Lymphomes non hodgkiniens

Hémopathies malignes les plus fréquentes, les LNH comprennent un ensemble disparate de multiples cancers ayant pour point commun une prolifération clonale de lymphocytes (fig. 1). On en exclut les multiplications médullaires de lymphocytes immatures, appelées lymphoblastes, constituant les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), et celles de plasmocytes, à l’origine des myélomes et plasmocytomes. Les tumeurs dérivées de lymphoblastes sans envahissement médullaire sont appelées lymphomes lymphoblastiques, mais leur traitement et pronostic sont similaires à ceux des LAL.
Enfin, la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une prolifération de lymphocytes matures dont les caractéristiques sont bien particulières avec, par définition, plus de 5 000 cellules circulantes anormales par mm³ ; lorsqu’il y a des adénopathies mais que ce seuil n’est pas atteint, on parle de lymphome lymphocytique (LL). Là encore, les traitements et le pronostic sont identiques à ceux de la LLC. Lymphomes lymphoblastiques et LL ne sont pas abordés dans ce dossier. Le terme « non hodgkinien » est historique : il exclut, comme son nom l’indique, les lymphomes de Hodgkin, anciennement appelés maladie de Hodgkin.
Les LNH, 7^e type de cancer en France, ont une incidence de 15/100 000 habitants. Sex ratio à peu près équilibré. âge au diagnostic autour de 60 ans. Hors immuno­dépression et cas familiaux, pas de facteurs de risque.
Comment faire le diagnostic ?

Les adénopathies palpables sont un signe évocateur classique. Les ganglions sont habituellement mobiles, indolores et non inflammatoires ; ils peuvent être unilatéraux. Une croissance rapide fait suspecter un lymphome agressif. Selon la localisation, les symptômes sont variables : douleurs, occlusion, troubles neurologiques…
Les signes généraux sont le plus souvent associés aux formes agressives ; ceux appelés « B », selon la classification d’Ann Arbor (encadré 1), sont : perte de poids de plus de 10 %, fièvre inexpliquée, sueurs profuses, ces dernières étant très évocatrices de lymphome ou de tuberculose. D’autres manifestations peuvent également orienter, comme la fatigue, un prurit.

Le passage sanguin des lymphocytes du LNH est rare et limité le plus souvent aux lymphomes de bas grade comme la maladie de Waldenström (MW), le LNH de la zone marginale (LZM), folliculaire mais aussi à cellules du manteau (LCM). Lorsque des cellules circulent, l’orientation diagnostique est rapide, à l’aide de la cytologie et de l’immunophénotypage sanguin. Le reste de la numération n’est en général pas affecté.
Les autres anomalies biologiques sont assez limitées : un taux élevé de LDH est un marqueur de LNH agressif ; l’électrophorèse des protides sériques peut montrer un pic monoclonal dans les formes indolentes (il fait partie du diagnostic de la MW).
Dans certains cas, les LNH sont révélés par un syndrome d’activation macrophagique (encadré 2). Devant ce signe très évocateur (mais non spécifique aux LNH), le diagnostic doit être fait rapidement, le pronostic vital étant engagé.
Le bilan de débrouillage doit comporter : NFS, électrophorèse des protides sériques, LDH, bilan hépatique, fonction rénale, sérologies VIH et VHC.

Que ce soit l’échographie ou le scanner, elle est reine dans ce domaine, les lymphomes étant le plus souvent non palpables. L’IRM est plus sensible pour les localisations intracérébrales. Le TEP-scanner est à réserver au bilan d’extension, mais il peut être utile lorsque le scanner ne trouve pas de tumeur, ou lorsque l’on suspecte la transformation d’une LLC en lymphome agressif. C’est le syndrome de Richter, complication redoutée (10 % des LLC), évoqué sur des signes B (encadré 1), une altération de l’état général, une augmentation rapide du volume d’une adénopathie...
Les lymphomes prennent les produits de contraste comme l’iode ou le gadolinium, mais la prise du FDG lors des TEP-scanner est variable.

Il repose sur la biopsie. Obligatoire, Elle est réalisée classiquement par un chirurgien ou un radiologue (guidée par l’imagerie). La seconde méthode est en général préférée par les cliniciens et les patients : rapide, sans cicatrice, elle ne requiert pas une hospitalisation mais juste une courte surveillance. La biopsie chirurgicale, privilégiée par les anatomopathologistes car elle fournit plus de matériel, est parfois nécessaire lorsque l’analyse histologique ne peut conclure après biopsie radioguidée ou si la localisation est trop risquée pour le radiologue.

Pour que toutes les études puissent être effectuées, la biopsie est analysée par 3 spécialistes : un échantillon « frais » est adressé au cytogénéticien, une partie fixée est lue et traitée par l’anatomopathologiste et une portion congelée sert au biologiste moléculaire. Utilisant des anticorps fluorescents, l’anatomopathologiste effectue un immunomarquage, qui oriente le travail des cytogénéticiens et biologistes (fig. 2) ; ces deux derniers affinent le diagnostic et précisent les critères pronostiques.
L’OMS publie régulièrement une classification des lymphomes, la dernière date de 2016. Ces entités sont multiples et de fréquence très variable (fig. 3). Pour simplifier, on peut distinguer les LNH T (plus rarement de type T/natural killer [NK]) et les B, beaucoup plus fréquents, puis, au sein de ces derniers, les agressifs (LNH de haut grade de malignité) et les indolents (de bas grade).
Les LNH agressifs comprennent les LNH B diffus à grandes cellules (LBDGC), le LNH de Burkitt, les lymphomes à cellules du manteau (LCM) et les LNH T.
Font partie des formes indolentes : les LNH folliculaires, les LZM (zone marginale), les LNH lymphoplasmocytaires dont le plus fréquent est la maladie de Waldenström, les LNH T cutanés et le LNH lymphocytique. L’OMS distingue également des entités particulières : le LNH du système nerveux central ou du patient vivant avec le VIH et les lymphoproliférations post-transplantation.

Le bilan d’extension doit comporter au minimum une imagerie, qui varie selon le type de LNH : TEP-scanner pour les agressifs et les folliculaires, scanner thoraco-abdomino-pelvien pour les autres. La biopsie ostéomédullaire est recommandée dans les formes agressives, mais de moins en moins pratiquée dans les LBDGC si le TEP-scanner est effectué (encadré 3). En cas de LNH B étendu et/ou de localisation à risque d’atteinte méningée (sein, rein, surrénales, testicules), une ponction lombaire est réalisée.
Les divers stades d’extension anatomique des LNH sont décrits par la classification d’Ann Arbor (encadré 1), fondée sur la clinique et l’imagerie.
Chez l’homme, après la puberté, un prélèvement de sperme doit être proposé et adressé au CECOS. La préservation de la fertilité féminine (prélèvement d’une partie ou d’un ovaire entier pour congélation) est envisagée avant des traitements lourds comme les greffes.
Afin de rechercher des contre-indications éventuelles ou évaluer la nécessité d’adaptations de dose, bilan hépatique et estimation de la fonction rénale sont nécessaires.
Si les anthracyclines sont indiquées, l’échographie cardiaque est obligatoire au préalable.
Avant d’initier le rituximab (MabThera), une sérologie VHB est prescrite, en raison du risque de réactivation virale.
Un dépistage du VIH est également réalisé, l’infection augmentant le risque de LNH agressif.
La sérologie VHC est obligatoire en cas de LNH de la zone marginale car ce virus en est parfois la cause.

Tous les LNH n’ont pas besoin d’être traités, notamment ceux de bas grade, en revanche les agressifs le sont tous, même en cas de localisation limitée, comme les stades 1.
Dans la majorité des cas, on prescrit en première ligne le CHOP, associant le cyclophosphamide, une moutarde azotée (créant des liaisons covalentes au sein de l’ADN, entre les guanines), l’hydroxyadriamycine (une anthracycline s’intercalant entre les bases de l’ADN), la vincristine (Oncovin), un poison du fuseau, et la prednisone. Dans certains lymphomes de bas grade, cette combinaison peut être remplacée par la bendamustine, molécule associant une moutarde azotée et un analogue de base de l’ADN. Certains lymphomes ont toutefois des traitements spécifiques.
Le rituximab, un anti-CD20, a révolutionné la prise en charge des LNH B. Il est associé à quasiment toutes les chimiothérapies indiquées en première ligne (R-CHOP, R-bendamustine…). Il n’y a pas encore d’anticorps monoclonal disponible pour les LNH T en première intention.
Ces traitements induisent des aplasies de courte durée, entre le 7^e et le 12^e jour, pouvant favoriser des infections. Une aplasie fébrile – définie par une température > 38,3 °C ou 2 épisodes > 38 °C à plus de 1 heure d’intervalle – impose une antibiothérapie rapide, et l’avis de l’hématologue en charge du patient, qui décide si une hospitalisation est nécessaire ou si les antibiotiques peuvent être pris à domicile. En général, le G-CSF (facteur stimulant les granulocytes) est utilisé systématiquement après les traitements de LNH (quels que soient le type de lymphome et de chimiothérapie).
En dehors des infections, les toxicités hématologiques peuvent nécessiter des transfusions, avec des seuils le plus souvent à 8 g/dL d’hémoglobine pour les globules rouges et 20 000/mm³ pour les plaquettes. L’érythropoïétine, souvent utilisée en cas d’anémie, doit toutefois être arrêtée au-dessus de 12 g/dL.
La vincristine a des effets secondaires neurologiques périphériques bien connus : paresthésies distales, constipation. La bendamustine, étant très lymphopéniante, augmente le risque infectieux opportuniste : il faut prévenir la pneumocystose et le zona (Bactrim + valaciclovir).
Enfin, le rituximab a une très bonne tolérance, malgré de possibles réactions d’allure allergique lors de la première cure mais très rarement lors des suivantes.

En cas de récidive ou de tumeur réfractaire (LNH R/R), les options sont nombreuses : autogreffe ou allo-­greffe de cellules souches hématopoïétiques, anticorps et dérivés (obinutuzumab, Gazyvaro), thérapies ciblées (ibrutinib, inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, pour les LCM et les MW ; idélalisib, Zydelig, inhibiteur de la PI3K, pour les LNH folliculaires) ; immunomodulateurs (lénalidomide, Revlimid, pour les LCM et les LNH folliculaires ; les inhibiteurs de PD-1 étant pour l’instant réservés au lymphome de Hodgkin).
Les lymphocytes T avec récepteur à l’antigène chimérique (CAR-T cells)sont actuellement disponibles pour le traitement des LBDGC à partir de la troisième ligne.

Les LNH du système nerveux central (SNC) représentent environ 1 % des LNH chez les patients immunocompétents. Ils touchent le parenchyme cérébral, le liquide céphalorachidien (méningite lymphomateuse) et l’œil. Ainsi, le bilan doit systématiquement comporter, en plus du TEP-scanner, une IRM cérébrale, une ponction lombaire (PL) en l’absence de contre-indication, et un examen ophtalmologique. Ils ont rarement une localisation systémique (hors SNC) associée.
Sur l’IRM, les lésions lymphomateuses prennent le gadolinium et se situent le plus souvent près des ventricules (fig. 4). Le diagnostic repose sur une biopsie stéréotaxique.
Le traitement, spécifique, doit franchir la barrière hémato-encéphalique : il est à base de méthotrexate à forte dose associé à des chimiothérapies (variables selon les protocoles).
Chez les immunodéprimés (transplantés ou infectés par le VIH), les LNH sont l’un des cancers les plus fréquents. Il s’agit volontiers de formes agressives. On observe jusqu’à 10 % de LNH du SNC, avec des aspects spécifiques en cocarde, similaires à ceux retrouvés lors des toxoplasmoses (fig. 5). Le virus d’Epstein-Barr est souvent impliqué dans leur physiopathologie.
Le traitement des LNH du sujet vivant avec le VIH doit être, si possible, similaire à celui des patients immunocompétents.
Pour les lymphoproliférations post-transplantation, l’attitude est totalement différente : baisse de l’immunosuppression (à discuter avec l’équipe de greffe), puis rituximab en monothérapie, ce qui permet d’obtenir une rémission complète dans 25 à 30 % des cas ; dans les autres situations, on poursuit le protocole R-CHOP classique.

En raison de la grande diversité des lymphomes, les évolutions sont très variables.
Les LBDGC sont de bon pronostic, avec un taux de guérison aux alentours de 70 % ; la fréquence de rechute après 2 ans est très faible.
Les LCM ont un taux élevé de réponse, mais les récidives tardives sont fréquentes.
Les LNH T sont de mauvais pronostic, avec 30 % de guérisons. Les LNH de Burkitt, très agressifs, guérissent dans 90 % des cas.
Enfin, les LNH indolents, qui n’ont pas toujours besoin d’être traités, ont un taux de rémission complète élevé mais rechutent presque toujours au bout de quelques années ; leur pronostic à long terme reste très bon.