Pathologie du fer chez l’adulte et l’enfant

Diagnostiquer une carence ou une surcharge en fer.
Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient.

Le fer est un métal nécessaire à la vie cellulaire, impliqué dans de grandes fonctions biologiques, notamment le transport de l’oxygène et, comme cofacteur, dans un grand nombre de réactions enzymatiques.
Le fer est présent dans l’organisme principalement au sein des molécules d’hémoglobine (80 %) et de myoglobine (10 %). Le fer non utilisé est stocké essentiellement dans les macrophages, mobilisable en cas de besoin.
Le fer est globalement en circuit fermé. Tout ce qui est libéré (en particulier lors de la sénescence physiologique des globules rouges) est recyclé. En attendant d’être utilisé, le fer est lié à la ferritine (protéine de stockage). Ce stock est mobilisable dès que les besoins, en particulier érythropoïétiques, le nécessitent.
Très peu est éliminé, les pertes physiologiques étant essentiellement dans la sueur et les desquamations cellulaires. En corollaire, l’absorption digestive physiologique de fer est très faible, de l’ordre de 5 à 10 % du fer ingéré. Cette absorption s’élève très peu dans les conditions de besoins augmentés (physiologiques comme la grossesse ou l’allaitement, pathologiques comme la carence en fer).
Le fer alimentaire est absorbé au niveau du duodénum et du jéjunum proximal et passe dans le plasma via un système qui comporte deux molécules principales, la ferroportine et l’hepcidine. La ferroportine (sur le pôle basal des entérocytes) assure le transport du fer de l’entérocyte au plasma. L’hepcidine empêche le passage du fer en interagissant avec la ferroportine. Ce système est le même que celui qui régit le passage du fer des macrophages (stockage) vers le plasma.
Le fer qui arrive dans le plasma est lié à la transferrine, la fraction libre de fer est minime (en excès, elle est toxique). Le complexe fer-transferrine est capté par les cellules (érythroblastes en particulier) via un récepteur spécifique à la transferrine. Le complexe est internalisé et le fer libéré en intracellulaire.

Différentes variables sont dosables en pratique habituelle.
Le fer sérique (normale entre 12 et 25 µmol/L chez l’adulte) : il existe des variations nycthémérales et liées à l’alimentation qui incitent à doser le fer sérique uniquement le matin et à jeun.
La transferrine est aussi appelée sidérophiline (normale entre 1,6 et 3,2 g/L). La capacité totale de fixation de la transferrine est calculée à partir de ce dosage, le dosage de la transferrine est donc suffisant.
Le coefficient de saturation de la transferrine est le rapport entre le fer sérique et la capacité totale de fixation de la transferrine (normale entre 20 et 45 %).
La ferritine (normale entre 15 et 300 µg/L) : c’est une protéine de stockage du fer mais pas seulement (protéine de l’inflammation…). Son augmentation peut donc être liée à une anomalie du métabolisme du fer ou non : inflammation, lyse cellulaire…
Le dosage du récepteur soluble à la transferrine n’est d’aucune utilité en pratique quotidienne.

La forme la plus commune est liée à la mutation homozygote C282Y du gène HFE.

Signes cliniques

Les signes et symptômes de la surcharge en fer sont peu sensibles et non spécifiques. Le principal signe, et le moins spécifique, est l’asthénie chronique. C’est d’ailleurs souvent elle qui est la raison du dosage initial de ferritine.
L’atteinte articulaire est fréquente. Le tableau classique est celui d’un rhumatisme (arthralgies) mimant une chondrocalcinose ou une arthrose chez un sujet étonnement jeune (sujet masculin surtout) et avec des radiographies ne retrouvant pas de lésions de l’espace articulaire. Toutes les articulations peuvent être touchées, préférentiellement les mains (métacarpo-phalangiennes et interphalangiennes proximales des deuxième et troisième doigts), poignets et, dans une moindre mesure, chevilles, genoux et hanches. L’ostéoporose est aussi plus prévalente chez ces patients.
D’autres atteintes – véritable maladie de surcharge – témoignent d’une maladie plus évoluée tels une mélanodermie brun grisâtre diffuse, une hépatomégalie, un diabète (rapidement insulino-requérant), un hypogonadisme (surtout chez l’homme : diminution de la libido, atrophie testiculaire…) ou une insuffisance cardiaque.
Il faut souligner que l’atteinte hépatique expose à un risque de cirrhose et d’hépatocarcinome.

Diagnostic positif

Le diagnostic est souvent plus tardif chez la femme chez qui les règles constituent une forme de saignée physiologique.
Un bilan martial est indiqué dans de nombreuses situations, et c’est souvent par ce biais que la surcharge en fer est suspectée. Elle doit l’être aussi devant une cytolyse, prédominant sur les ALAT, inexpliquée. Le diagnostic est plus rarement fait devant la présence de signes cliniques.
Même si c’est souvent la ferritinémie qui est le premier dosage réalisé, le raisonnement aboutissant au diagnostic de surcharge en fer est fondé initialement sur le coefficient de saturation de la transferrine. Un coefficient normal exclut le diagnostic de surcharge en fer.
En cas d’augmentation du coefficient de saturation de la transferrine, une étude génétique est justifiée. Il est cependant souvent utile de confirmer au préalable sur un second prélèvement dans des conditions optimales (le matin à jeun) la véracité de cette augmentation.
L’étude génétique consiste en la recherche (biologie moléculaire) des deux principales mutations du gène HFE : C282Y et H63D. La signature d’un consentement par le patient est un préalable obligatoire à l’analyse. Seuls les patients homozygotes C282Y sont à considérer porteurs d’une manière certaine d’une hémochromatose génétique. Cela est beaucoup moins évident pour les homozygotes H63D et les hétérozygotes composites H63D/C282Y : dans ce cas, cela nécessite la preuve de la surcharge tissulaire (imagerie par résonance magnétique [IRM] hépatique) et l’exclusion de toute autre cause. Les patients hétérozygotes ne sont pas malades.
Il faut alors doser la ferritinémie pour caractériser le stade de la surcharge (tableau). Elle sert de suivi sous traitement.
L’IRM hépatique est souvent réalisée car elle permet une quantification de la surcharge (exprimée selon des abaques particuliers en µmol/g de foie) et la recherche de lésions du parenchyme (cirrhose, nodules d’hépatocarcinome). À défaut, une échographie est prescrite (pour les lésions du paren­-chyme – la quantification du fer intrahépatique est impossible). La biopsie hépatique est très rarement indiquée.
Le bilan « d’extension » permet de caractériser des atteintes infracliniques ou pauci-symptomatiques : dosage de la testostérone, bilan hépatique (transaminases), glycémie à jeun. Un hémo­gramme permet d’avoir une référence avant le début des saignées. Une échographie cardiaque est réalisée dans les stades 3 et 4. L’ostéodensitométrie est indiquée dans les stades 2 à 4, en présence de cofacteurs d’ostéoporose (ménopause, par exemple).

Autres hémochromatoses génétiques

Elles sont exceptionnelles. Le phénotype est souvent plus sévère, le diagnostic plus précoce (en particulier possible dans l’enfance).
Affaire de spécialiste, la recherche de mutations d’autres gènes impliqués dans le métabolisme du fer (hepcidine, ferroportine, récepteur à la transferrine) est indiquée.

Cas particulier : dépistage intrafamilial

La mise en évidence d’un cas index doit faire proposer un dépistage familial, réalisé après 18 ans. Il comporte une évaluation clinique, un bilan martial (coefficient de saturation de la transferrine, ferritinémie) et un test génétique.

Elles sont plus fréquentes que les formes génétiques

Hépatosidérose dysmétabolique

La physiopathologie de cette entité est mal connue.
Le contexte est celui d’un ou plusieurs éléments du syndrome métabolique : surpoids (répartition androïde des graisses), dyslipidémie (hypertriglycéridémie), diabète non insulinodépendant.
On retrouve le plus souvent un tableau biologique associant une ferritinémie élevée contrastant avec un coefficient de saturation de la transferrine peu élevé ou normal, une surcharge en fer à l’IRM, elle aussi modérée. L’imagerie du foie retrouve assez habituellement un foie stéatosique, voire cirrhotique.

Autres maladies hépatiques

Les anomalies du bilan martial sont très fréquentes lors des hépatopathies, quelles qu’elles soient : alcool, virus…
La surcharge est très modérée, la ferritinémie augmentée. Le coefficient de saturation de la transferrine est variable, il peut être élevé par l’abaissement de la transferrine induite par une cirrhose. Le diagnostic différentiel est parfois complexe avec une hémochromatose mais habituellement le fer sérique n’est pas élevé et l’étude génétique permet de confirmer le diagnostic.

Apport exogène

Il s’agit rarement d’un apport de fer (intraveineux, encore moins oral).
Les transfusions itératives induisent des surcharges parfois très importantes, par apport direct de globules rouges (et donc de fer). La surveillance de la ferritinémie de ces patients – et la mise en route d’un traitement chélateur si nécessaire – est obligatoire.

Dysérythropoïèse

Indépendamment d’éventuelles transfusions, certaines dysérythropoïèses (par exemple dans la thalassémie ou les syndromes myélodysplasiques) peuvent induire une surcharge via des modifications du métabolisme du fer.

Saignée thérapeutique

La saignée thérapeutique est le traitement de référence de l’hémochromatose génétique. Son utilisation est beaucoup moins bien codifiée dans les surcharges non hémochromatosiques comme l’hépatosidérose dysmétabolique et est affaire de spécialistes. Elle est évidemment impossible en cas de dysérythropoïèse ou d’hémochromatose secondaire à des transfusions.
En cas d’hémochromatose génétique, seuls sont traités les patients de stades 2 à 4, c’est-à-dire avec une hyperferritinémie. On réalise d’abord des saignées répétées tous les 8 à 15 jours, par exemple. Le volume dépendant du poids du patient (habituellement entre 350 et 400 mL), il ne dépasse pas 7 mL/kg ou 550 mL. L’objectif est d’arriver à une ferritinémie cible de 50 µg/L, avant d’envisager un traitement d’entretien (3 ou 4 saignées par an, par exemple) pour maintenir ce résultat.
On surveille la ferritinémie initialement tous les mois, puis toutes les deux saignées durant la phase d’entretien. L’hémogramme est surveillé et les saignées suspendues si le taux d’hémoglobine diminue en dessous de la normale.
Ces saignées peuvent être moins bien tolérées par les patients plus âgés ou avec des comorbidités cardiaques : une compensation par sérum physiologique peut être discutée.
Chez les patients de stade 0 ou 1, un don du sang régulier peut être conseillé.

Traitement chélateur de fer

La surcharge en fer d’origine hématologique (post-transfusionnelle, dysérythropoïèse) est traitée par les chélateurs du fer : déféroxamine (voie intraveineuse ou sous-cutanée), défériprone (per os), déférasirox (per os). Le but du traitement chélateur est de prévenir les complications cardiaques, hépatiques et endocriniennes.
Habituellement, ces médicaments sont indiqués dès que la ferritinémie est supérieure à 1 000 ng/mL, pour peu que la cause persiste (transfusion itérative) et que le pronostic soit raisonnablement bon (myélodysplasie de bas risque versus leucémie aiguë…).
L’objectif est de prévenir les complications en obtenant une valeur de la ferritinémie dans les valeurs normales ou, à défaut, inférieur à 1 000 ng/mL. Cet objectif est d’autant plus exigeant en fonction de la pathologie sous-jacente et de l’impact de la surcharge en fer.

Autres mesures

Il est utile de demander au patient d’éviter tout toxique hépatique, en particulier la consommation d’alcool et la prévention du syndrome métabolique.
Des traitements peuvent être proposés en fonction des atteintes d’organe. En particulier, le traitement de l’hypogonadisme, du diabète, des complications cardiaques éventuelles. Les saignées ont souvent peu d’impact sur la symptomatologie articulaire.
Un suivi hépatologique est nécessaire (dépistage de l’hépatocarcinome) en cas de cirrhose, et même si le patient bénéficie de saignées.

Diagnostic clinique

L’anémie peut se manifester par une asthénie, une dyspnée d’effort, une pâleur… Cela n’a rien de spécifique. Cette anémie est bien tolérée (puisque d’installation lente).
Quelques signes vont être évocateurs de carence en fer. Il existe fréquemment une modification des phanères : ongles striés, qui se dédoublent, cassants ; perte de cheveux. La perlèche est classique.
Le pica (le fait de manger des substances non comestibles : géophagie…) est une conséquence (et non une cause) de carence en fer (elle se corrige avec la correction de la carence).

Diagnostic biologique

L’anémie est microcytaire et hypochrome. Le dosage de réticulo­cytes est inutile.
Il est recommandé, pour diagnostiquer la carence en fer, de ne doser que la ferritinémie, qui est abaissée. Une alternative peut être le dosage du fer sérique (abaissé) associé à celui de la transferrine (augmenté).
Il ne faut jamais doser le fer seul ou la combinaison fer sérique-­ferritinémie.
Sur l’hémogramme, peut exister une thrombocytose, modérée.

Diagnostic différentiel

C’est celui d’une anémie microcytaire.
Le principal est celui de l’anémie inflammatoire : la ferritinémie est augmentée. S’ils sont réalisés, le fer sérique est abaissé tout comme la transferrinémie. Il faut contrôler un autre paramètre inflammatoire comme la protéine C réactive (CRP). Ces anémies sont aussi souvent normocytaires (arégénératives) avant de devenir microcytaires. Le contexte est souvent évocateur (rhumatisme inflammatoire…). La situation peut être plus complexe lorsque coexistent inflammation et carence en fer (p. ex. une maladie inflammatoire du tube digestif, une des seules situations où le dosage du récepteur soluble à la transferrine peut être réalisé) ou en cas d’insuffisance rénale (par exemple la transferrine est éliminée dans les urines en cas de syndrome néphrotique).
S’il n’existe ni carence en fer ni inflammation, il faut réaliser une électrophorèse de l’hémoglobine qui peut montrer une augmentation de l’hémoglobine A2 (> 3,5 %) en faveur d’une bêtathalassémie mineure ou être normale. Le contexte peut être évocateur d’une alphathalassémie mineure : origine asiatique ou Afrique noire, microcytose très marquée contrastant avec une anémie très modérée. Les autres (très) rares cas sont affaire de spécialiste (certaines myélodysplasies…).

Carence en fer sans anémie

Elle est définie par une ferritinémie basse et un taux d’hémoglobine normal.
Il peut exister des symptômes comme une asthénie (donc non spécifique…), et le lien étiologique est difficile à affirmer. Le caractère pathologique de cette situation est douteux. Un traitement peut être parfois proposé.

Nourrisson et enfant

La carence en fer est fréquente chez l’enfant.
Les besoins sont majorés par la croissance. Le lait de vache ne contient pas de fer, c’est pourquoi les laits de croissance sont nécessaires, en association avec une alimentation diver­sifiée.

Chez la femme non ménopausée

L’apport alimentaire en fer mensuel couvre les pertes d’environ 3 à 4 jours de règles d’abondance normale. Par conséquent, toute ménorragie (polyménorrhée, hyperménorrhée, macroménorrhée, pollakiménorrhée) va puiser sur le stock et potentiellement induire une carence.
Lorsque le tableau clinique est caractéristique, et en l’absence d’autre signe, aucune autre exploration que celle de la ménorragie n’est nécessaire (consultation de gynécologie).
Dans le cas contraire, l’attitude est la même que celle chez la femme ménopausée (v. infra)

Chez la femme ménopausée ou chez l’homme

La principale cause est le saignement occulte digestif. Il peut être haut (ulcère, en particulier sous anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] au long cours, cancer de l’estomac…) ou bas (cancer colorectal…). L’hémorragie digestive abondante ne donne pas un tableau d’anémie chronique par carence martiale.
Ceci justifie la réalisation d’une endoscopie digestive chez ces patients : fibroscopie œsogastroduodénale et coloscopie totale. Des biopsies du deuxième duodénum sont systématiquement réalisées à la recherche d’une atrophie villositaire.
Chez la femme ménopausée, des saignements d’origine gynéco­logique doivent faire suspecter un cancer (endomètre…) et faire réaliser les explorations nécessaires. Les myomes en restent cependant la principale cause.
En cas de négativité des explorations, une exploration de l’intestin grêle est justifiée : vidéo-capsule, entéro-tomodensitométrie ou entéro-IRM…

Autres causes

Elles sont rares. On peut retenir :
le syndrome de Lasthénie de Ferjol qui correspond à une patho­mimie où les patients se font volontairement saigner ;
la chirurgie bariatrique, qui induit une exclusion de la zone d’absorption du fer.

Traitement de la cause

Elle est nécessaire si l’on veut prévenir l’efficacité à court et long terme de la supplémentation en fer : traitement hormonal pour les ménorragies, myomectomie, résection d’une tumeur digestive…

Supplémentation en fer

Le traitement est oral, les indications d’un traitement intraveineux doivent rester exceptionnelles ou restreintes à des causes particulières.
Il faut administrer 200 mg de fer métal par jour (la quantité de fer dans les comprimés varie selon les spécialités) pour une période d’au moins 4 mois, ce qui permet de corriger la carence et l’anémie et de refaire des stocks acceptables (sous réserve du traitement de la cause).
L’absorption est meilleure en dehors des repas (en 2 ou 3 prises), mais la tolérance dans ce cas est moins bonne. Il est communément dit que la vitamine C améliore l’absorption du fer (et que le thé la diminue) sans que cela n’ait d’impact démontré dans l’efficacité du traitement. Les principaux effets secondaires sont digestifs : diarrhée, selles noires, dyspepsie… En cas de mauvaise tolérance, on peut proposer une prise pendant les repas, et de changer de spécialité.
Il faut contrôler au bout de 4 mois l’hémogramme (correction de l’anémie ?) et la ferritinémie. Il est inutile de le faire plus précocement pour observer la « crise réticulocytaire » et la correction progressive des paramètres hématologiques.
La seule indication formelle d’un traitement par voie veineuse est les patients ayant bénéficié d’une chirurgie de résection ou d’exclusion du duodénum et du grêle proximal (chirurgie bariatrique, p. ex). Cela peut être une alternative à la voie orale en cas d’intolérance significative quand tout a été fait pour l’améliorer.
Il existe plusieurs formulations, couplées à du maltose ou à du saccharose. Toutes exposent à un risque de choc anaphylactique et donc doivent être réalisées en milieu hospitalier.
Il n’existe plus de traitement par voie intramusculaire.
La prise en charge de la carence en fer ne comporte aucun piège et doit être connue de tous. Un dossier sur ce thème à l’ECN pourrait être discriminant :– sur le choix des examens complémentaires : ni trop ni trop peu, en respectant les différentes étapes de la démarche ;– sur les modalités du traitement : là aussi, ni trop ni trop peu.En revanche, l’hémochromatose est un sujet parfait pour un dossier transversal et progressif : symptômes variés et non spécifiques, apport de plusieurs spécialités (endocrinologie, diabétologie, hépatologie…), diagnostics différentiels dans lesquels il ne faut pas se laisser enfermer (par exemple, les patients hétérozygotes C282Y ne sont pas malades : nécessité de chercher autre chose !). On peut aussi tout à fait imaginer une partie de discussion « éthique » sur la nécessité et la réalisation d’un dépistage dans une famille.
La première étape de l'évaluation d'une surcharge en fer est l'analyse du coefficient de saturation de la transferrine. En cas d'augmentation, l'étude génétique est nécessaire. L'hémochromatose génétique est associée à une mutation homozygote c282y du gène HFE.
La ferritinémie sert au suivi des patients. La saignée est la base de la prise en charge de l'hémochromatose.
La carence en fer est caractérisée par une ferritinémie basse ou par l'association fer sérique bas et transférine élévée.
Chez la femme ménopausée, la cause principale d'une carence en fer est gynécologique. Dans le cas contraire, il faut rechercher un saignement digestif.
Le traitement associe celui de la cause et une supplémentation martiale orale.