La fréquence de ces troubles est actuellement estimée à plus de 15 % des parkinsoniens,³ mais elle est probablement sous-estimée car souvent occultée par les malades. Les principaux facteurs de risque sont les fortes doses de médicaments antiparkinsoniens et en particulier d’agonistes dopaminergiques, des antécédents de comportement impulsif avant la maladie de Parkinson, un âge en dessous de 65 ans, le sexe masculin, une fragilité émotionnelle et un isolement affectif.^{3, 4} Il est indispensable de prévenir les malades et leurs aidants de ce risque, et si un tel trouble apparaît, des mesures doivent être prises immédiatement : réduction ou suppression complète des agonistes dopaminergiques, prise en charge psychologique et, si nécessaire, sauvegarde de justice. D’autres solutions ont été proposées, comme le recours à la chirurgie pour réduire les doses de médicaments, la prescription de clozapine ou de valproate de sodium, mais elles nécessitent une validation par des études contrôlées.

Les hallucinations sont fréquentes dans la maladie de Parkinson, touchant près de 40 % des patients. Elles sont d’autant plus fréquentes que la maladie est ancienne, que des troubles cognitifs sont présents et que les malades ont des accès de somnolence dans la journée.⁵ Elles sont aussi plus fréquentes sous fortes doses de médicaments antiparkinsoniens, en particulier d’agonistes dopaminergiques. Elles sont le plus souvent visuelles, mais parfois plusieurs modalités sensorielles sont concernées. Elles peuvent être mineures au début, avec par exemple une impression de présence à ses côtés ou de passage d’une personne ou d’un animal en périphérie du champ visuel. Parfois, il s’agit de l’interprétation erronée d’un élément décoratif ou d’une ombre derrière une fenêtre. Enfin, les hallucinations visuelles peuvent être beaucoup plus construites, parfois inquiétantes. La plupart de ces hallucinations ont initialement une prédominance vespérale, lorsque la nuit tombe, mais elles peuvent être présentes toute la journée. Les hallucinations auditives, moins fréquentes surtout isolément, sont rapportées comme des bruits ou des musiques. Les hallucinations olfactives ou tactiles sont plus exceptionnelles. Enfin, des épisodes délirants sévères peuvent se manifester avec souvent une composante paranoïde, comme avoir l’impression que des voleurs s’introduisent dans le domicile ou que le conjoint est infidèle, voire que certains membres de l’entourage sont remplacés par des sosies (syndrome de Capgras). Il faut détecter les hallucinations à l’interrogatoire, les malades les décrivant volontiers car ils en sont conscients. En revanche, quand une psychose s’installe, le traitement est plus complexe. Dans tous les cas, la démarche est adaptée à la sévérité des symptômes. Elle peut s’échelonner dans l’ordre suivant : suppression des médicaments ayant une action anticholinergique (y compris les antidépresseurs) et de l’amantadine, réduction des agonistes dopaminergiques au profit de la L-dopa, avec une répartition des doses privilégiant la première moitié de la journée, puis ajout de rivastigmine si une détérioration cognitive significative est présente, et enfin, si nécessaire, utilisation du seul neuroleptique atypique n’aggravant pas les signes moteurs de la maladie de Parkinson, la clozapine. Ce médicament est souvent efficace mais nécessite une surveillance de l’hémogramme – hebdomadaire pendant les 4 premiers mois, mensuelle par la suite – pour détecter une leucopénie ou une agranulocytose.

L’apathie est un symptôme fréquent (30-40 %) mais parfois difficile à distinguer de la dépression à laquelle elle peut aussi être associée. Quand elle est isolée, on constate une perte de motivation avec souvent un retrait social sans tristesse.⁶ L’apathie est probablement due au déficit dopaminergique dans le système limbique, mais elle est souvent associée à des troubles cognitifs. Compte tenu de son impact sur la qualité de vie du malade et de son entourage, il est possible d’envisager l’utilisation d’un agoniste dopaminergique, le piribédil ayant par exemple montré un bénéfice dans ce tableau.⁷ Bien que sous-estimés, des troubles cognitifs légers (mild cognitive impairment) peuvent être présents dès le début de la maladie, avec une prévalence estimée à 25 %. Plusieurs profils ont été décrits. Lorsqu’ils combinent un syndrome dysexécutif et des troubles de l’attention, ces troubles cognitifs légers n’ont pas de retentissement sur l’autonomie du patient et sont plutôt de bon pronostic : l’évolution vers une démence est peu fréquente.⁸ Cependant, lorsque le patient a, de façon précoce, un trouble cognitif léger de type visuo-spatial, amnésique ou sémantique, le risque d’évoluer vers une démence est beaucoup plus élevé. Au cours de la maladie de Parkinson, la présence de troubles cognitifs sévères et de démence a été observée dans 50 % des cas après 10 ans d’évolution, et dans 80 % des cas après 20 ans. Ces troubles sont probablement multifactoriels, secondaires à la diffusion corticale de corps de Lewy et à une diminution de la transmission cholinergique. Lorsque les patients atteignent le stade de la démence, on observe une perte d’autonomie qui s’ajoute au handicap moteur et aux fluctuations. Or la démence est une contre-indication (stimulation cérébrale profonde) ou une limite à l’utilisation de traitements continus. Les facteurs de risque connus de démence parkinsonienne sont classiquement l’âge et l’ancienneté de la maladie, la présence d’hallucinations et l’existence préalable d’un trouble cognitif léger amnésique ou visuo-spatial. Dès la mise en évidence de troubles cognitifs légers, on conseille de débuter une rééducation orthophonique ainsi que l’éviction de médicaments tels que les benzodiazépines et les anticholinergiques. Lorsque la démence est installée, les anticholinestérasiques retardent modestement la dégradation cognitive de ces malades.⁹Il faut enfin rappeler que lorsque les troubles cognitifs sont sévères dans les deux premières années de la maladie, il faut évoquer une maladie à corps de Lewy diffus, dont la prise en charge est spécifique.

Les troubles du sommeil sont très présents chez 95 % des parkinsoniens à un moment de leur évolution. Leur origine est certainement multifactorielle. Ils peuvent être secondaires à d’autres symptômes de la maladie ou à des anomalies du rythme circadien (v. infra). Ils pourraient aussi avoir une origine dégénérative associée à la présence de corps de Lewy dans des structures clés de la régulation de la transition veille-sommeil : la formation réticulée, le noyau tegmental pédunculo-pontin, le noyau du raphé, le complexe coeruleus-subcoeruleus et le noyau tubéro-mammillaire. Par ailleurs, il y a un déficit de production d’hypocrétine dans le cerveau des patients.¹⁰ En clinique, on est confronté aux insomnies nocturnes et à la somnolence diurne.

Elle peut être due à :
– des troubles moteurs (difficulté à se tourner, tremblements, akinésies, dystonies douloureuses) ;
– des troubles sphinctériens (nycturie) ;
– l’anxiété et la dépression ;
– des effets amphétaminergiques des médicaments antiparkinsoniens avec parfois une hyperactivité nocturne, et des troubles du contrôle des impulsions ;
– la dysrégulation circadienne ;
– des troubles du comportement en sommeil paradoxal. Ceux-ci peuvent préexister au diagnostic et se manifestent par une agitation nocturne intense. Les mouvements varient de simples secousses d’un ou plusieurs segments corporels, vocalisations, cris, gémissements, grimaces, jusqu’à des comportements complexes, avec souvent une connotation émotionnelle et de violence. Ils sont décrits par les partenaires de lit comme des mises en scène de rêves, avec vocalisations et gesticulations, sans que le sujet se lève. Ces troubles sont parfois améliorés par la mélatonine à des doses supérieures à 3 mg ou par le clonazépam ;
– au syndrome des jambes sans repos, qui correspond à des sensations désagréables dans les membres inférieurs qui induisent une envie irrépressible de se lever ; il semble plus fréquent dans la maladie de Parkinson, ce qui peut paraître paradoxal pour des malades prenant des médicaments dopaminergiques.

Elle est fréquente, en partie secondaire à l’insomnie nocturne. Elle est aussi potentiellement induite par les médicaments antiparkinsoniens, avec parfois des endormissements brutaux qui sont incompatibles avec la conduite d’un véhicule. Elle est aussi plus fréquente au stade des fluctuations ou lorsqu’une détérioration cognitive s’installe. Enfin, la fatigue générale décrite par les parkinsoniens y contribue. En dehors de l’amélioration du sommeil nocturne ou de la manipulation des doses de médicaments, il y a peu de solutions à ce problème.

L’anosmie est souvent présente plusieurs années avant le diagnostic. Elle n’est pas spécifique car elle est observée dans d’autres maladies neurodégénératives. Elle pourrait être liée à la propagation du processus pathogène de la maladie. Elle est considérée comme un facteur de risque de détérioration cognitive.¹¹Les troubles neuro-endocriniens dans la maladie de Parkinson sont probablement sous-estimés.¹² Leur origine dégénérative est probable et ils ont certainement un impact sur la qualité de vie des malades. Il existe une perturbation des rythmes circadiens, en lien avec un déficit de synthèse de la mélatonine, mais il n’y a pas d’étude suffisamment solide pour recommander la prescription de cette molécule aux malades.¹Par ailleurs, le diabète de type 2 est un facteur de risque et surtout d’évolution plus rapide de la maladie de Parkinson. Surtout, des variations pondérales sont fréquemment retrouvées chez les malades. Une perte de poids au fur et à mesure de l’avancée de la maladie est classique mais a des mécanismes multiples, pas seulement attribuables à la présence des dyskinésies. À l’inverse, une prise de poids importante est souvent constatée après la mise en place d’une stimulation cérébrale profonde. La surveillance du poids est indispensable, et le recours à une prise en charge diététique doit être proposé en cas de variation pondérale significative.Des données convergentes indiquent que l’ostéoporose est plus fréquente dans la maladie de Parkinson que dans une population saine appariée en âge et en sexe. Cela induit un risque fracturaire accru encore accentué par la survenue de chutes dans les stades avancés de la maladie. Une mesure de la déminéralisation osseuse et une supplémentation en vitamine D, voire des biphosphonates peuvent être proposés chez ces malades.

L’hypotension orthostatique est fréquente dans les syndromes parkinsoniens. Quand elle est présente dès l’apparition des symptômes moteurs, elle doit faire craindre une atrophie multisystèmes. Au cours de l’évolution d’une maladie de Parkinson idiopathique, elle peut être favorisée par les médicaments dopaminergiques. Néanmoins, des données récentes suggèrent que des atteintes précoces du système autonome cardiaque et vasculaire peuvent précéder l'apparition des déficits moteurs typiques associés à la maladie, même si elles n’ont pas de manifestation clinique. Chez un malade plus évolué, l’hypotension peut entraîner des lipothymies et des chutes : elle doit donc être recherchée en consultation en prenant la pression artérielle en position allongée puis 3 minutes après le lever. Une hypotension symptomatique peut être corrigée par la midodrine ou, en cas d’échec, la fludrocortisone. Il faut auparavant retirer les traitements antihypertenseurs. Les troubles vésico-sphinctériens et génito-sexuels se manifestent par : une nycturie (60 % des cas), des urgences mictionnelles (30-50 %), une pollakiurie (16-36 %). L’incontinence concerne moins d'un quart des patients à un stade évolué de la maladie. Une exploration urodynamique permet de mieux comprendre le mécanisme et d’orienter la prise en charge thérapeutique. Des troubles sexuels sont également présents, souvent sous-estimés : baisse de la libido, vaginisme ou dyspareunie chez la femme, impuissance ou trouble de l’éjaculation chez l’homme sont très fréquents. Ces troubles sont aussi favorisés par la mauvaise estime de soi, la dépression et le handicap moteur. L’hypersialorrhée est gênante chez beaucoup de patients parkinsoniens,¹³ qui parfois hésitent à sortir de leur domicile quand elle est importante. Quand elle est bien tolérée, la scopolamine peut être efficace. Sinon, des injections de toxine botulique dans les glandes salivaires apportent un soulagement. La gastroparésie est présente dans 50 % des cas. La constipation touche 60 % des patients parkinsoniens alors qu’on la rencontre dans 20 à 30 % de la population générale et peut être une manifestation initiale prémotrice de la maladie.¹³ Elle nécessite une prise en charge dédiée car elle est très inconfortable pour les malades. La dysphagie est aussi fréquente chez des malades dont la maladie est évoluée : elle peut être due à une akinésie bucco-linguale ou parfois à des dyskinésies buccales ou à des contractures dystoniques du pharynx, même si ces dernières évoquent plutôt un syndrome parkinsonien atypique. De ce fait, les fausses routes sont fréquentes et sources de pneumopathies de déglutition et de décès. Des mesures diététiques et la rééducation orthophonique précoce sont indispensables. Dans les formes évoluées, l'administration de la dopa en gel et l’alimentation par jéjunostomie peuvent être proposés.

Les douleurs et les dysesthésies sont présentes chez 30 à 80 % des patients selon les études.¹⁴ Elles sont inaugurales dans 10 à 20 % des cas, mais sont plus fréquentes à un stade évolué de la maladie. Plus du tiers des douleurs sont clairement en rapport avec les fluctuations motrices, la majorité apparaissant au cours des phases « off » des patients, accompagnant parfois une contracture douloureuse (dystonie). Les douleurs chez un même patient peuvent être différentes, et doivent être bien caractérisées pour optimiser leur prise en charge. Elles peuvent être classées en cinq types : les douleurs neurogènes centrales, neurogènes périphériques, musculo-squelettiques, dystoniques et l’akathisie (envie irrépressible de bouger).¹⁵ Les douleurs neurogènes centrales sont directement liées à la maladie de Parkinson du fait des modifications des mécanismes de perception et d'intégration des voies nociceptives. Elles se manifestent par des brûlures, des douleurs en étau, des douleurs lancinantes, des crampes et des myalgies localisées dans l’hémicorps le plus atteint par la maladie, mais s’associent également à des douleurs viscérales profondes, voire buccales. Ces douleurs peuvent parfois répondre à une optimisation du traitement antiparkinsonien, mais lorsque cela ne suffit pas, l’instauration d’un traitement antalgique de type antidépresseur (duloxétine) ou antiépileptique (prégabaline, carbamazépine, gabapentine) peut être proposée. Les techniques non médicamenteuses – kinésithérapie avec massages et étirements, sophrologie et relaxation – peuvent également être efficaces. Les douleurs neurogènes périphériques (radiculaire ou tronculaire) sont souvent en lien avec des comorbidités (canal lombaire ou cervical rétréci, hernie discale) et doivent être identifiées pour adapter au mieux la thérapeutique (antalgiques de palier 1 ou 2 tels que le tramadol, infiltration voire chirurgie). Les douleurs musculo-squelettiques (douleurs articulaires scapulaires, lombaires ou cervicales) répondent assez sou- vent à l’augmentation de la dopathérapie, et à l’ajout d’un traitement antalgique simple (palier 1 ou 2). La dystonie en phase « off », très douloureuse, survient souvent le matin au réveil, et est soulagée par une prise de lévodopa dispersible (action rapide) ou par une injection sous-cutanée d’apomorphine avec un stylo.Ces douleurs sont souvent responsables de troubles du sommeil et de l’humeur avec un impact sur la qualité de vie. Leur analyse et leur prise en charge sont donc indispensables pour le bien-être du patient.

Il est souvent difficile d’attribuer des troubles de la vision à la maladie de Parkinson car elle touche une population vieillissante et sujette à de multiples causes de dégra- dation de la vision, et en raison de l’hétérogénéité des plaintes visuelles chez les malades. Certains médicaments, au premier rang desquels ceux qui ont un effet anticholinergique, ne sont pas sans impact sur le fonctionnement oculaire. Néanmoins, des données convergentes suggèrent que la maladie de Parkinson a aussi des effets délétères sur la vision. D’une part, il existe un amincissement de la rétine en particulier au niveau maculaire, ainsi qu’une réduction de l’innervation dopaminergique de la rétine.¹⁶ De nombreux malades mentionnent une réduction de l’acuité visuelle et de la discrimination du contraste et des couleurs.^{16, 17} D’autre part, l’oculomotricité peut être altérée et peut parfois bénéficier de rééducation orthoptique après qu’un examen ophtalmologique ait écarté les maladies les plus fréquentes de l’œil.

Si les fluctuations motrices, alternant akinésie et dyskinésies, sont bien connues, les fluctuations non motrices, malgré leur fréquence, sont souvent déroutantes pour le malade et son entourage. Leur profil temporel peut être décalé de celui des fluctuations motrices qui sont en général présentes à ce stade, ce qui peut les mettre au premier plan de manière spectaculaire. Ce sont les attaques de panique (v. supra) mais aussi des épisodes de sueurs profuses, de fatigue intense, de déambulations irrépressibles ou des douleurs abdominales ou thoraciques. Les examens complémentaires somatiques sont en règle générale inutiles car l’origine des symptômes est directement en rapport avec la pharmacocinétique des prises de médicaments antiparkinsoniens. Le traitement de ces fluctuations implique d’abord de les identifier et de les expliquer au malade et à son entourage puis de recourir aux mêmes stratégies que pour les fluctuations motrices. En particulier, ces fluctuations non motrices peuvent être prises en compte pour la mise en œuvre des traitements continus de seconde ligne.¹⁸