Nouvelles tendances épidémiologiques de la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est la principale cause de trouble neurocognitif majeur du sujet âgé, c’est-à-dire d’altérations progressives des fonctions cognitives entraînant un retentissement sur les activités de la vie quotidienne et donc conduisant à une perte d’autonomie.¹ Les séries autopsiques montrent que cette maladie est responsable d’environ 70 % des cas de troubles neurocognitifs majeurs, les autres causes étant les maladies dites apparentées : ­démence d’origine vasculaire, maladie à corps de Lewy, dégénérescence fronto-temporale…
La maladie d’Alzheimer est une des premières causes d’entrée en institution du sujet âgé, elle est la 5^e cause de décès en France et est à l’origine d’un coût socio-­économique majeur, estimé à plus de 30 milliards d’euros par an en France,² en grande partie à la charge des patients et de leur famille.
Une bonne connaissance des données épidémiologiques est nécessaire pour appréhender et anticiper l’ampleur de la maladie d’Alzheimer dans nos sociétés vieillissantes. Les études épidémiologiques sont rendues complexes du fait de la grande fréquence de la pathologie, de l’absence de registre de santé exhaustif de cette ­pathologie, de son caractère chronique et insidieux et d’un diagnostic qui reste complexe.

Les données permettant d’établir la prévalence de la maladie d’Alzheimer en France proviennent principalement de l’étude épidémiologique PAQUID. À partir des données de cette étude, le nombre de personnes ­atteintes de maladie d’Alzheimer a été estimé à 770 000 en 1999. Par extrapolation de ces données, le nombre de personnes souffrant de la maladie est actuellement ­estimé à 1,1 million. La prévalence de la maladie augmente de manière drastique avec l’âge. Rare avant 60 ans, sa prévalence est d’environ 1,5 % entre 65 et 70 ans, 3 % entre 70 et 75 ans, 6 % entre 75 et 80 ans, 12 % entre 80 et 85 ans, plus de 20 % après 85 ans. Elle affecte globalement 5 % de la population de plus de 65 ans, et sa prévalence double par classe d’âge de 5 ans après 65 ans. Chez les personnes les plus âgées, la maladie atteint plus les femmes que les hommes (25 % des femmes contre 20 % des hommes à 85 ans).
Au niveau mondial, le nombre de malades est actuellement estimé à 44 millions.³ Ce nombre a plus que doublé depuis les années 1990, principalement en raison du ­vieillissement de la population, et concerne de plus en plus les pays en voie de développement.

Le nombre de nouveaux cas de maladie d’Alzheimer en France est actuellement estimé à 225 000 patients par an. L’incidence de la maladie est d’environ 15 pour 1 000 personnes-années après 65 ans et augmente avec l’âge. Elle passe de 2/1 000 personnes-années à 65 ans à 70/1 000 personnes-années à 90 ans. L’évolution du risque passé 90 ans reste discutée, l’augmentation d’incidence pourrait rencontrer un plateau chez les sujets les plus âgés.³

L’âge est le facteur de risque le plus important de la maladie d’Alzheimer. La population française (et mondiale) est caractérisée actuellement par un vieillissement ­rapide du fait de l’augmentation de l’espérance de vie et du phénomène dit du « baby-boom », c’est-à-dire la croissance importante du nombre de naissances dans les années qui suivirent la Seconde Guerre mondiale. Le nombre de personnes de plus de 60 ans en France est actuellement de 19 % (12 millions sur une population de 67 millions), cette proportion sera d’environ 30 % en 2050 selon les estimations actuelles de l’Institut national de la statistique et des études économiques (22 millions sur une population de 70 millions). Du fait de ce vieil­lissement de la population, le nombre de personnes ­souffrant de maladie d’Alzheimer devrait quasiment doubler d’ici 2050 pour atteindre 1,8 million de malades.
La prévalence de la maladie d’Alzheimer devrait donc considérablement augmenter. Toutefois, concernant l’incidence de la maladie, c’est-à-dire le nombre de nouveaux cas par an pour une tranche d’âge donnée, plusieurs études épidémiologiques (Framingham Study, Einstein Aging Study, Rotterdam Study) ont montré une diminution de l’incidence au cours des 30 dernières ­années. Dans la Framingham Study, l’incidence de la ­démence est ainsi passée de 3,6 pour 100 personnes pour 5 années sur la période 1977-1983 à 2,0 pour 100 sur la période 2004-2008.⁴ Cette baisse a été observée dans plusieurs études indépendantes et reste encore en grande partie inexpliquée. Une meilleure prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire et une amélioration du niveau moyen d’éducation de la population pourraient en partie expliquer cette diminution d’incidence de la maladie.

Le développement de biomarqueurs spécifiques des ­lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer (dépôts de peptide bêta-amyloïde et de protéine tau) offre de ­nouvelles possibilités épidémiologiques pour étudier les lésions associées à un facteur de risque de la maladie à un stade préclinique. Notamment, le développement de radioligands marquant les plaques amyloïdes en ­tomographie à émission de positons permet de manière non invasive d’estimer en population la prévalence de sujets porteurs de dépôts amyloïdes significatifs (amyloïdose cérébrale). Une méta-analyse a montré que, dans une population de personnes sans plainte cognitive et au fonctionnement cognitif normal, 10 % des sujets ont dès 50 ans une imagerie amyloïde positive, cette proportion augmente progressivement, pour atteindre 45 % de la population à l’âge de 90 ans.⁵

L’étude des facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer a longtemps été menée au sein de la population âgée. Des découvertes récentes ont montré l’existence d’une longue phase préclinique de la maladie durant laquelle on observe une détérioration progressive de nombreux marqueurs précoces de la maladie qui pourrait s’accompagner de changements dans les habitudes de vie des personnes. Ce constat a amené à revoir l’approche de l’étude des ­facteurs de risque modifiables de la maladie d’Alzheimer en examinant les facteurs de risque plus d’une vingtaine d’années avant sa survenue dans un but de prévention primaire, c’est-à-dire avant que les premières détériorations liées à la maladie n’apparaissent. Par ailleurs, la maladie d’Alzheimer est multifactorielle, c’est-à-dire qu’elle résulte de la combinaison de plusieurs causes. Il est donc important de tenir compte de la synergie entre les différents facteurs de risque afin de tenter au mieux de prévenir son développement.
Le tableau ci-contre présente les principaux facteurs qui pourraient être associés de façon positive ou négative au risque de développer une maladie d’Alzheimer. Un certain nombre de ces facteurs, comme l’âge ou le sexe féminin, ne sont pas modifiables. En revanche, d’autres peuvent être accessibles à une action de prévention, ­notamment le niveau d’éducation ou les facteurs de risque cardiovasculaire.⁶ En effet, il a été montré qu’un outil de prévention pour la maladie cardiovasculaire, le « Life’s Simple 7 » de l’American Heart Association, pourrait ­également être un levier pour la prévention de la maladie d’Alzheimer. Un point d’incrément sur l’échelle du score (allant de 0 à 14) à l’âge de 50 ans est associé à une diminution du risque de démence d’environ 11 %.⁷ Il reste à savoir si les niveaux de seuil actuellement utilisés pour la maladie cardiovasculaire sont aussi valables pour la maladie d’Alzheimer, ou si d’autres seuils seraient plus pertinents. Par exemple, il a été suggéré qu’une pression artérielle systolique au-delà de 130 mmHg serait associée à un sur-risque de démence,⁸ seuil inférieur au seuil de 140 mmHg actuellement utilisé pour le traitement de l’hypertension. Il reste également à identifier des facteurs de risque autres que cardiovasculaire qui pourraient contribuer à la prévention de la maladie d’Alzheimer. Par exemple, il est suggéré que des facteurs nutritionnels et métaboliques pourraient avoir une influence.⁹

La maladie d’Alzheimer, dans sa forme sporadique, est considérée comme étant une maladie complexe, due à l’interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux. Les études de concordance entre jumeaux mono- et dizygotes montrent que la composante génétique est d’environ 60 % dans la maladie d’Alzheimer. Il existe de très rares cas de maladies d’Alzheimer familiales transmises sur un mode autosomique dominant, les gènes impliqués codant la protéine précurseur du peptide bêta-amyloïde (APP) ou les présénilines (PSEN1, PSEN2). Ces formes concernent environ 1 pour 1 000 patients atteints de la maladie d’Alzheimer et ont pour particularité d’être associées à un âge de début précoce, le plus souvent avant 50 ans. Dans la population générale, le gène ayant le plus fort impact sur la survenue de la maladie d’Alzheimer sporadique est le gène codant ­l’apolipoprotéine E (APOE). La protéine APOE est la principale protéine de transport du cholestérol dans le système nerveux central et est impliquée dans la ­clairance du peptide bêta-amyloïde. Il existe trois allèles du gène de l’APOE : ε2, ε3 et ε4. Environ 65 % de la population générale est porteuse de deux allèles ε3 et constitue le risque de référence. Les 25 % de porteurs de l’allèle ε4 ont un risque multiplié par 3 pour les hétérozygotes, et par 15 pour les homozygotes. A contrario, les porteurs de l’allèle ε2 ont un risque diminué d’environ de moitié.
Les études de type génome entier (GWAS) comparant les génomes de milliers de patients atteints de la maladie à des milliers de sujets contrôles ont permis de mettre en évidence une vingtaine d’allèles associés au risque de maladie d’Alzheimer.¹⁰ Le risque pour chaque gène est très faible. Ces allèles codent des protéines impliquées dans les processus immunitaires, le métabolisme lipidique, les voies contrôlant la production de peptide ­bêta-amyloïde et le métabolisme de la protéine tau.
Les mécanismes génétiques associés à la maladie d’Alzheimer restent en grande partie méconnus puisque les polymorphismes découverts comme étant associés à la maladie n’expliqueraient que 30 % de la variance génétique.¹¹

Les deux prochaines décennies devraient être marquées par une poursuite de la croissance rapide du nombre de personnes souffrant de maladie d’Alzheimer, du fait principalement du vieillissement de la population. Le retentissement important de cette maladie sur l’autonomie des personnes âgées est responsable d’un coût socio-­économique majeur. Cette augmentation prévisible de la prévalence de la maladie est tempérée en partie par la diminution de l’incidence observée dans plusieurs études récentes, c’est-à-dire que le risque individuel à âge égal de développer la maladie est actuellement inférieur à ce qu’il était il y a 20 ans. Cette diminution pourrait continuer si la prévention des facteurs de risque cardiovas­culaire continue à se renforcer. Enfin, le développement récent de biomarqueurs non invasifs de la maladie ­d’Alzheimer ouvre des perspectives nouvelles en épidémiologie pour mieux comprendre les phases précliniques de la maladie. Un espoir pour réduire l’incidence et la prévalence de la maladie réside également dans la prévention secondaire. La possibilité thérapeutique serait de limiter, chez les sujets en phase préclinique, l’accumulation anormale et neurotoxique des protéines bêta-amyloïdes et tau et ainsi de réduire la perte synaptique et neuronale et la neuro-inflammation à l’origine des ­désordres cognitifs tardifs de la maladie d’Alzheimer.