Méthodologie de la recherche en santé

La recherche en santé étant un vaste domaine, nous nous concentrerons ici sur la recherche clinique et épidémiologique. C'est une recherche ­effectuée chez l’homme, malade ou non, dont la finalité est l’amélioration de la santé humaine par, d’un côté, une meilleure connaissance du fonctionnement de l’organisme, de l’histoire naturelle des maladies, de leurs causes et conséquences et des facteurs qui les influencent, et de l’autre, le développement et la validation d’interventions, de méthodes et de stratégies permettant d’améliorer la prise en charge des patients.
La recherche clinique comprend la recherche effectuée directement chez l’homme et celle effectuée à partir d’éléments du corps humain et de données identifiables, c’est-à-dire que l’on peut relier à une personne en particulier. Elle est située en aval de la recherche fondamentale sur laquelle elle s’appuie.

La démarche de recherche clinique est généralement une démarche dite hypothético-déductive, qui consiste à initier une recherche à partir d’une question de recherche et d’une hypothèse (supposition de réponse à la question). Cette hypothèse est générée à partir d’une observation initiale, étayée par un état des connaissances scientifiques fondé sur une revue de la littérature.
L’objectif de recherche découle de cette question, il représente la contribution que les chercheurs espèrent apporter aux connaissances en validant ou en invalidant l’hypothèse de recherche. Le choix du type d’étude, de son schéma général, de ses méthodes, formalisés dans un document écrit, le protocole, découle de la nature de l’objectif.
À l’issue de la recherche, l’analyse et l’interprétation de ses résultats permettent de confirmer ou d’infirmer l’hypothèse de départ.
Ainsi, les grandes étapes d’une recherche clinique sont :

• la rédaction d’un protocole préalablement à la recherche. Le protocole est un document écrit contenant tous les éléments scientifiques, techniques, organisationnels, réglementaires et budgétaires liés à la réalisation d’une étude. Ce protocole comprend un état des connaissances et une justification scientifique de la recherche, une formulation de l’objectif de recherche, une description détaillée de la méthodologie et du déroulement de la recherche. Ses destinataires en sont les instances éthiques et réglementaires qui vont autoriser la recherche, les financeurs éventuels et les différents acteurs de cette recherche ;
• la conduite de la recherche proprement dite, qui comprend une intervention le cas échéant, un recueil et une analyse des données. Cette conduite se doit de respecter les « bonnes pratiques » qui sont définies comme un ensemble d’exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, qui doivent être respectées lors de toutes les étapes de la réalisation d’une recherche ;
• la rédaction d’un rapport, en général sous la forme d’un article scientifique.

Schématiquement, on peut distinguer trois types de recherches : les recherches descriptives (dont l’objectif est de décrire un phénomène, par exemple l’incidence d’une maladie), les recherches analytiques ou explicatives (dont l’objectif est de participer à l’explication d’un phénomène, par exemple en mettant en évidence les causes) et les recherches évaluatives (dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité des interventions, à l’exemple de l’essai thérapeutique). L’évaluation de recherche ne doit pas être confondue avec les évaluations dites « de routine », ou « professionnelles », ou « des pratiques » dont le but est de vérifier qu’une intervention répond à des normes ou des exigences de qualité, à l’exemple de l’audit clinique. Ces évaluations professionnelles, qui ne répondent pas à des questions de recherche, n’entrent pas dans le cadre de la recherche clinique (v. item 4 : Qualité et sécurité des soins. La sécurité du patient. La gestion des risques. Les événements indésirables associés aux soins [EIAS]. Démarche qualité et évaluation des pratiques professionnelles).
Les principaux champs de la recherche clinique sont :

• la recherche biologique, génétique, physiologique, physiopathologique qui étudie les mécanismes du fonctionnement normal et pathologique de l’organisme ;
• la recherche épidémiologique, qui s’intéresse à la description et à l’explication des maladies et de leur évolution. Nous sommes plus particulièrement concernés dans ce cadre par l’épidémiologie dite clinique, dont le domaine d’étude est la population des malades, et dont l’application est aussi individuelle, par l’utilisation de ses résultats comme aide à la décision clinique. Les études pronostiques trouvent leur place dans ce cadre ;
• la recherche évaluative, qui s’intéresse à évaluer l’effet des interventions quels qu’en soient le niveau (préventif, diagnostique et thérapeutique), le type (technique, pratique, action, stratégie, organisation) et la nature (médicamenteuse ou non). L’effet peut être exprimé en termes de résultats de santé (tels que la létalité ou la qualité de vie) ou de relations entre des coûts et des résultats de santé (évaluations médico-économiques).

Le schéma général (ou design, ou plan expérimental pour les essais) est la description des grandes caractéristiques d’une étude. Il dépend du type de questionnement (ex. : étude descriptive, étude pronostique, évaluation…) et du champ de la recherche (ex. : étude épidémiologique, essai thérapeutique…).
Pour les études descriptives, les grands schémas sont représentés par les études transversales et les études à suivi longitudinal (en général prospectives).
Pour les études analytiques (étiologiques et pronostiques), les principaux schémas sont les études à suivi prospectif (études exposés/non-exposés et études de cohorte), les études rétrospectives (études cas-témoins) et les études transversales.
Les études évaluatives peuvent avoir pour objectif l’évaluation d’examens, de techniques ou de stratégies de dépistage et de diagnostic, ou l’évaluation des interventions à visée préventive ou curative. Ces évaluations sont dites comparatives contrôlées, car l’on compare l’évolution d’un groupe soumis à une intervention à celle d’un groupe témoin (control en anglais) non soumis à cette intervention. Elles reposent sur une approche dite expérimentale (on parle d’expérimentation, ou d’essai interventionnel, ou d’essai clinique), car l’intervention est provoquée par le chercheur. Le schéma type de l’essai clinique est l’essai thérapeutique médicamenteux de phase III, développé dans le chapitre suivant.
Cette approche expérimentale se distingue de l’approche dite observationnelle, dans laquelle le chercheur constate un existant (l’intervention a été attribuée dans le cadre de la prise en charge médicale courante). Les études évaluatives observationnelles reposent sur les mêmes principes et méthodologies que les études analytiques (avec dans ce cas une intervention comme facteur d’exposition). Leur faible niveau de preuve ne leur permet pas de conclure en termes de causalité.

L’évaluation d’une thérapeutique comporte plusieurs phases :

• l’étape préclinique, chez l’animal, étudie l’efficacité (études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques) et la toxicité ;
• la phase I, qui correspond à la première administration chez l’homme (sain en général, ou malade dans certaines pathologies comme le cancer), visant à déterminer chez quelques sujets les conditions de tolérance humaine, ou à rechercher la dose maximale tolérée ;
• la phase II est l’étude de l’efficacité pharmacologique (sur quelques dizaines de patients, identification d’une relation dose-effet ; IIa : recherche d’une efficacité minimale ; IIb : optimisation de la dose) ;
• la phase III est l’étude de l’efficacité thérapeutique, en général dans des études conduites chez plusieurs centaines ou milliers de patients ;
• la phase IV correspond aux études conduites après la mise sur le marché, telles que les études de pharmacovigilance ou de stratégie thérapeutique.

Un essai de phase III a pour objectif de démontrer l’efficacité d’un « médicament potentiel », avec une certaine probabilité d’efficacité, qui a montré l’absence de toxicité aiguë, une pharmacocinétique compatible avec une administration appropriée, une dose définie sur des critères intermédiaires.
L’objectif, en amont de l’autorisation de mise sur le marché, est de conduire à une indication reposant sur l’efficacité et un rapport bénéfice-risque favorable. Ceci nécessite un niveau de preuve satisfaisant, ce qui implique un résultat fiable, robuste, « généralisable », statistiquement significatif et cliniquement pertinent.
Ainsi les essais cliniques doivent-ils répondre à deux questions majeures :

• le traitement apporte-t-il un bénéfice établi avec fiabilité (c’est-à-dire un résultat réel et non biaisé) ?
• le bénéfice est-il cliniquement pertinent de façon à pouvoir l’utiliser en pratique ?

L’essai clinique permet de répondre à ces questions avec un haut niveau de preuve puisqu’il limite de nombreux biais. On note en particulier que la randomisation permet de contrôler les biais de confusion connus et inconnus tandis que l’évaluation en double aveugle permet de contrôler les biais de mesure.

C’est une étude dans laquelle les chercheurs répartissent par attribution aléatoire (randomisation) des sujets répondant à des critères d’inclusion précis dans des groupes qui feront ou non l’objet d’une ou plusieurs interventions. Les résultats sont analysés en comparant les résultats dans chacun des groupes. L’essai contrôlé randomisé est une étude prospective expérimentale : c’est le seul type d’étude permettant d’établir un lien de causalité entre une intervention et un état donné, parce qu’il permet de conclure que le résultat observé est dû à l’intervention et seulement à l’intervention. De ce fait, il apporte un haut niveau de preuve. Pour le maintien de la comparabilité, assurée initialement par la randomisation, il faut que les conditions de suivi soient les mêmes dans les différents groupes. Il convient notamment d’utiliser, quand c’est possible, un double aveugle (ou double insu), c’est-à-dire que ni l’investigateur ni le patient ne connaissent le traitement administré, afin d’éviter que cette connaissance n’influence le comportement du médecin ou celui du patient, et donc le résultat de l’essai (dans le cas contraire, on parle de simple aveugle — seul le patient est dans l’ignorance — ou d’essai ouvert : ni le patient ni l’investigateur ne sont dans l’ignorance).
L’essai contrôlé avec randomisation permet de s’affranchir de l’ensemble des facteurs de confusion connus et également inconnus. Le principal modèle expérimental utilisé est l’essai en groupes parallèles, fondé sur un suivi de deux groupes contemporains. D’autres modèles expérimentaux, non abordés ici, peuvent être utilisés, tel que l’essai croisé ou en crossover (au cours duquel un même sujet reçoit le traitement A puis le traitement B, ou le traitement B puis le traitement A selon un ordre aléatoire).

L’objectif de l’essai nécessite d’être très précisément défini. Il est en général de démontrer qu’un traitement est plus (ou aussi) efficace qu’un autre, mieux (ou aussi bien) toléré, plus (ou aussi) confortable pour le patient et/ou le praticien, et/ou plus (ou aussi) coûteux/efficace. La conséquence de l’objectif est le choix du type d’essai. On distingue l’essai d’efficacité, qui vise à démontrer la supériorité d’une intervention par comparaison à l’intervention de référence, et l’essai de non-infériorité, qui vise à démontrer qu’une intervention a une efficacité au moins égale à la référence avec, par ailleurs, une supériorité en matière de coût ou de tolérance par exemple.
Critères de jugement de l’objectif : le critère principal d’évaluation est celui sur lequel porte la conclusion essentielle de l’essai (il permet de quantifier l’effet du traitement) et sur lequel repose le calcul d’effectif (c’est-à-dire le nombre de patients devant être inclus). Il doit être unique, cliniquement pertinent, consensuel et valide. Les critères secondaires précisent le résultat obtenu (effets indésirables, par exemple).
Le critère de jugement doit être un résultat de santé (qualité de vie, survie, morbidité, disparition d’un symptôme fonctionnel gênant/douloureux…). Il ne doit pas être un critère intermédiaire paraclinique ou biologique, sauf si ce critère est reconnu comme critère de substitution à un critère clinique (ce qui est le cas par exemple de la pression artérielle et du LDL-cholestérol). Ceci implique que l’évolution spontanée et sous traitement du critère intermédiaire soit corrélée à celle du critère clinique.
Caractéristiques des inclus : les critères d’inclusion et de non-inclusion sont les caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s’appliqueront les résultats de l’essai : c’est la validité externe ou niveau d’applicabilité d’un essai. En conséquence, si on choisit des critères trop stricts, on limite l’applicabilité de l’essai en population générale.
Traitements, traitement de référence : le traitement à évaluer peut être comparé à un traitement de référence à dose efficace, ou à un placebo.

Le calcul de l’effectif nécessaire à la réalisation d’une étude dépend :

• du risque α (risque de première espèce) de conclure à une différence qui n’existe pas, c’est-à-dire de considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas ;
• du risque β (de deuxième espèce) de ne pas mettre en évidence une différence qui existe réellement. La puissance (1 - β) est la probabilité de mettre en évidence une différence qui existe réellement, c’est-à-dire de montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace ;
• de la fréquence et de la variabilité du critère de jugement ;
• et de la différence d’effet escompté entre les deux interventions (plus la différence est faible, plus l’effectif nécessaire pour la mettre en évidence est important).

Le calcul d’effectif repose sur l’objectif principal de l’étude, qui est une question unique. Si l’on multiplie les questions (par exemple, succession d’analyses de sous-groupes), on augmente le risque de conclure à tort à une différence significative (inflation du risque α). Ainsi, les analyses de sous-groupes doivent-elles être interprétées avec précaution, surtout si l’étude est non significative du point de vue du critère principal : tout au plus peuvent-elles servir d’hypothèses pour de nouveaux essais, qui devront être conduits dans les populations concernées.

On distingue les analyses en intention de traiter et les analyses per protocole.
Lors d’une analyse en intention de traiter, les patients sont analysés dans leur groupe d’allocation, indépendamment du traitement qu’ils ont en fait reçu. Cette analyse correspond à l’effet d’un traitement « prescrit ». Elle a tendance à minimiser les différences entre les groupes s’il y a de nombreux perdus de vue ; pour cette raison, c’est l’analyse de choix dans les études de supériorité.
L’analyse per protocole compare les patients qui ont suivi le protocole du début à la fin de l’étude. Elle correspond à l’effet d’un traitement « pris ». Elle a tendance à maximiser les écarts entre les groupes, raison pour laquelle c’est une analyse très intéressante pour les études de non-infériorité. Pour ces dernières, on réalise le plus souvent les deux (intention de traiter et per protocole) et on vérifie que les résultats obtenus soient concordants.

Les origines de l’encadrement de la recherche en santé datent de 1947, avec le tribunal de Nuremberg qui avait énoncé les principes fondamentaux sur les conditions de l’expérimentation médicale. Puis des textes fondateurs ont été adoptés par l’Association médicale mondiale tels que le code international d’éthique médicale en octobre 1949 et la déclaration d’Helsinki en 1964. Les différents pays, dont la France, ont par la suite inscrit ces principes clés dans leurs règlementations.
La loi française a fait l’objet d’évolutions dans cedomaine.
La loi Huriet-Sérusclat (loi du 20 décembre 1988 ­relative à la protection des personnes se prêtant à la ­recherche biomédicale) a été révisée en 2004 (loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique), puis en 2012 (loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine, dite loi Jardé).
En 2006, la France se dote des bonnes pratiques cliniques (BPC) pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain (décision du 24 novembre 2006). Ce texte, applicable encore aujourd’hui, a « pour but de concourir à la protection des droits, à la sécurité et à la protection des personnes se prêtant à ces recherches ainsi qu’à la crédibilité et la confidentialité des données à caractère personnel et des résultats de ces recherches. On entend par crédibilité l’intégrité, l’authenticité, la précision, l’exactitude et la possibilité de vérifier ».
Les exigences des BPC concernent « la planification, la mise en œuvre, la conduite, le suivi, le contrôle de qualité, l’audit, le recueil des données, l’analyse et l’expression des résultats des recherches ».
Les BPC définissent également les rôles des intervenants dans la recherche. « La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche sur un lieu sont dénommées investigateurs » (article L1121-1 du code de la santé publique). À titre d’exemple, l’investigateur peut être le clinicien, porteur du projet de recherche mené dans son service au sein du centre hospitalier universitaire (CHU) ainsi que dans des services d’autres CHU en France.
« La personne physique ou la personne morale qui est responsable d’une recherche impliquant la personne humaine, en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu, est dénommée le promoteur » (article L1121-1 du code de la santé publique). Dans l’exemple précité, un CHU peut être promoteur de la recherche, de même qu’une entreprise pharmaceutique.
En France, le cadre réglementaire distingue les recherches « impliquant la personne humaine » de celles « n’impliquant pas la personne humaine ».

Les recherches impliquant la personne humaine sont telles que définies par le code de la santé publique (CSP) des « recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ». Ces recherches sont classées en trois catégories (article L1121-1 du CSP) :

• catégorie 1 : les recherches interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle. Il s’agit, par exemple, de recherche sur un acte chirurgical ;
• catégorie 2 : les recherches interventionnelles qui ne comportent que des risques et des contraintes minimes, dont la liste est fixée par arrêté. Il peut s’agir de recherches impliquant la réalisation d’actes qui ,dans le cadre de cette recherche, sont pratiqués de façon habituelle (par exemple, une prise de sang ou une imagerie par résonance magnétique) ;
• catégorie 3 : les recherches non interventionnelles qui ne comportent aucun risque ni contrainte dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle. À titre d’exemple, ce sont les recherches observationnelles sur les données de comparaison de pratiques médicales, sans intervention sur la prise en charge habituelle des patients.

La délivrance d’une information aux participants des recherches est requise pour toutes les catégories. Quant au consentement du participant, il est recueilli par l’investigateur avant la réalisation de tout examen néces­sité par la recherche de catégories 1 et 2. Pour les recherches de catégorie 3, l’absence d’opposition du participant est nécessaire. L’avis favorable d’un comité de protection des personnes (CPP) est requis avant le démarrage des trois catégories de recherche. Le CPP est chargé de « rendre son avis sur les conditions de validité de la recherche » (article L1123-7 du CSP), par exemple « la protection des personnes » ou « l’adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre ».
Les démarches réglementaires complémentaires dépendent de la catégorie de recherche. Seule la catégorie 1 nécessite une autorisation de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) préalablement à son démarrage. Les catégories 2 et 3 ne sont soumises qu’à une information de l’ANSM.

Les recherches n’impliquant pas la personne humaine sont les recherches qui ne répondent pas à la définition des recherches impliquant la personne humaine (article L1121-1 du CSP). Il s’agit par exemple des recherches sur des données déjà recueillies dans les dossiers médicaux de services cliniques.
Dans ce cas, l’information des participants concernés est nécessaire avant le début du traitement des données.

« Toutes les précautions doivent être prises pour protéger la vie privée et la confidentialité des informations personnelles concernant les personnes impliquées dans la recherche » (déclaration d’Helsinki). En France, les données à caractère personnel sont encadrées par la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés.
En 2016, l’Union européenne refond les dispositions relatives à la protection des données à caractère personnel, avec le Règlement général relatif à la protection des données ou RGPD (règlement relatif à la protection des personnes physiques à l’égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données). Le RGPD permet une harmonisation du cadre juridique de la protection des données applicable à l’Union européenne.
La Commission nationale informatique et libertés (CNIL) a adopté six méthodologies de référence ou MR (MR-001, MR-002 , MR-003, MR-004, MR-005 et MR-006) qui proposent un cadre sécurisé pour la mise en œuvre des traitements de recherche dans le domaine de la santé (consultables sur le site internet de la CNIL). Il convient de vérifier si les recherches menées entrent dans le cadre des MR.
Dans le cas contraire, il peut être nécessaire de déposer un dossier auprès du Comité éthique et scientifique pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé (CESREES) puis de la CNIL. Les démarches adaptées à la recherche sont à vérifier auprès des délégués à la protection des données des structures.

Les bonnes pratiques cliniques sont un ensemble de dispositions destinées à assurer aux essais la qualité et l’authenticité des données dans le respect de l’éthique. Elles précisent les responsabilités respectives du promoteur et de l’investigateur, et participent au système d’assurance de qualité.
Parmi les bonnes pratiques cliniques, citons l’obligation de colliger non seulement les données sur l’efficacité du traitement mais également tout événement indésirable (manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale, que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche). Un événement indésirable grave (EIG) est un événement indésirable ayant pu contribuer à la survenue d’un décès, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital immédiat du sujet, qui entraîne une invalidité ou une incapacité, ou qui provoque ou prolonge une hospitalisation.