Ménopause et andropause - Partie : Ménopause

Le diagnostic de la ménopause est essentiellement clinique, défini par une aménorrhée depuis au moins un an. Elle est associée dans environ 50 à 70 % des cas à un syndrome climatérique (bouffées vasomotrices, sécheresse vaginale, douleurs articulaires…). La majorité de ces symptômes est en lien avec une carence en œstrogènes.
Le capital folliculaire ovarien est constitué dès la vie in utero. Ces follicules sont soumis à un mécanisme d’apoptose tout au long de la vie. In utero, le nombre de follicules primordiaux est de 6 millions, à la naissance il décroît à 1 ou 2 millions, puis à 400 000 à la puberté. Cette diminution s’accélère vers 37 ans. La ménopause survient quand le nombre de follicules est inférieur à 1 000.
La ménopause apparaît en moyenne vers l’âge de 51 ans. Cet âge est déterminé par des facteurs génétiques et modulé par des facteurs environnementaux, comme le tabac et les hydrocarbones aromatiques polycycliques.
Elle peut être précédée de la préménopause, dont les premiers symptômes peuvent apparaître jusqu’à 10-15 ans avant la méno­pause. Elle est caractérisée par une irrégularité des cycles. Généralement, les cycles sont courts (< 26 jours), puis s’allongent progressivement (spanioménorrhée) jusqu’à l’aménorrhée définitive. Cette irrégularité de cycle est secondaire aux dysovulations et anovulations dues au vieillissement ovarien. Les symptômes du syndrome climatérique peuvent déjà être présents.

Le diagnostic est essentiellement clinique. L’aménorrhée de plus d’un an signe la ménopause chez une femme de 50 ans. Elle peut être accompagnée de symptômes secondaires à l’hypo- œstrogénie tels que les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale.
L’interrogatoire recherche les antécédents familiaux et personnels (maladie thromboembolique veineuse, cancers du sein et de l’utérus, hypertension artérielle, diabète de type 2, dyslipidémie) et également les facteurs de risque osseux (antécédents familiaux de fracture du col de fémur et de la colonne vertébrale, hyperthyroïdie, hyper­parathyroïdie et carence en vitamine D). Il permet aussi d’apprécier l’importance des troubles climatériques.
À l’examen clinique, le poids, la pression artérielle sont mesurés. Il comprend l’examen mammaire, l’inspection de la vulve, l’examen au spéculum pour l’examen du col et de la trophicité du vagin. Enfin, le toucher vaginal permet de rechercher une pathologie utérine ou annexielle et d’apprécier le tonus des muscles pelviens.
Aucun examen complémentaire n’est recommandé ou nécessaire pour faire le diagnostic de ménopause, sauf éventuellement en cas d’hystérectomie. La grossesse est toujours à éliminer.
Un test au progestatif peut être proposé pour confirmer la ménopause, notamment en cas de ménopause précoce. Il a pour but d’apprécier la sécrétion ovarienne d’œstradiol d’une femme en aménorrhée. Il consiste en l’administration d’un progestatif seul sur 10 jours pendant 3 mois consécutifs. Par l’absence d’imprégnation œstrogénique, l’endomètre est atrophique. Le test au progestatif n’entraîne pas d’hémorragie de privation et donc pas de règles en cas de ménopause installée (ou de grossesse).
En cas d’hystérectomie, ce test est inutile ; c’est dans cette situation que peuvent être réalisés des dosages biologiques pour confirmer la ménopause.
L’absence de sécrétion d’œstrogène par les ovaires inhibe le rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire entraînant une augmentation des gonadotrophines (FSH : follicle stimulating hormone et LH : luteinizing hormone). L’œstradiolémie est indosable (< 20 pg/mL) et la FSH est supérieure à 40 mUI/mL. Il est nécessaire de contrôler la FSH par un deuxième dosage. En effet, les taux de FSH en périménopause varient. Avec un seul taux élevé de FSH, il peut être conclu à tort à une ménopause. C’est pour cette raison que les signes cliniques climatériques (aménorrhée, bouffées de chaleur, sécheresse vaginale) ont une meilleure valeur diagnostique que les dosages hormonaux le plus souvent inutiles et dont les résultats doivent être interprétés avec prudence.
Avant 40 ans, un taux de FSH supérieur à 40 mUI/mL à deux reprises à 2 mois d’intervalle associé à une aménorrhée de plus de 4 mois définit l’insuffisance ovarienne précoce (IOP). Elle peut être également révélée par une aménorrhée primaire et/ou un impubérisme. Sa prévalence est de 1/10 000 à 20 ans, 1/1 000 à 30 ans et 1/100 à 40 ans. Les causes sont généralement d’origine iatrogène secondaires à la chimiothérapie et/ou la radio­thérapie, auto-immunes, virales ou génétiques (mutations RFSH, FOXL2, FRAXA, BMP15, GDF9, GALT, 17-hydroxylase…).

Les conséquences pathologiques de la ménopause sont liées à la carence en œstrogènes responsable du syndrome climatérique. Ce syndrome est très variable selon les femmes, il associe différentes manifestations cliniques plus ou moins présentes. Les manifestations vasomotrices sont souvent au premier plan. Elles se manifestent par des bouffées de chaleur à prédominance nocturne. La profondeur du symptôme est variable, de la simple rougeur de la face jusqu’à la grande bouffée de chaleur vasomotrice handicapante s’accompagnant de sueurs profuses. Ces bouffées de chaleur sont les conséquences de l’hypo-œstrogénie entraînant un déséquilibre des amines cérébrales. Leurs durées sont variables, de quelques mois à plusieurs années. Après 50 ans, 20 % des femmes n'auront jamais de bouffées de chaleur et 20 % les trouvent handicapantes ; 15 % des femmes de 75 ans peuvent encore subir des bouffées de chaleur. Ces bouffées de chaleur peuvent être à l’origine de troubles du sommeil à type d’insomnie. Les conséquences psychiques sont inconstantes, environ 40 % des femmes présentent des troubles de l’humeur. Ces troubles à type d’irritabilité et d’anxiété peuvent être à l’origine d’un syndrome dépressif. À cette tristesse, peuvent s’ajouter des troubles de libido d’origine multifactorielle. En effet, d’une part le syndrome dépressif sous-jacent et d’autre part les dyspareunies ainsi que le changement corporel sont généralement responsables d’une chute de la libido. L’atrophie de la muqueuse vaginale entraîne une sécheresse vaginale responsable d’une dyspareunie d’intro­mission.
Cette atrophie vulvo-vaginale est responsable d’un amincissement des grandes et petites lèvres. La coloration de la vulve pâlit. L’orifice vulvovaginal rétrécit entraînant une dyspareunie superficielle. L’absence de sécrétions vaginales provoque une sécheresse vaginale, le vagin devient fragile et peut se fissurer au contact. La sécheresse favorise le développement des bactéries par disparition de la flore vaginale, certaines patientes décrivent une modification de leur odeur corporelle. En général, cette atrophie touche également le col utérin dont l’orifice externe devient ponctiforme. La jonction épithélium cylindrique-épithélium pavimenteux recule à l’intérieur du canal cervical. La réalisation du frottis cervico-utérin ainsi que la pratique d’une colposcopie deviennent plus difficiles, voire impossibles.
Un autre organe touché par l’atrophie est la peau. En effet, la raréfaction des fibres de collagène entraîne une perte d’élasticité. La peau devient fine, sèche et fragile ainsi que les phanères. Les cheveux se clairsèment dans les zones dépendantes des œstrogènes. A contrario, une pilosité de type androgénique au niveau buccal, menton et joues se développe.
Le schéma corporel se modifie. Ce changement peut renforcer les troubles de libido et les troubles dépressifs. Les troubles de l’humeur peuvent être à l’origine d’une diminution des dépenses énergétiques et d’une augmentation de l’apport énergétique responsable d’une prise de poids. L’hypo-œstrogénie entraîne une redistribution des graisses de type androïde, avec un excès de masse graisseuse préférentiellement au niveau abdominal. La masse maigre, quant à elle, a tendance à diminuer.
La carence œstrogénique est aussi responsable de douleurs articulaires et ligamentaires, notamment au niveau des poignets et doigts. Environ 50 % des femmes décrivent ces douleurs.

À plus ou moins long terme, la perte osseuse s’accélère, pouvant entraîner une ostéopénie et/ou une ostéoporose. Les altérations quantitatives et qualitatives de l’os aboutissent à une perte de sa solidité provoquant des fractures pour des traumatismes mineurs. L’ostéopénie ou l’ostéoporose ne présente aucun symptôme clinique en dehors des fractures.
La vitesse de la perte osseuse est multifactorielle. La vitesse de résorption osseuse et la masse osseuse initiale atteinte à la puberté sont deux éléments déterminants dépendant de facteurs génétiques et de facteurs comportementaux. Les facteurs de risque accélérant cette décroissance sont l’insuffisance ovarienne précoce, les anté­cédents de fractures non traumatiques à l’âge adulte chez la femme ou chez un parent au premier degré, une masse adipeuse faible, un antécédent d’anorexie, la prise de certains médicaments (glucocorticoïdes de synthèse), la consommation de tabac et d’alcool, un déficit en calcium et en vitamine D. Certaines patho­logies favorisent l’ostéoporose : l’hypogonadisme, l’hyperthyroïdie et l’hyperparathyroïdie. Au contraire, l’obésité est un facteur protecteur de l’ostéoporose par une hyperœstrogénie relative secondaire à l’aromatisation des androgènes.
L’ostéoporose post-ménopausique atteint l’os trabéculaire, spongieux (vertèbres et poignets). Le vieillissement en lui-même favorise également la perte osseuse mais touche surtout l’os cortical, c’est-à-dire les os longs. Environ 1 femme sur 3 à l’âge de 80 ans présente une fracture uni- ou bilatérale du fémur. Ces fractures altèrent la qualité de vie. Elles entraînent une dépendance et une sédentarité responsable d’une morbi-mortalité importante. Le nombre de fractures du col du fémur double tous les 5 ans après 60 ans chez la femme, contre tous les 7 ans chez l’homme.
L’ostéodensitométrie est l’examen de référence pour évaluer le risque fracturaire. Cet examen est reproductible et non douloureux. L’ostéodensitométrie est remboursée par l’Assurance maladie chez les femmes à risque : en cas de maladie déminéralisante, d’antécédent personnel de fracture ostéoporotique, d’antécédents familiaux au premier degré de fracture ostéoporotique, d’indice de masse corporelle inférieure à 19 kg/m² et d’insuffisance ovarienne précoce avant 40 ans.
La densité minérale osseuse (DMO) est fortement corrélée au risque fracturaire : une diminution de 10 % de la DMO multiplie par 2 le risque de fracture, une diminution de 20 % le multiplie par 5. Les sites à mesurer sont le rachis lombaire et le col fémoral. La DMO est définie par un T score (comparaison de la densité minérale osseuse du patient à celle de sujets jeunes, de même sexe). D’après l’Organisation mondiale de la santé, les définitions sont les suivantes : T score > -1 : normal ; T score entre -1 et -2,5 : ostéopénie ; T score < -2,5 : ostéoporose. À noter qu’au rachis, la DMO peut être surestimée de plus de 20 % en cas de scoliose, arthrose, de calcifications aortiques et de tassements vertébraux. Toute lombalgie ou dorsalgie de la femme de plus de 60 ans doit faire évoquer un tassement vertébral. Dans ce cas, une radiographie du rachis dorsolombaire, face et profil, est nécessaire. Ce dernier est défini par une diminution de hauteur de plus de 25 % du mur antérieur ou de la partie moyenne de la vertèbre. Les corticales sont toujours respectées, la structure osseuse est homogène et les pédicules et épineuses sont intactes. Ces critères permettent de différencier le tassement vertébral bénin et malin.

À long terme, les conséquences de la carence en œstrogène sont cardiovasculaires. La fréquence des maladies coronariennes augmente après la ménopause. Pendant la période génitale, les femmes possèdent une protection cardiovasculaire par rapport aux hommes. Par conséquent, à la ménopause, le risque de maladie coronarienne rejoint celui observé chez l’homme. L’origine de cette protection coronarienne n’est pas claire et controversée : est-elle liée exclusivement aux œstrogènes ou existe-t-il un effet d’âge ? Le rôle du métabolisme lipidique et de la modification de certains facteurs de coagulation (facteur VII et fibrinogène) est impliqué dans l’athérosclérose coronarienne. En France, les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité chez les femmes.

La ménopause s’accompagne de désagréments plus ou moins importants pouvant avoir un impact sur le quotidien. Le but des traitements est de restaurer une qualité de vie aux femmes ménopausées.

Aujourd’hui, 15 à 20 % des femmes prennent un traitement hormonal de la ménopause (THM). Le taux d’abandon dans les deux ans suivant l’administration est de 50 %.
Le THM doit être proposé aux femmes ayant un syndrome climatérique invalidant leur quotidien. Une information précise sur les avantages, les inconvénients et les risques éventuels (balance bénéfices-risques) doit être dispensée à la patiente. Le traitement pour prévenir les conséquences à long terme fait l’objet de discussion.
Le THM consiste à administrer des œstrogènes chez une femme ménopausée afin de pallier la carence. Un traitement associé par progestatif est nécessaire afin de lutter contre l’hypertrophie endométriale secondaire à l’administration d’œstrogènes. En absence d’association à des progestatifs, le risque de cancer de l’endomètre est élevé. Par conséquent, l’association progestatif-œstrogène est nécessaire chez les femmes non hystérectomisées.
Cette association peut se faire selon deux modes : un schéma séquentiel induisant des hémorragies de privation ou un schéma combiné dit « sans règles ». Habituellement, le schéma en continu est le plus souvent prescrit, avec une prise de 17bêta-œstradiol. La durée totale du THM n’est pas définie et varie selon les femmes et leurs symptômes. Néanmoins, il est recommandé de ne pas dépasser 5 ans. Il convient de réévaluer tous les ans la balance bénéfices-risques.
En France, l’œstrogène utilisé est le 17bêta-œstradiol. Aux États-Unis, les œstrogènes utilisés sont des œstrogènes conjugués équins. Les études scientifiques sont essentiellement menées avec ces derniers. La voie d’administration privilégiée est la voie percutanée (gel) ou la voie transdermique (patch) afin d’éviter le passage hépatique. Les risques thromboemboliques sont ainsi limités. En effet, l’absence de passage hépatique entraîne une augmentation plus modérée de la synthèse des VLDL- et HDL-cholestérol et des triglycérides, de l’angiotensinogène, des facteurs de coagulation et surtout l’absence de modification de l’hémostase.
Les gels et patchs peuvent être appliqués sur l’ensemble du corps en dehors des seins. L’application du gel est quotidienne, les patchs sont à changer toutes les 72 heures. Le 17bêta- oestradiol peut dans certains cas être administré par voie orale. L’adaptation de la dose d’œstrogène se fait sur les symptômes cliniques et non sur des dosages hormonaux. Elle se fait selon les signes de sur- ou de sous-dosage. Les signes de surdosage sont des mastodynies, une prise de poids inhabituelle, un gonflement abdominal, des céphalées, une nervosité ou une irritabilité. Les signes de sous-dosage sont la persistance du syndrome climatérique et notamment les bouffées de chaleur, une asthénie, des céphalées, une frilosité, un manque de tonus, un syndrome dépressif, des douleurs articulaires et une sécheresse vaginale.
L’association à des progestatifs est nécessaire chez les femmes non hysterectomisées. Les plus utilisées sont la progestérone naturelle et les dérivés de la 17-hydroxyprogestérone, les norprégnanes et les prégnanes. L’administration peut être per os (la plus fréquente) ou percutanée.
Selon le schéma séquentiel, ils sont prescrits au moins 10 jours par mois en association avec le 17bêta-œstradiol (œstrogènes seuls puis association œstrogènes et progestatifs). Lors de l’arrêt du THM, une hémorragie de privation survient chez environ 20 % des femmes. Ce saignement est fonctionnel et ne justifie pas d’exploration. Si les saignements surviennent en dehors de la période d’arrêt, des examens complémentaires tels qu’une échographie pelvienne sont nécessaires afin de rechercher une cause organique (polype-cancer de l’endomètre). Pour le schéma combiné, l’œstrogène et le progestatif sont donnés sur la même durée. Concernant le schéma combiné continu, les progestatifs et les œstrogènes se prennent sans interruption. En principe, aucun saignement ne doit survenir. Néanmoins, 40 % des femmes présenteront un saignement qui peut soit être dû à un déséquilibre œstrogènes-progestatifs avec une atrophie trop importante, soit à une cause organique. Concernant le schéma combiné discontinu, le traitement hormonal substitutif se prend du 1^er au 25^e jour. L’aménorrhée apparaît dans la majorité des cas après 12 mois d’utilisation.
À court terme, le THM diminue les bouffées de chaleur, l’atrophie de la muqueuse vaginale et permet d’améliorer la sexualité des femmes. L’effet sur l’ostéoporose est prédominant au niveau du rachis, plus incertain au niveau du col fémoral. Le THM permet une diminution de la résorption osseuse et une diminution de la perte osseuse. La DMO augmente de 5 % dans les premières années de traitement. Cette diminution de perte osseuse permet de diminuer la fréquence des fractures ostéoporotiques (diminution de 40 % des fractures du rachis, du poignet et du col fémoral après 5 ans de traitement). Néanmoins, cette protection anti-ostéoporose est limitée à la durée d’utilisation du THM. À l’arrêt, il existe une accélération de la perte osseuse.
L’effet du THM sur le risque cardiovasculaire est débattu. Une étude publiée en 2002 « Women Health Initiative » a montré que l’administration orale d’une association œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone entraînait une augmentation significative des accidents cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Le niveau de preuve était élevé, mais il s’agissait de femmes de 63 ans en moyenne avec un délai entre le début du THM et le début de la ménopause de plusieurs années. Cette étude prospective randomisée, contrôlée et contre placebo, suggère donc l’absence de bénéfice à introduire un THM plusieurs années après la ménopause.
Des études épidémiologiques d’observation ont montré un bénéfice cardiovasculaire du THM en prévention primaire et en prévention secondaire avec un risque relatif de 0,5 à 0,6. De plus, de nombreuses études expérimentales chez l’animal et chez l’humain démontrent que les œstrogènes ont un effet bénéfique sur le métabolisme lipidique, sur la prévention de la plaque d’athérome sur l’endothélium vasculaire.
Les résultats de plusieurs études prospectives randomisées, contrôlées contre placebo, n’ont pas montré d’effet bénéfique du THM sur la fonction cognitive chez les femmes de plus de 65 ans. Au contraire, il semble même que l’incidence des démences soit légèrement supérieure chez les femmes traitées par THM.
Le THM semble être protecteur contre le cancer du côlon. En effet, certaines études montrent une réduction de 20 à 30 % du cancer du côlon chez les femmes traitées par THM par rapport aux femmes sous placebo.

Contre-indications

Les contre-indications absolues du THM sont les cancers hormonodépendants, les antécédents thromboemboliques artériels et veineux, les hémorragies génitales sans diagnostic établi et les affections hépatiques aiguës ou chroniques.
Les cancers hormonodépendants sont les cancers du sein et de l’endomètre. Par conséquent, un cancer du sein doit être systématiquement recherché avant toute prescription de THM. L’examen clinique et la réalisation d’une mammographie sont nécessaires avant de débuter le traitement afin de s’assurer de l’absence de cancer. La mammographie de dépistage du cancer du sein est un élément essentiel de la surveillance. En cas d’anté­cédents familiaux, les apparentés au premier degré constituent une contre-indication relative.
Les antécédents de phlébite profonde inexpliquée et d’embolie pulmonaire contre-indiquent formellement la voie orale. La voie transdermique peut être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire dans un centre expert.

Risques

Les risques du THM sont essentiellement liés aux cancers hormonodépendants, surtout le cancer du sein, et aux maladies thromboemboliques.
Le risque de cancer du sein est lié à la durée du traitement et à la dose. Ce risque augmente quand le traitement est maintenu plus de 5 ans. Le risque augmente de 20 à 30 % quand le THM est maintenu après 10 ans. Néanmoins, à l’échelon individuel, le risque de cancer du sein est minime. L’étude d’observation anglaise appelée « Million Women Study », retrouve une augmentation de l’incidence du cancer du sein chez les femmes sous traitement hormonal de 6 pour 1 000 après 5 ans de traitement et de 19 pour 1 000 après 10 ans de traitement. Le sur-risque disparaît en 2 ans à l’arrêt du THM.
Concernant les maladies thromboemboliques, le THM est responsable d’un léger sur-risque, limité au THM per os.
Les autres risques du THM sont le risque d’accidents vasculaires cérébraux, notamment ischémiques, et le risque de lithiases biliaires.

Un régime hygiénodiététique est indispensable. L’activité physique (30 à 45 minutes de marche rapide par jour) prévient des risques cardiovasculaires et osseux. L’apport de calcium (de 1 200 à 1 500 mg/j) et de vitamine D luttent contre l’ostéoporose. Concer­nant le traitement des douleurs articulaires, l’activité physique et la correction d’une carence en vitamine D permettent de diminuer les douleurs ainsi que des antalgiques de palier 1.
Le traitement de la sécheresse vaginale réside en l’administration d’œstrogènes locaux associés à des hydratants vaginaux et des lubrifiants. L’utilisation de bêta-alanine pour les bouffées de chaleur n’est pas recommandée par la Haute Autorité de santé, et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline ne sont également pas autorisés.
Les traitements de l’ostéoporose sont les SERM (modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes). Ils permettent une prévention des fractures vertébrales. Les bisphosphonates améliorent la minéralisation osseuse. Ils sont actifs sur les fractures vertébrales et périphériques (cf. Item 56).

Les frottis cervico-utérins sont réalisés tous les 3 ans en l’absence de risque particulier (jusqu’à 65 ans). Le dépistage organisé du cancer du sein recommande une mammographie tous les 2 ans de 50 à 74 ans.
Après l’instauration d’un THM, l’examen clinique est à réaliser à 3 mois, puis tous les 12 mois. Le bilan biologique : cholestérol, triglycérides, glycémie est à réaliser tous les 3 ans en absence de risque particulier. La DMO est réalisée selon les facteurs de risque, puis tous les 2-3 ans. L’échographie pelvienne ne doit pas être systématique.•