Nouvelles stratégies thérapeutiques dans le psoriasis

Le psoriasis est une maladie inflammatoire, chronique et fréquente qui affecte 3 % de la population. Il s’agit d’une maladie systémique favorisée par une prédisposition génétique, des facteurs environnementaux, une dysrégulation de l’immunité et de l'inflammation. Son diagnostic est le plus souvent facile (lésions érythémato-squameuses, atteintes des zones bastions [cuir chevelu, coudes, genoux]. Dans 15 % des cas, il s’associe à des manifestations rhumatismales (oligo-arthrites asymétriques destructrices). L’inflammation chronique est également impliquée dans la présence de comorbidités cardiovasculaires (syndrome métabolique et ses complications), psychiques (anxiété, dépression, idées suicidaires), digestives (maladies inflammatoires intestinales) et ophtalmologiques (uvéite) qui alourdissent le fardeau de cette maladie.¹ En l’absence de traitement adapté, il peut fortement impacter la qualité de vie des patients du fait des lésions cutanées (prurit, douleur, caractère affichant), du caractère chronique et imprévisible des poussées et de la méconnaissance ou de la sous-estimation des traitements nécessaires. En 2013, l’Organisation mondiale de la santé recommandait une approche programmatique et multidisciplinaire forte de la prise en charge du psoriasis et la prise en compte des besoins des malades, qui étaient enfin placés au centre de la prise en charge. Le rapport de 2016 soulignait la nécessité d’intervenir de façon précoce par un traitement à l’efficacité prouvée afin d'éviter les souffrances à long terme, la progression de la maladie et de son impact cumulé sur la qualité de vie au long terme.² Au cours des 30 dernières années, des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension de cette maladie et des mécanismes physiopathogéniques impliqués dans la survenue et la pérennisation des phénomènes inflammatoires. S’il n’existe, à ce jour, pas de traitement curatif du psoriasis, un contrôle complet de ses symptômes est possible, avec des traitements adaptés. En effet, l’identification des cascades inflammatoires et des cibles cytokiniques a permis l’émergence de nouvelles classes thérapeutiques et une réactualisation des stratégies et des objectifs thérapeutiques.

Le psoriasis est une maladie inflammatoire systémique avec un impact sanitaire et psychosocial qui va au-delà du traitement des lésions cutanées. Du fait de ses multiples comorbidités, la prise en charge d’un patient atteint de psoriasis se doit d’être globale. Elle doit impliquer le dermatologue et le médecin traitant dans la gestion au quotidien des symptômes mais également dans un rôle de sentinelle pour le dépistage de ces comorbidités.
Malgré la multiplicité des traitements disponibles, de très nombreux patients ne bénéficient pas des options thérapeutiques qui leur permettraient d’obtenir une rémission complète de leur maladie. Ainsi, il existe, malheureusement, souvent une inadéquation entre la sévérité de la maladie et les traitements proposés. L’étude MAPP incluant 3 426 patients atteints de psoriasis au niveau international (États-Unis, Canada, France, Allemagne, Italie, Espagne, Grande-Bretagne) illustrait cette discordance en objectivant que seulement 10 % des patients ayant une surface cutanée atteinte supérieure à 10 % étaient sous traitement par voie générale, et que seulement 41 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique étaient sous traitement systémique.³
La sévérité du psoriasis est de manière consensuelle définie en trois stades : léger, modéré et sévère. Cette évaluation étant fondée sur la surface cutanée atteinte par le psoriasis, un score composite de sévérité, le psoriasis area and severity index (PASI) et l’impact sur la qualité de vie estimé par le dermatology life quality index (DLQI). En cas de score PASI supérieur à 10 et/ou de surface cutanée atteinte supérieure à 10 % et/ou de score DLQI supérieur à 10 (v. p. 966), le psoriasis est considéré comme de stade modéré à sévère et peut de ce fait justifier un traitement par voie générale.^{4, 5} Dans le cas contraire, et sauf cas particulier (atteinte sévère des ongles, lésions très affichantes...), un traitement local doit être proposé (fig. 1).

Une revue Cochrane de 177 études publiées a évalué ces traitements topiques.⁶ Ils représentent le traitement de première intention des formes légères de psoriasis et peuvent être utilisés en traitement d’appoint des stades modérés à sévères. De nombreuses galéniques existent (crème, pommade, gel, lotion, mousse, patch adhésif) et sont à adapter à la topographie des zones atteintes (cuir chevelu, plis, reste du revêtement cutané). L’association à l’acide salicylique topique peut être utile pour le traitement de lésions très épaisses et squameuses en permettant une meilleure pénétration des dermocorticoïdes. La combinaison de dermocorticoïdes à un dérivé de la vitamine D (calcipotriol et bétaméthasone) permet un gain d’efficacité. Ainsi, la méta-analyse de six essais randomisés en double aveugle incluant 6 050 patients notait une réduction moyenne, à la quatrième semaine de traitement, du score PASI de 74 % pour la combinaison calcipotriol-bétaméthasone contre 59 % pour le calcipotriol seul et 63 % pour la bétaméthasone.⁷ Une nouvelle formulation de cette combinaison bétaméthasone et calcipotriol est disponible en France depuis quelque mois avec une efficacité supérieure aux autres galéniques (gel notamment).⁸ En cas d’utilisation prolongée, ces traitements locaux peuvent se compliquer d’atrophie cutanée notamment au niveau du visage et des plis.

L’atteinte unguéale au cours du psoriasis est fréquente (80-90 % des patients) et significativement associée au risque de survenue d’une atteinte articulaire. Une étude américaine incluant 1 593 patients suivis durant 30 ans notait un risque relatif de rhumatisme psoriasique à 2,24 (intervalle de confiance à 95 % : 1,26-3,98) en cas de dystrophie unguéale ; 1-5 % des patients peuvent avoir une atteinte isolée des ongles. L’atteinte matricielle se caractérise cliniquement par une onycholyse latéro-distale et une leuconychie. Des aspects d’ongles en « dés à coudre » et d’hyperkératose sont fréquents. Pour les formes minimes, une éviction des facteurs traumatiques favorisant les phénomènes de Koebner permet le plus souvent une amélioration spontanée. Dans les formes plus sévères, les traitements topiques (crème, pommade) ont peu d’intérêt du fait de leur très faible capacité à traverser la couche de kératine des ongles. En cas d’atteinte de moins de 3 ongles, des injections intramatricielles de triamcinolone peuvent être proposées ; en cas d’atteinte de plus de 3 ongles, un traitement systémique peut être institué.⁹

Les traitements par voie systémique sont indiqués en cas de psoriasis modéré à sévère. Une évaluation de l’efficacité de ces traitements est le plus souvent effectuée après 12 à 16 semaines de traitement. Leur efficacité est habituellement estimée en termes d’amélioration de la qualité de vie (score DLQI < 5) et d’une diminution du score PASI. Une amélioration minimale de 75 % de ce score (PASI 75) est classiquement utilisée pour jauger l’efficacité des traitements. Des algorithmes sont utilisés pour une éventuelle réadaptation des stratégies thérapeutiques (fig. 2).¹⁰ Avec l’émergence de traitements de plus en plus efficaces, les objectifs thérapeutiques en termes d’efficacité ont tendance à évoluer vers l’obtention d’un score DLQI inférieur ou égal à 1 et un PASI 90 (c’est-à-dire 90 % d’amélioration du score PASI par rapport au score PASI à l’initiation du traitement).¹¹

Différents types sont possibles (v. encadré p. 978) : photo­thérapie par ultraviolets de type B (UVB et UVB-TL01), ou de type A (PUVA-thérapie générale, PUVA-thérapie locale, re-PUVA-thérapie). Il s’agit du traitement le plus souvent prescrit en première intention.

L’acitrétine est un rétinoïde de synthèse utilisé depuis les années 1980 pour le traitement du psoriasis modéré à sévère. Il est utilisé le plus souvent en monothérapie, mais il peut être associé à la photothérapie afin de majorer et maintenir une rémanence d’efficacité. Il y a peu d’études robustes évaluant son usage sur le long terme. Son efficacité dépend de la dose administrée.¹² Classiquement, moins de 30 % de patients sont répondeurs pour des posologies entre 20 et 30 mg/j. Ses effets indésirables les plus fréquents sont des sécheresses cutanéo-muqueuses, une perturbation du bilan lipidique et des transaminases. L’acitrétine est un puissant tératogène contre-indiquant toute possibilité de grossesse durant la durée de traitement et pendant les 2 ans qui suivent son arrêt.¹³

Le méthotrexate est un inhibiteur de la biosynthèse des folates. Il a une action immunomodulatrice et anti-inflammatoire pour la prise en charge du psoriasis modéré à sévère et du rhumatisme psoriasique (essentiellement dans son expression périphérique). Il peut être utilisé en une prise hebdomadaire, par voie orale ou sous-cutanée. Une supplémentation d’acide folique y est associée dans les 48 heures. Malgré son utilisation très fréquente en pratique courante et de longue date, un seul essai randomisé en double aveugle a très récemment évalué son intérêt pour le traitement du psoriasis.¹⁴ Dans cette étude, 120 patients ont été traités durant 1 an par 17,5 à 22,5 mg de méthotrexate par voie sous-cutanée toutes les semaines. Un score PASI 75 était obtenu pour 45 % des patients et un PASI 90 pour 27 %. Les effets indésirables les plus fréquents sont une asthénie, des troubles digestifs et des perturbations du bilan hépatique. Pour les femmes traitées, une grossesse ne peut pas être envisagée avant l’arrêt du traitement. Pour les hommes, il est préférable, en théorie, d’attendre au moins 3 mois (un cycle de spermatogenèse) entre l’arrêt du méthotrexate et une conception. Ce traitement peut être maintenu sur le long terme sous couvert d’une surveillance notamment biologique (hémogramme, urée, créatinémie, transaminases) trimestrielle.¹³

La ciclosporine est un inhibiteur des calcineurines utilisé pour le traitement du psoriasis sévère depuis le début des années 1990. Par son action immunosuppressive, il inhibe la phase initiale d’activation des lymphocytes CD4+ qui est un élément clé de la pathogenèse du psoriasis. Dans le plus grand essai randomisé publié à ce jour, 400 patients avaient été traités par ciclosporine durant 12 semaines ; 85 % d’entre eux avaient obtenu une rémission complète après 3 mois de traitement, avec une efficacité significative dès le premier mois ; dans les 6 mois ayant suivi l’arrêt, 69 % des patients avaient rechuté, avec un délai médian de rechute à 112 jours.¹⁵ Les posologies classiquement recommandées sont comprises entre 2,5 et 5 mg/kg/j (poids idéal).¹³ Des interactions sont à prendre en compte avec les médicaments métabolisés par la voie du cytochrome CYP3A4. Les effets indésirables les plus fréquents sont essentiellement une insuffisance rénale, une hypertension artérielle, une hyperplasie gingivale, une hypomagnésémie… La ciclosporine doit être utilisée avec beaucoup de prudence chez les patients ayant été longuement traités par PUVA-thérapie en raison du risque de cancer cutané. Du fait de sa néphrotoxicité, la durée de traitement doit être limitée dans le temps.¹³ Il s’agit donc d’un traitement très rapidement efficace mais plutôt à réserver aux patients jeunes sans comorbidités et chez qui on souhaite une réponse rapide pour passer un cap.

L’aprémilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4) qui réduit la production intracellulaire de cytokines pro-inflammatoires. Il a l’autorisation de mise sur le marché dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance à au moins un autre traitement systémique dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVA-thérapie. Il peut être utilisé en association au méthotrexate pour la prise en charge du rhumatisme psoriasique. Il s’agit d’un traitement pris par voie orale. Après 16 semaines de traitement, 33 % des patients traités obtenaient un score PASI 75 et 59 % un PASI 50.¹⁶ Les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles digestifs (nausées, diarrhées), les infections des voies aériennes et les céphalées. Il n’y a pas de recommandations de suivi biologique systématique pour la surveillance du traitement par l’aprémilast. C’est un traitement systémique de seconde intention, après échec des autres traitements systémiques non biologiques. Il peut être utile pour retarder la mise sous biothérapie.

Les biothérapies sont des médicaments issus de la recherche en biologie moléculaire et sont artificiellement produites à partir de clones de cellules contre un antigène spécifique. Ces molécules ont révolutionné la prise en charge thérapeutique du psoriasis. À ce jour, trois anti- tumor necrosis factor (anti-TNF) [étanercept, adalimumab et infliximab], un anti-interleukine (IL) 12 et 23 (ustékinumab) et deux anti-IL-17 (sécukinumab, ixékizumab) sont disponibles en France. Dans un futur proche, un autre anti-IL17 (brodalumab) et un anti- TNFα (certolizumab) devraient prochainement l’être. Trois anti-IL 23 p19 avec des résultats très prometteurs sont également en développement (guselkumab, tildrakizumab, risankizumab). Toutes ces biothérapies sont indiquées dans le psoriasis modéré à sévère en cas d’échec ou de contre-indication à au moins deux traitements systémiques conventionnels.
Le bilan préthérapeutique doit comporter (v. tableau) :
– un examen clinique complet, à la recherche notamment d’élément en faveur d’une néoplasie cutanée ou d’autre origine ;
– la recherche de signes en faveur d’une infection active ou ancienne ; radiographie pulmonaire, sérologie pour les virus de l’immunodéficience humaine et les hépatites B et C ; dépistage de la tuberculose (intradermoréaction ou dosage du QuantiFeron), examen dentaire ; les autres examens complémentaires se discutant en fonction des points d’appel cliniques ;
– la recherche d’un antécédent personnel ou familial de sclérose en plaques (contre-indiquant les anti-TNFα), de maladie inflammatoire intestinale (contre-indiquant les anti-IL-17) ou de cancer dans les 5 ans (contre-indiquant toutes les biothérapies) ;
– la vérification des vaccinations ; les vaccinations antipneumococcique et antigrippale sont recommandées ; les vaccins vivants sont contre-indiqués sous biothérapies (fièvre jaune, rougeole-oreillons-rubéole, BCG, varicelle).
Seul l’infliximab qui est réalisé par voie intraveineuse nécessite des hospitalisations toutes les 8 semaines pour la réalisation des perfusions (après un schéma d’induction initiale J0, J15, S6). Toutes les autres biothérapies sont réalisées en ambulatoire. En schéma de maintenance, la fréquence des injections varie de 1 fois par semaine (étanercept) à 1 fois toutes les 2 semaines (adalimumab), à 1 fois toutes les 4 semaines (sécukinumab, ixékizumab) et à 1 fois toutes les 12 semaines pour l’ustékinumab. L’efficacité de ces biothérapies pour la prise en charge du psoriasis est remarquable (fig. 3 et 4). Ces traitements doivent cependant être poursuivis sur le long terme puisque la récidive du psoriasis à l’arrêt des traitements est quasi constante (au moins 90 % dans les 2 ans après la dernière injection du traitement).
Des données de tolérance sur le long terme sur de larges effectifs de patients traités sont disponibles, avec un recul de plus de 10 ans pour les plus anciennes biothérapies (anti-TNFα et ustékinumab), notamment par le biais de registres. Ces données sont rassurantes en termes de risque de cancers, d’infections (surtout présentes au cours des 4 à 6 premiers mois de traitements) ou d’événements cardiovasculaires. De nombreuses études ont même montré que le contrôle prolongé de l’inflammation chronique réduisait ce risque cardiovasculaire, notamment avec le méthotrexate et les anti-TNFα.

Le psoriasis est une maladie inflammatoire avec de multiples comorbidités qui vont fortement impacter la vie des patients et les choix thérapeutiques proposés.
Sa prise en charge a complètement été révolutionnée au cours des 10 dernières années par l’émergence des biothérapies, permettant des objectifs de plus en plus ambitieux et standardisés. Le contrôle de l’inflammation chronique, l’amélioration de la qualité de vie et une prise en charge globale du patient, de ses symptômes et de ses comorbidités deviennent un enjeu crucial du traitement. L’émergence de nouvelles classes thérapeutiques et les gains d’efficacité et de maniabilité qu’elles apportent devraient encore permettre, dans un futur proche, d’affiner les stratégies de traitement.