Nouveaux traitements et survie dans les cancers pulmonaires

Le cancer du poumon reste en France la première cause de mortalité par cancer, avec près de 46 000 nouveaux cas et 33 000 décès chaque année. Le pronostic de la maladie est sombre, avec des taux de survie tous stades confondus avoisinant les 17 % à cinq ans en 2018.¹ Les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) constituent la forme histologique prédominante, avec 85 % des cancers pulmonaires, contre 15 % pour les cancers à petites cellules (CPC). En raison de l’absence de symptômes aux stades précoces, la majorité des carcinomes bronchiques sont découverts à un stade avancé, sans possibilité de traitement curatif, expliquant le pronostic sombre. La survie est corrélée au stade de la maladie : 92 % pour les stades localisés, 36 % pour les stades localement avancés et moins de 10 % pour les stades métastatiques.² Ces chiffres sont amenés à s’améliorer en raison des avancées thérapeutiques et d’une meilleure sélection des patients grâce aux techniques d’imagerie ou aux données de biologie moléculaire. Les innovations thérapeutiques majeures des dernières années ont permis une augmentation de la durée de vie des patients atteints d’un cancer pulmonaire.

Depuis 1960, le traitement standard pour les cancers pulmonaires localisés est la lobectomie associée à un curage ganglionnaire ; cette prise en charge ne reste pas dénuée d’une morbi-mortalité importante. L’enjeu des dernières années a été de mettre au point des techniques d’abord chirurgical permettant à la fois une résection oncologique complète et une diminution des risques peropératoires et postopératoires.
Récemment, Saji et al. ont démontré la non-infériorité de la segmentectomie comparée à la lobectomie, pour des tumeurs de moins de 2 cm, périphériques, et sans extension ganglionnaire.³ La survie globale à cinq ans atteint 94,3 % pour le groupe segmentectomie contre 91,1 % pour le groupe lobectomie (hazard ratio [HR] : 0,66 ; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 0,47-0,92 ; p < 0,0001), avec une survie sans progression de 88 % contre 87,9 % (HR : 0,99 ; IC 95 % : 0,75-1,32 ; p = 0,99). Ces résultats encouragent à réaliser, pour ces stades très précoces, une ablation limitée parenchymateuse sans perte de l’efficacité oncologique.
Le nombre de patients opérés à un stade localisé pourrait être amené à augmenter, avec la possibilité d’un dépistage du cancer pulmonaire dans le futur. Celui-ci a démontré, dans une population à risque, tabagique et asymptomatique, une diminution de la mortalité spécifique par cancer du poumon ainsi que de la mortalité globale.^{4, 5} Le dépistage organisé n’est pas validé en France, mais la Haute Autorité de santé a demandé des expérimentations locales et régionales.

Bien que la résection chirurgicale oncologique soit complète pour la grande majorité des patients opérés, près de la moitié rechutent ou décèdent de leur maladie au cours des cinq années suivantes.⁶ La majorité des rechutes surviennent à distance du site opératoire, suggérant la présence de micrométastases infracliniques préopératoires. L’objectif des traitements adjuvants et néoadjuvants est double : possible effet bénéfique sur les métastases occultes et facilitation d’une résécabilité oncologique complète pour le schéma néoadjuvant. La chimiothérapie conventionnelle néoadjuvante ou adjuvante dans le cadre d’une prise en charge curative a montré des bénéfices modestes, réduisant de 5 à 10 % le risque de rechute au prix d’effets indésirables importants.⁷

Plusieurs essais ont comparé différentes stratégies thérapeutiques néoadjuvantes incluant des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (IT).
L’essai de phase III Checkmate 816 a comparé le nivolumab (anticorps monoclonal humain de type immunoglobine G4 bloquant le récepteur de la programmed cell death 1 [PD-1]) associé à une chimiothérapie conventionnelle (CT) combinant des sels de platine et pémétrexed (histologie non épidermoïde) ou paclitaxel (histologie en faveur d’un carcinome épidermoïde) contre chimiothérapie seule chez des patients sans drivers oncogéniques (anaplasic lymphome kinase [ALK] et epidermal growth factor receptor [EGFR]). Il a été démontré une nette diminution du risque de progression, de récidive et de décès avec une survie sans événement à 31,6 mois versus 20,8 mois (HR : 0,63 ; IC 95 % : 0,43-0,91 ; p = 0,005). Il a été noté un taux élevé de réponse pathologique complète (définie par l’absence de cellules tumorales viables sur la pièce opératoire) à 24 % pour l’association IT-CT contre 2,2 % pour la CT seule. Les effets indésirables de grade III-IV ont été de 33,5 % contre 36,9 %, majoritairement composés de cytopénies chimio-induites. En pratique, cette combinaison IT-CT intégrera probablement l’arsenal thérapeutique dans le futur. Cependant différentes questions restent en suspens telles que la possibilité d’obtenir des résultats rapides de biologie moléculaire ainsi que l’intérêt du traitement néoadjuvant dans les stades localisés (I-II).
L’essai ADAURA est le premier essai randomisé de phase III évaluant une thérapie ciblée, l’osimertinib (inhibiteur de tyrosine kinase), en traitement adjuvant chez des patients atteints de CBNPC de stade IB à IIIA, avec mutation activatrice commune de l’EGFR (délétion de l’exon 19 et/ou de l’exon 21 L858R).⁸ L’analyse intermédiaire montre qu’après deux ans de suivi la survie sans progression est en faveur de l’utilisation de l’osimertinib. Elle est de 89 % chez les patients sous osimertinib contre seulement 52 % avec le placebo (HR : 0,20 ; IC 95 % : 0,14-0,30 ; p < 0,001). La protection cérébrale semble aussi intéressante, avec notamment 98 % de patients indemnes de métastases cérébrales contre 85 % pour le groupe placebo (HR : 0,18 ; IC 95 % : 0,10-0,33). Devant ces données très intéressantes et bien que les résultats sur la survie globale ne soient pas encore disponibles, l’osimertinib bénéficie d’une extension d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.
D’autres cibles thérapeutiques sont en cours d’investigation en situation adjuvante, mais une interrogation sur leur rôle subsiste : retardent-elles la survenue de la progression de la maladie ou permettent-elles véritablement la guérison ?

Pour les patients atteints d’un CNBPC localement avancé non opérable, le traitement consiste en une association de radiothérapie et chimiothérapie, séquentielle ou concomitante selon l’état général du patient.
Comme pour les stades localisés, le risque de rechute à distance reste important, ce qui a motivé la réalisation de l’essai clinique PACIFIC, étudiant le durvalumab en consolidation contre placebo.^{9, 10} La médiane de survie a atteint 47,5 mois contre 29,1 mois (HR : 0,72 ; IC 95 % : 0,59-0,89) et la médiane de survie sans progression 19,6 mois contre 5,6 mois (HR : 0,55 ; IC 95 % : 0,45-0,68), en faveur de l’utilisation du durvalumab par rapport au placebo. Les effets indésirables liés au traitement de grade III ou plus ont concerné 11,8 % des patients sous durvalumab contre 4,3 % dans le groupe placebo, avec une majorité de pneumopathies post-radiques (4,4 %).
Ces résultats encouragent désormais à proposer un traitement de consolidation par durvalumab pour une durée d’un an. Il reste encore à définir l’intérêt de cette stratégie en cas d’altération oncogénique associée, de statut PD-L1 négatif (faisant actuellement l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation).

L’immunothérapie s’est imposée comme une composante primordiale du traitement en première ligne des tumeurs métastatiques sans altération oncogénique ciblable lorsque l’état général le permet.
Deux stratégies de traitement sont aujourd’hui disponibles en France : utilisation d’un anti-PD-1 en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie. La première vise à épargner l’exposition à une chimiothérapie chez des patients en bon état général et exprimant fortement le PD-L1 (plus de 50 %). En cas de PD-L1 plus faiblement exprimé (moins de 50 %), le rationnel d’une association à une chimio­thérapie vise à restaurer un micro-environnement tumoral propice à une réponse cytotoxique antitumorale efficace. L’association chimio-­immunothérapie a également pour avantage de faire diminuer le risque de progression précoce observé lorsque l’immunothérapie est utilisée seule.
En France, seul le pembrolizumab (anti-PD-1) possède une indication dans ces deux schémas thérapeutiques. Les médianes de survie, survies globales et survies sans progression, sont résumées dans le tableau 1.
Malgré ces progrès en matière de survie et de qualité de vie dans la prise en charge des CBNPC métastatiques sans altération oncogénique, il reste encore plusieurs questionnements sur la meilleure sélection des patients avant de débuter l’immunothérapie (avec addiction oncogénique* ou masse tumorale élevée, par exemple) et sur les possibilités thérapeutiques lors de la résistance à l’immunothérapie.

Mutations du gène de l’EGFR

Les altérations du gène de l’EGFR sont les premières décrites comme addictions oncogéniques dans le cancer pulmonaire. Environ 10 % des personnes atteintes d’un CBNPC ont une mutation du gène de l’EGFR.
Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de première et seconde génération ont été supplantés par l’osimertinib (ITK de 3^e génération), qui constitue dorénavant le traitement de première ligne des formes méta­statiques avec délétion de l’exon 19 et mutation L858 de l’exon 21.
L’essai clinique de phase III FLAURA, qui compare l’osimertinib au géfitinib en première ligne de traitement en cas de mutation commune de l’EGFR, a montré des résultats en faveur de l’utilisation dès la première ligne de l’osimertinib, avec des médianes de survie globales de 38,6 mois versus 31,8 mois (HR : 0,80 ; IC 95 % : 0,64-1,00 ; p = 0,046).¹¹ Les médianes de survie sans progression sont de 18,9 mois contre 10,2 mois (HR : 0,46 ; IC 95 % : 0,37-0,57), avec un profil de tolérance en faveur de l’osimertinib (34 % contre 45 % d’effets indésirables de grade III ou plus).
En cas de progression sous osimertinib, il convient de réaliser de nouveaux prélèvements avec recherche de mécanisme de résistance.
L’inclusion en essai clinique est fortement encouragée puisque de nouvelles classes thérapeutiques telles que des anticorps monoclonaux sont en cours d’évaluation.

Réarrangements du gène ALK

Les réarrangements du gène ALK concernent environ 5 % des patients avec un CBNPC métastatique et sont exclusifs des autres onco­géniques.
Le crizotinib est le premier ITK à avoir démontré une supériorité par rapport à la chimiothérapie conventionnelle.
Actuellement, deux ITK de 2^e génération peuvent être utilisés en première ligne (alectinib et brigatinib). L’alectinib et le brigatinib ont tous les deux montré un bénéfice par rapport au crizotinib en matière de survie sans progression et d’efficacité sur les lésions secondaires cérébrales.
Un nouvel ITK de 3^e génération (lorlatinib) est en cours d’évaluation en première ligne, avec des résultats spectaculaires par rapport au traitement de référence, qui était le crizotinib. Cependant, les données sont encore non matures vis-à-vis de la survie globale et de la survie sans progression (tableau 2).¹²

Mutation du gène KRAS G12C

Les mutations de KRAS sont présentes chez environ 25 % des patients atteints de CBNPC ; la mutation KRAS G12C est la plus fréquente, comptant pour près de 15 %. Cette altération oncogénique a toujours été un enjeu thérapeutique synonyme de résistance aux traitements usuels et de mauvais pronostic. Pour la première fois, deux inhibiteurs covalents, le sotorasib et l’adagrasib, ont été testés dans cette indication en seconde ligne thérapeutique après une première ligne comportant de l’immunothérapie.^{13, 14}
Dans l’essai de phase I-II CodeBreaK100, testant le sotorasib à des posologies croissantes, les taux de réponses objectives atteignent 37,1 %, avec une durée médiane de réponse de 11,1 mois. La survie sans progression, ou progression free survival (PFS) et la survie globale médianes atteignent respectivement 6,8 mois et 12,5 mois au prix de toxicités de grade III et IV chez 19,8 % des patients, avec principalement des perturbations du bilan sanguin, hépatiques et des troubles du transit. L’utilisation du sotorasib est maintenant possible via une demande d’accès précoce auprès de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).
L’adagrasib a été testé dans l’essai de phase I-II Krystal-1, avec des taux de réponses objectives de 42,9 %. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignent respectivement 6,5 mois et 12,6 mois. Ces résultats sont également obtenus au prix de toxicités élevées, atteignant 81,9 % des patients, avec majoritairement des toxicités hématologiques, rénales et hépatiques.

Autres mutations rares

D’autres mutations font l’objet de traitements ciblés encore en phase d’essai clinique I ou II, avec des résultats prometteurs, et seront probablement à l’origine d’une augmentation de la durée de vie des patients avec altération moléculaire (tableau 3). Ces traitements sont parfois utilisables en accès compassionnel ou en accès précoce, sur demande auprès de l’ANSM.

Dans le cas des formes métastatiques des carcinomes neuroendocrines à petites cellules (ou CBPC : cancer bronchique à petites cellules), le traitement de référence par platine et étoposide n’a pas évolué depuis plusieurs décennies.
Deux essais ont comparé la combinaison de la chimiothérapie de référence avec l’immunothérapie (anti- PD-L1) en première ligne, permettant d’améliorer significativement la survie à long terme pour une fraction de patients (tableau 4).^{10, 15} Pour l’analyse globale, la survie médiane n’est que modestement améliorée, soulignant seulement la présence d’une sous-population qui tire bénéfice de cette combinaison. Il n’existe malheureusement pas, à ce jour, de biomarqueur permettant d’identifier ces patients.

L’oncologie thoracique est en constante évolution depuis maintenant une décennie et devient une médecine de plus en plus personnalisée. L’avènement de l’immunothérapie transforme la prise en charge à tous les stades de la maladie de la majorité des patients indemnes de mutations oncogéniques ciblables. En parallèle, la meilleure compréhension des mécanismes oncogéniques et le développement de techniques de séquençage performantes ouvrent la voie à de nombreuses nouvelles thérapeutiques ciblées profitant à des patients sélectionnés selon leur statut moléculaire. La majorité des essais cliniques démontre alors un meilleur contrôle de la maladie, avec un gain de survie significatif.
Au-delà de l’arrivée de nouvelles armes thérapeutiques, il existe également un changement de paradigme avec l’utilisation de plus en plus précoce des traitements d’immunothérapie, ou thérapies ciblées. Avec les avancées chirurgicales mais aussi celles du dépistage ainsi que de la biologie moléculaire, les prises en charge nécessiteront, dès l’entrée dans la maladie, une approche multidisciplinaire afin de contribuer à l’augmentation de la survie des patients atteints d’un CBNPC ou d’un CBPC.