L’augmentation de l’antibiorésistance expose au risque d’impasse thérapeutique et constitue un réel problème de santé publique. La découverte de nouveaux antibiotiques est nécessaire. Huit nouvelles molécules sont utilisées contre les bactéries à Gram négatif et quatre contre les bactéries à Gram positif. Toutefois, il existe différents freins à leur développement et leur utilisation doit être strictement encadrée afin d’éviter l’apparition de mécanismes de résistance.
La résistance aux antibiotiques s’est progressivement développée et concerne aujourd’hui l’ensemble des bactéries pathogènes. Durant la dernière décennie, l’incidence des infections à bactéries multirésistantes (BMR), le nombre de décès engendrés ou encore le coût de prise en charge de ces patients (durée d’hospitalisation, coût des traitements…) n’ont cessé d’augmenter en Europe. Cette augmentation de l’antibiorésistance expose au risque d’impasse thérapeutique. Le traitement de ces infections nécessite régulièrement la prescription de « nouveaux antibiotiques ». Les incitations financières pour la recherche sur ces nouveaux antibiotiques, l’accélération des processus d’autorisation de mise sur le marché (AMM) par l’Infectious Diseases Society of America (IDSA ) et la durée d’exploitation avant d’autoriser les génériques1 sont autant de facteurs expliquant que le nombre d’antibiotiques approuvés chaque année par la Food and Drug Administration (FDA) ait triplé ces huit dernières années.
Résistance aux antibiotiques : signal d’alarme déclenché
La résistance acquise aux antibiotiques correspond à l’absence de sensibilité d’une bactérie vis-à-vis d’antibiotiques auxquels la bactérie sauvage est sensible. Cela constitue un réel problème de santé publique. En octobre 2015, le Système mondial de surveillance de la résistance aux antimicrobiens (connu sous le sigle GLASS [Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System]) est créé par l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
Ce système a pour but de collecter les données épidémiologiques et cliniques concernant les agents pathogènes résistants aux antibiotiques, de motiver les actions locales mais également nationales. Actuellement, l’OMS appelle tous les pays à adhérer au GLASS.
En septembre 2017, un rapport alarmant du GLASS soulignait un important déficit en matière de recherche concernant les nouveaux antibiotiques.
Ce système a pour but de collecter les données épidémiologiques et cliniques concernant les agents pathogènes résistants aux antibiotiques, de motiver les actions locales mais également nationales. Actuellement, l’OMS appelle tous les pays à adhérer au GLASS.
En septembre 2017, un rapport alarmant du GLASS soulignait un important déficit en matière de recherche concernant les nouveaux antibiotiques.
Historique des résistances
Ce rapport insiste sur l’importance d’une surveillance étroite de certaines bactéries comme Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Staphylococcus aureus. Ces bactéries peuvent être multirésistantes (BMR), panrésistantes (PDR) ou, notion plus récemment développée, difficiles à traiter (Difficult to Treat Resistance[DTR]). Cette dernière notion présente l’intérêt de se positionner du point de vue du clinicien et non du microbiologiste en analysant les recours thérapeutiques disponibles pour traiter l’infection.
Différents facteurs expliquent la dissémination rapide des entérobactéries multirésistantes, notamment celles productrices de bêtalactamase à spectre étendu (BLSE) :
– la consommation importante d’antibiotiques en médecines humaine et vétérinaire ;
– le relargage de résidu d’antibiotiques dans l’environnement ;
– l’augmentation du nombre de voyageurs.
La lutte contre l’antibiorésistance ne peut donc se limiter à la médecine humaine et doit impliquer tous les acteurs dans ce qui est désormais nommé « One health ».
Les deux entérobactéries les plus régulièrement identifiées dans les infections liées aux entérobactéries multirésistantes sont Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae. La résistance aux céphalosporines de 3e génération (C3G), classiquement uti–lisées dans le traitement de ces infections, est le plus souvent secondaire à la sécrétion d’une BLSE. Leur première description remonte à 1983, et leur prévalence ne cesse d’augmenter depuis. L’European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) révèle qu’en 2021, en France, 25,4 % des souches issues de prélèvements cliniques de Klebsiella pneumoniae (versus 11,2 % en 2006) et 8,3 % des Escherichia coli (versus 2 % en 2006) sont résistantes aux C3G.2 Actuellement, le traitement de référence de ces infections repose sur la prescription de carbapénèmes bien que des alternatives à ces antibiotiques à large spectre (témocilline, céfoxitine, cotrimoxazole, fluoroquinolones) puissent être envisagées en fonction des résultats des tests de sensibilité aux antibiotiques et du foyer infectieux (urinaire, digestif…).
Au cours des années 2000, les premiers cas d’infection liée à des enté–robactéries résistantes aux carbapénèmes par production d’enzymes les hydrolysant (carbapénémases) ont été rapportés. Différentes enzymes présentent comme substrats les carbapénèmes telles que les KPC (Klebsiella pneumoniae productrice de carbapénémases),métallo-bêtalactamases (VIM, IMP, NDM), oxacillinase (OXA-48) mais leur profil d’hydrolyse est variable d’une enzyme à l’autre. Ainsi, certains antibiotiques peuvent être efficaces sur un type de carbapénémase mais pas sur les autres, complexifiant encore le traitement de ces infections.
Les entérobactéries productrices de carbapénémases s’intègrent à la famille des bactéries hautement résistantes émergentes (BHRe) comprenant également Enterococcus faecium résistants aux glycopeptides (ERG). Depuis 2012, le nombre de signalements d’infections à EPC (entérobactéries productrices de carbapénémases) ou ERG est en augmentation constante dans certains pays d’Europe (26,7 % de Klebsiella pneumoniae productrices de carbapénémases en Italie en 2021).2
En parallèle de ces entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii sont des bacilles à Gram négatif non fermentants pouvant être responsables d’infections nosocomiales sévères. Chez Pseudomonas aeruginosa, de nombreuses carbapénémases sont décrites (KPC, GES, métallo-bêtalactamases), ainsi que chez Acinetobacter baumannii (KPC, métallo-bêtalactamases).
Même si la résistance des bacilles à Gram négatif aux carbapénèmes reste faible en France (0,8 % chez K. pneumoniae ; 0,1 % chez E. coli ; 12,1 % pour P. aeruginosa ; 3,1 % pour A. baumannii, en 2021), prévenir ces situations d’impasses thérapeutiques semble primordial, notamment devant des flux migratoires constants.
Concernant les bactéries à Gram positif, Staphylococcus aureus peut être impliqué dans des infections sévères. L’introduction en 1959 de la méticilline, dérivé semi synthétique de la pénicilline, a suscité un grand espoir dans le traitement de ces infections. Malheureusement, à peine un an plus tard, les premières souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM) apparaissaient en Grande-Bretagne. Les antibiotiques habituel–lement utilisés ne sont donc plus efficaces contre le SARM, et d’autres antibiotiques doivent être trouvés. La prévalence du SARM est actuellement de 11 % en France.
Les entérocoques peuvent également acquérir des mécanismes de résistance aux aminopénicillines due à une surexpression des protéines de liaison à la pénicilline de faible affinité, mais aussi aux glycopeptides, avec une augmentation marquée des entérocoques résistants à la vancomycine.
Face à l’augmentation de la prévalence de ces bactéries résistantes, de nouveaux antibiotiques ont été développés ou sont en phase d’étude. Certains sont souvent utilisés hors AMM, et doivent être rigoureusement contrôlés pour éviter l’émergence de résistances.
Différents facteurs expliquent la dissémination rapide des entérobactéries multirésistantes, notamment celles productrices de bêtalactamase à spectre étendu (BLSE) :
– la consommation importante d’antibiotiques en médecines humaine et vétérinaire ;
– le relargage de résidu d’antibiotiques dans l’environnement ;
– l’augmentation du nombre de voyageurs.
La lutte contre l’antibiorésistance ne peut donc se limiter à la médecine humaine et doit impliquer tous les acteurs dans ce qui est désormais nommé « One health ».
Les deux entérobactéries les plus régulièrement identifiées dans les infections liées aux entérobactéries multirésistantes sont Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae. La résistance aux céphalosporines de 3e génération (C3G), classiquement uti–lisées dans le traitement de ces infections, est le plus souvent secondaire à la sécrétion d’une BLSE. Leur première description remonte à 1983, et leur prévalence ne cesse d’augmenter depuis. L’European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) révèle qu’en 2021, en France, 25,4 % des souches issues de prélèvements cliniques de Klebsiella pneumoniae (versus 11,2 % en 2006) et 8,3 % des Escherichia coli (versus 2 % en 2006) sont résistantes aux C3G.2 Actuellement, le traitement de référence de ces infections repose sur la prescription de carbapénèmes bien que des alternatives à ces antibiotiques à large spectre (témocilline, céfoxitine, cotrimoxazole, fluoroquinolones) puissent être envisagées en fonction des résultats des tests de sensibilité aux antibiotiques et du foyer infectieux (urinaire, digestif…).
Au cours des années 2000, les premiers cas d’infection liée à des enté–robactéries résistantes aux carbapénèmes par production d’enzymes les hydrolysant (carbapénémases) ont été rapportés. Différentes enzymes présentent comme substrats les carbapénèmes telles que les KPC (Klebsiella pneumoniae productrice de carbapénémases),métallo-bêtalactamases (VIM, IMP, NDM), oxacillinase (OXA-48) mais leur profil d’hydrolyse est variable d’une enzyme à l’autre. Ainsi, certains antibiotiques peuvent être efficaces sur un type de carbapénémase mais pas sur les autres, complexifiant encore le traitement de ces infections.
Les entérobactéries productrices de carbapénémases s’intègrent à la famille des bactéries hautement résistantes émergentes (BHRe) comprenant également Enterococcus faecium résistants aux glycopeptides (ERG). Depuis 2012, le nombre de signalements d’infections à EPC (entérobactéries productrices de carbapénémases) ou ERG est en augmentation constante dans certains pays d’Europe (26,7 % de Klebsiella pneumoniae productrices de carbapénémases en Italie en 2021).2
En parallèle de ces entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii sont des bacilles à Gram négatif non fermentants pouvant être responsables d’infections nosocomiales sévères. Chez Pseudomonas aeruginosa, de nombreuses carbapénémases sont décrites (KPC, GES, métallo-bêtalactamases), ainsi que chez Acinetobacter baumannii (KPC, métallo-bêtalactamases).
Même si la résistance des bacilles à Gram négatif aux carbapénèmes reste faible en France (0,8 % chez K. pneumoniae ; 0,1 % chez E. coli ; 12,1 % pour P. aeruginosa ; 3,1 % pour A. baumannii, en 2021), prévenir ces situations d’impasses thérapeutiques semble primordial, notamment devant des flux migratoires constants.
Concernant les bactéries à Gram positif, Staphylococcus aureus peut être impliqué dans des infections sévères. L’introduction en 1959 de la méticilline, dérivé semi synthétique de la pénicilline, a suscité un grand espoir dans le traitement de ces infections. Malheureusement, à peine un an plus tard, les premières souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM) apparaissaient en Grande-Bretagne. Les antibiotiques habituel–lement utilisés ne sont donc plus efficaces contre le SARM, et d’autres antibiotiques doivent être trouvés. La prévalence du SARM est actuellement de 11 % en France.
Les entérocoques peuvent également acquérir des mécanismes de résistance aux aminopénicillines due à une surexpression des protéines de liaison à la pénicilline de faible affinité, mais aussi aux glycopeptides, avec une augmentation marquée des entérocoques résistants à la vancomycine.
Face à l’augmentation de la prévalence de ces bactéries résistantes, de nouveaux antibiotiques ont été développés ou sont en phase d’étude. Certains sont souvent utilisés hors AMM, et doivent être rigoureusement contrôlés pour éviter l’émergence de résistances.
Nouveaux anti-Gram négatif
Les nouveaux antibiotiques contre les bactéries à Gram négatif sont listés dans le tableau 1 .
Nouveaux inhibiteurs de bêtalactamases (associés à d’anciennes bêtalactamines)
Ceftazidime-avibactam (Zavicefta)
L’avibactam est un nouvel inhibiteur de bêtalactamase inhibant l’activité hydrolytique de la majorité des BLSE, des enzymes de classe C (céphalosporinase de type AmpC) et des carbapénémases de classes A (KPC) et D (OXA). De nombreuses études ont montré une efficacité de cette association dans les infections urinaires compliquées,3 les infections intra-abdominales compliquées4 et les pneumopathies nosocomiales (PN).5 Il semble cependant exister un risque d’émergence de résistance chez les KPC, notamment KPC-2 et KPC-3. Cette résistance (par modification du site actif de l’enzyme) est néanmoins souvent associée à la restauration d’une sensibilité aux carbapénèmes.De plus, l’aztréonam* (non hydrolysé par les métallo-bêtalactamases mais hydrolysé par les BLSE) classiquement associé à l’avibactam (actif sur les BLSE) est un des rares traitements des infections associées aux métallo-bêtalactamases (classe B).
Méropénème-vaborbactam (Vaborem)
Le vaborbactam est un inhibiteur de bêtalactamases actif sur les bêtalactamases de classes A et C. Le vaborbactam n’apporte pas de plus-value au méropénème seul dans le traitement des infections à Pseudomonas aeruginosa résistants aux carbapénèmes. Il est utilisé dans les infections urinaires compliquées, les infections intra-abdominales compliquées et les pneumonies nosocomiales (PN), y compris les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).6Imipénème-cilastatine-rélébactam (Recarbrio)
Ce médicament associe l’imipénème et la cilastatine (qui limite la dégradation rénal de l’imipénème) avec un nouvel inhibiteur de bêtalactamase de classes A et C, le rélébactam. L’association imipénème- rélébactam a donc une activité sur les entérobactéries productrices de carbapénémase de type KPC.De plus, l’association imipénème-rélébactam peut garder une efficacité sur les Pseudomonas aeruginosa résistants aux carbapénèmes par modification des porines (imperméabilité).
En 2023, les indications retenues chez les adultes sont les pneumonies nosocomiales, dont les PAVM, les bactériémies associées, ou suspectées d’être associées à une PN ou une PAVM, et les infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif quand les options thérapeutiques sont limitées. Son utilisation a également été étudiée dans les infections urinaires compliquées et les infections intra-abdominales.7
Nouvelles bêtalactamines
Ceftolozane-tazobactam (Zerbaxa)
Il s’agit d’une céphalosporine de 5e génération associée à un inhibiteur de bêtalactamases (tazobactam). Contrairement à la ceftazidime, le ceftolozane est moins sensible à l’hydrolyse par AmpC et moins affecté par les pertes de porine. Associé au tazobactam, cet antibiotique est actif contre la majorité des Pseudomonas aeruginosa résistants,8,9 contre certaines entérobactéries productrices de céphalosporinases déréprimées et contre environ 40 % des entérobactéries productrices de BLSE, mais reste inactif contre les entérobactéries productrices de carbapénémases. L’association ceftolozane-tazobactam a une AMM pour les infections intra-abdominales10 et urinaires compliquées ainsi que pour les PN, dont les PAVM.Céfidérocol (Fetcroja)
Il s’agit de la première céphalosporine associée à un atome de fer lui permettant de pénétrer dans le périplasme bactérien par transports passif et actif par les canaux ferriques. Cette céphalosporine est active sur toutes les classes de bêtalactamases produites par les entérobactéries et sur la majorité des Pseudomonas aeruginosa multirésistants.Dans les études cliniques, le céfidérocol n’a été utilisé que dans le traitement des patients avec des infections urinaires compliquées, des PN, des PAVM, des pneumonies associées aux soins (PAS), des sepsis, ainsi que chez ceux ayant une bactériémie. Dans l’étude princeps CREDIBLE, une surmortalité a été notée chez les patients infectés par Acinetobacter baumannii et traités par céfidérocol.11,12 Le céfidérocol a donc comme principale indication le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif multirésistantes survenant chez des patients adultes et pour qui les options thérapeutiques sont limitées (hors infections à Acinetobacter baumannii).
Autres molécules antibiotiques
Éravacycline (Xerava)
Cet antibiotique dérivé de la tigécycline existe sous formes intraveineuse et orale. Il a l’AMM dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées chez l’adulte13 mais n’est actuellement pas disponible en France. Cette cycline est active sur les carbapénémases KPC, anaérobies, SARM, ERV (entérocoques résistants à la vancomycine), Acinetobacter spp et Stenotrophomonas maltophilia. Elle est inactive sur Pseudomonas aeruginosa et Burkholderia cenocepacia. La place de cet antibiotique est cependant limitée en raison de concentrations plasmatiques maximales proches des concentrations minimales inhibitrices (CMI). Par ailleurs, la biodisponibilité de la forme orale reste faible (environ 30 %).Sulopénème
Il s’agit d’un nouveau carbapénème qui a l’avantage de pouvoir être administré par voie orale. Son spectre est identique à celui de l’ertapénème (Invanz) : actif sur les BLSE, il est en revanche inactif sur Pseudomonas aeruginosa, les SARM et les entérocoques. Une étude de phase III a montré sa non-infériorité dans le traitement des infections urinaires non compliquées de la femme. Il est en cours d’étude dans les infections urinaires et intra-abdominales compliquées. Il n’a pour l’instant pas l’AMM aux États-Unis ni en Europe ; il est disponible au Japon.14Nouveaux anti-Gram positif
Les nouveaux antibiotiques contre les bactéries à Gram positif sont regroupés dans le tableau 2 .
Dalbavancine (Xydalba)
Ce lipoglycopeptide se lie au substrat D-alanyl-D-alanine de S. aureus et inhibe la transglycosylation. Son principal avantage est sa longue demi-vie d’élimination plasmatique (quatorze jours) une seule injection par semaine est donc suffisante. Cet antibiotique a l’AMM dans les infections de la peau et des tissus mous.15 Son utilisation a également été étudiée dans les infections ostéoarticulaires, montrant des concentrations tissulaires efficaces pendant deux mois après deux injections à une semaine d’intervalle.16 Les infections de prothèses vasculaires et les endocardites, nécessitant un traitement prolongé, semblent être des pathologies pour lesquelles la dalbavancine aurait un réel intérêt.
Oritavancine (Tenkasi)
Comme la dalbavancine, l’oritavancine fait partie de la famille des glycopeptides et présente comme avantage majeur une demi-vie d’élimination plasmatique de dix jours. Cet antibiotique possède l’AMM dans les infections de la peau et des tissus mous, après une étude de non-infériorité le comparant à la vancomycine dans ce type d’infection.17 Une seule injection est donc nécessaire dans cette indication.
Tédizolid (Sivextro)
Appartenant à la famille des oxazilidinones, cet antibiotique disponible sous forme orale a une excellente biodisponibilité. Il a l’avantage d’avoir une meilleure tolérance que le linézolide, notamment sur le plan hématologique, à la dose de 200 mg deux fois par jour. Il est actif sur les SARM et les ERV. Il possède l’AMM depuis 2015 dans les infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous. Hors AMM, la posologie est souvent augmentée, et la toxicité n’a pour cela pas été suffisamment étudiée.
Délafloxacine (Quofenix)
Cette fluoroquinolone a la particularité de posséder une activité sur les Gram positif, Gram négatif, les anaérobies et les bactéries intracellulaires. Elle est donc active sur les SARM et la majorité des staphylocoques à coagulase négative résistants aux autres fluoroquinolones. Elle existe sous formes orale et injectable. La seule indication retenue est le traitement des infections aiguës de la peau et des tissus mous. Hors AMM, cette molécule a probablement un vrai intérêt pour les infections ostéoarticulaires et de prothèses vasculaires.
Limites au développement de nouveaux antibiotiques
Le coût du développement des nouveaux antibiotiques actifs sur les entérobactéries productrices de carbapénèmes a été estimé sur l’année 2018 à 289 millions de dollars aux États-Unis. Cependant, dans ce marché de molécules concurrentielles, les besoins ne sont pas toujours satisfaits. En effet, il s’agit d’un système à deux vitesses. D’un côté, les obstacles au développement de nouveaux produits sont nombreux, avec un processus d’approbation extrêmement long : il faut en moyenne douze ans à un antibiotique candidat pour passer du stade préclinique au stade clinique. De l’autre, l’apparition de résistances est beaucoup plus rapide avec, en moyenne, une résistance signalée au nouvel agent deux à trois ans après sa mise sur le marché. Par ailleurs, face à cette urgence de développement de nouvelles molécules efficaces, les dossiers d’AMM sont souvent constitués succinctement, de façon non optimale. Au moment de l’obtention de l’AMM, de nombreux points restent encore à éclaircir : indications, posologies optimales, etc.
Contrôler l’utilisation des antibiotiques innovants pour éviter les résistances
Les nouveaux antibiotiques s’avèrent donc prometteurs pour faciliter la prise en charge de certains patients (forme orale, forme injectable unique, meilleure tolérance clinique) et pallier les difficultés de l’impasse thérapeutique (tableau 3 ). Cependant, devant cette avancée majeure, l’utilisation de ces antibiotiques doit être absolument contrôlée pour éviter l’apparition de mécanismes de résistance.
* L’aztréonam et l’avibactam ne sont pas disponibles dans un même médicament et l’avibactam est associé au ceftazidime dans Zavicefta. Actuellement, le seul moyen de les utiliser conjointement est d’administrer l’aztréonam et Zavicefta.
Références
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Dans cet article
Résumé
L’augmentation actuelle de l’antibiorésistance expose au risque d’impasse thérapeutique. Face à ce problème de santé publique, développer de nouveaux antibiotiques actifs (directement ou en association avec d’anciennes molécules) contre ces bactéries multirésistantes semble essentiel. Au cours des dix dernières années, de nouvelles molécules (bêtalactamines, inhibiteurs de bêtalactamases, cycline et carbapénèmes) efficaces contre les bactéries à Gram négatif ont ainsi été développées. Une nouvelle oxazolidinone, deux glycopeptides et une quinolone ont été ajoutés à l’arsenal thérapeutique anti-Gram positif. Leur utilisation doit absolument être contrôlée pour éviter l’apparition de mécanismes de résistance.