Pathologies auto-immunes

Objectifs
Expliquer l’épidémiologie, les facteurs favorisants et l’évolution des principales pathologies auto-immunes d’organes et systémiques.
Interpréter les anomalies biologiques les plus fréquentes observées au cours des pathologies auto-immunes.
Argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d’une maladie auto-immune.

L’auto-immunité résulte de la rupture des mécanismes de tolé­rance du soi qui a pour conséquence une action inadaptée et exagérée des cellules du système immunitaire contre les auto­antigènes. Elle se caractérise par un ensemble de manifestations en rapport avec l’atteinte d’un organe (en cas de maladie spécifique d’organe) ou d’un ou plusieurs organes en cas de maladie non spécifique d’organe.

L’auto-immunité, caractérisée par la présence d’une réaction contre les autoantigènes, est un phénomène naturel, puisqu’il existe chez les sujets sains une population de lymphocytes T et B autoréactifs. À l’état physiologique, plusieurs mécanismes régulent en permanence l’apparition et l’action des clones autoréactifs en les éliminant ou en inactivant leur action. Les mécanismes de tolérance multiples comprennent :

• une tolérance centrale (sélection au niveau de la moelle ou du thymus des lymphocytes T et B reconnaissant le soi) ;
• une tolérance périphérique (anergie des lymphocytes, destruction par apoptose, etc.).

En cas de rupture de tolérance (à un ou plusieurs niveaux des différents mécanismes décrits), les lymphocytes autoréactifs, T, B ou les deux, vont aboutir à une action destructrice des auto­antigènes du soi. Certaines maladies auto-immunes sont plus en rapport avec une dysrégulation des lymphocytes B et la production d’autoanticorps, d’autres sont plutôt T-dépendantes, en particulier des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Les lymphocytes autoréactifs vont aboutir à une destruction du tissu cible sain, soit par l’action de lymphocytes T CD8 cytotoxiques (par induction d’apoptose de la cellule cible ou exocytose de facteurs cytotoxiques), soit par l’action de lymphocytes B sécréteurs d’autoanticorps, qui agissent par la cytotoxicité liée au complément, le dépôt de complexes immuns, l’inactivation des récepteurs ou d’autres constituants cellulaires.

Le terrain génétique semble être un facteur prédisposant suggéré par le caractère familial de certaines maladies auto-immunes. Cependant, les maladies auto-immunes ne sont pas des maladies monogéniques transmises selon un mode mendélien mais des maladies polygéniques. Certaines prédispositions génétiques de susceptibilité pour les maladies auto-immunes ont été mises en évidence ces dernières années : les études de transcriptomes (étude des ARNm), p. ex. mettant en évidence une « signa­ture de type interféron » (augmentation de l’expression d’IFN globale par les monocytes sanguins, dans la biopsie des glandes salivaires ou la peau), commune à certaines maladies auto-immunes comme le syndrome de Gougerot-Sjögren, le lupus) pouvant être elle-même la conséquence de polymorphismes d’un seul nucléotide ou SNP (single nucleotide polymorphism) des facteurs de régulation des IFN comme le gène IRF5. Les polymorphismes SNP, la forme la plus fréquente de variations génétiques dans le génome, sont la variation d’une seule paire de base du génome qui peut se situer dans une région codante ou non codante

De nombreux facteurs semblent intervenir dans le déclenchement des maladies auto-immunes ou être à l’origine des poussées de la maladie. C’est le cas de l’exposition solaire ou à certains médi­caments au cours du lupus.
Le statut hormonal est également un élément important, ce qui explique la prédisposition féminine de la plupart des maladies auto-immunes, et les risques d’aggravation sous œstrogènes et lors de la grossesse dans certaines maladies auto-immunes, notamment le lupus.

Les maladies auto-immunes peuvent être :

• spécifiques d’un organe, du fait de l’existence d’anticorps dirigés contre une protéine présente spécifiquement dans cet organe (par exemple, les anticorps anti-thyroglobuline dirigés contre la thyroglobuline thyroïdienne dans les thyroïdites auto-immunes) [tableau 1] ;

• ou non spécifiques d’organe, à l’origine d’atteintes d’organes différents, du fait de la présence d’autoanticorps de tropisme moins spécifique (par exemple, anticorps antinucléaires, anti- ADN au cours du lupus et anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles dans les vascularites des petits vaisseaux) [tableau 2].

Les maladies spécifiques d’organes et les maladies systémiques peuvent néanmoins s’associer, en particulier les thyroïdites sont fréquemment présentes au cours des maladies systémiques non spécifiques d’organes.

La détection d’un auto-anticorps est un élément important pour le diagnostic d’une maladie auto-immune. Cependant, son absence ne doit pas exclure ce diagnostic, et la présence d’un auto-anticorps ne signifie pas systématiquement l’existence d’une maladie auto-immune.
Les auto-anticorps sont des anticorps synthétisés par l’organisme et dirigés contre les auto-antigènes (antigènes du soi), qui sont principalement des acides nucléiques et des protéines. Ces auto-anti­gènes peuvent être spécifiques ou non spécifiques d’organes dirigés contre un antigène présent dans de nombreux tissus.
La recherche d’un auto-anticorps doit être motivée par un contexte clinico-biologique évocateur d’une maladie auto-immune.
On peut distinguer schématiquement 3 situations amenant à la recherche d’un auto-anticorps.
Un tableau clinico-biologique d’emblée évocateur d’une maladie auto- immune particulière, où la recherche de l’auto-anticorps conforte la suspicion clinique (par exemple, anticorps anti­nucléaires et anti-ADN chez une femme jeune présentant des arthralgies inflammatoires et un vespertilio, symptômes évo­cateurs de lupus)
La présence de manifestations systémiques, dont l’ensemble n’oriente pas vers une maladie auto-immune spécifique (par exemple des arthralgies et des myalgies diffuses associées à une altération de l’état général et un syndrome inflammatoire chez un homme d’âge moyen).
La recherche d’un auto-anticorps fait partie de façon systématique du bilan étiologique :

• d'une hypothyroïdie de la femme jeune, où la recherche systématique des anticorps antithyroïdiens (anti-thyroperoxydase [TPO]) permet d’orienter vers une thyroïdite auto-immune ; 
• des anomalies des tests hépatiques inexpliqués où la recherche des anticorps anti-mitochondries permet d’évoquer une cirrhose biliaire primitive ;
• des thromboses récidivantes chez le sujet jeune où la recherche systématique des anticorps antiphospholipides permet d’orienter vers un syndrome des antiphospholipides).

L’absence d’un auto-anticorps n’exclut pas le diagnostic de la maladie auto-immune suspectée, car :

• les anticorps peuvent être absents au début de la maladie (ex : polyarthrite rhumatoïde,…),
• ces anticorps ne sont pas constants dans toutes les maladies auto-immunes (seulement 40 % des vascularites à anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles de type granulo­matose éosinophile avec polyangeite ont des anticorps anti- cytoplasme des polynucléaires neutrophiles…) ;
• leur détection dépend de la technique utilisée et du seuil de chaque laboratoire

La présence d’un auto-anticorps n’est pas spécifique d’une maladie auto-immune, des auto-anticorps pouvant être présent au cours de certaines situations inflammatoires non spécifiques, comme une infection virale par le VIH ou le parvovirus B19, au cours des néoplasies et des hémopathies, notamment les anticorps antinucléaires qui sont sensibles, mais peu spécifiques. Les auto-anticorps peuvent être induits par certains médicaments et sont présents de façon plus fréquente après 60 ans (tableau 2).
La présence d’un auto-anticorps en l’absence de manifestations cliniques caractéristiques peut parfois précéder de plusieurs mois ou années l’apparition d’une maladie auto-immune. Ainsi, la détection des anticorps antithyroïdiens chez un patient sans signe de dysthyroïdie peut précéder l’apparition d’une hypo­thyroïdie, il en est de même pour les anticorps antinucléaires précédant l’apparition d’un lupus ou les anticorps antipeptides citrulinés dans la polyarthrite rhumatoïde. Il est habituellement proposer une surveillance clinique régulière et un contrôle régulier des auto-anticorps.

Différents types d’auto-anticorps

Il est important de distinguer 2 types d’auto-anticorps :

• les auto-anticorps spécifiques d’organes, que l’on détecte dans le cadre des maladies auto-immunes spécifiques d’organes, comme les anticorps antithyroïdiens dans les thyroïdites auto- immunes ou les anticorps antifacteur intrinsèque dans la maladie de Biermer (tableau 1) ;

[Les principaux auto-anticorps spécifiques d’organes sont représentés dans le tableau 1.]

• les auto-anticorps non spécifiques d’organes, comme les anti­corps antinucléaires (AAN) ou les anticorps anticytoplasme des polynucléaires (ANCA), présents dans les maladies auto- immunes systémiques, comme le lupus ou les vascularites. Les auto-anticorps non-spécifiques d’organes les plus souvent utilisés sont :
• les anticorps antinucléaires ;
• les anticorps antiphospholipides ;
• les anticorps anticytoplasme des polynucléaires.

Anticorps antinucléaires

Deux méthodes sont habituellement utilisées pour rechercher les anticorps anti-nucléaires: l’immunofluorescence indirecte (IFI), et l’enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). L’IFI est une méthode très sensible, mais peu spécifique et est utilisée comme test de dépistage. La fluorescence observée en IFI peut avoir différents aspects (homogène, moucheté ou nucléolaire) et les différents aspects de fluorescence correspondent à différentes spécificités (cibles) des anticorps. Par exemple, l’aspect homogène est typiquement associé à la présence d’anticorps anti- ADN (évocateur d’un lupus érythémateux systémique), alors que l’aspect moucheté correspond à la présence d’auto-anticorps anti-antigènes nucléaires solubles (anti-ECT) présents dans plusieurs maladies auto-immunes (tableau 3). Le seuil de positivité pour les anticorps antinucléaires habituellement retenu correspond à un titre supérieur à 1/160, et la caractérisation de l’anticorps est alors complétée pour déterminer le type précis, le plus souvent à l’aide d’un test ELISA. Contrairement à l’IFI, les résultats obtenus avec l’ELISA sont quantitatifs.

Anticorps anticytoplasme des polynucléaires (ANCA)

Les anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles sont dirigés contre des antigènes localisés dans le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles. Leur recherche est habituellement motivée par un contexte clinico-biologique (tableau 4). De même que pour les anticorps antinucléaires, l’IFI et l’ELISA sont les méthodes les plus couramment appliquées pour les rechercher. L’IFI, plus sensible mais moins spécifique que l’ELISA, est utilisée comme test de dépistage. L’aspect en fluorescence est de 2 types : cytoplasmique (c-ANCA) et périnucléaire (p-ANCA). Les c-ANCA correspondent habituellement en ELISA à des anti­corps antiprotéinase 3 (anti-PR3), et les p-ANCA à des anticorps antimyélopéroxidase (anti-MPO).
Les anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles sont utiles pour le diagnostic et le suivi des vascularites systémiques à anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles, parmi lesquelles (v. figure) :

• la granulomatose avec polyangéite (GPA, anciennement granulo­matose de Wegener) ;
• la micropolyangéite (MPA) ou polyangéite microscopique ;
• la granulomatose éosinophile avec polyangéite (EGPA) (ancien­nement syndrome de Churg et Strauss) ;
• la glomérulonéphrite pauci-immune isolée.

Les c-ANCA anti-PR3 sont présents chez plus de 90 % des patients atteints de granulomatose avec polyangéite alors que les p-ANCA anti-MPO ne sont positifs que chez 60-75 % des micropolyangéites et 40 % des granulomatoses éosinophiles avec poly­angéite. Les ANCA sont absents dans la périartérite noueuse (PAN).

Anticorps antiphospholipides

La recherche des anticorps antiphospholipides doit être réalisée dans les situations évocatrices d’un syndrome des antiphospho­lipides (primaire ou associé) [tableau 5]. La détection des anticorps antiphospholipides fait appel à plusieurs techniques :

• la sérologie syphilitique : TPHA-VDRL, avec un VDRL positif et un TPHA négatif (fausse sérologie syphilitique positive) ;
• un test fonctionnel, à la recherche d’un anticoagulant circulant lupique (appelé aussi antiprothrombinase) : temps de céphaline activée (TCA) allongé et absence de correction de cet allongement par l’adjonction de plasma témoin ;
• anticorps anticardiolipines (IgG et/ou IgM) présents à au moins 2 reprises, à un titre intermédiaire ou élevé (> 40 UGPL ou MPL, ou > 99^e percentile) [ELISA] ;

• anticorps anti-bêta 2 GP1 (IgG et/ou IgM) présents à un titre > au 99^e percentile, à au moins 2 reprises, à 12 semaines d’inter­valle (ELISA).

Du fait de l’hétérogénéité des antigènes au cours du syndrome des antiphospholipides, ces différents tests sont complémentaires et doivent être associés. La présence des anticorps antiphospholipides isolés en l’absence de manifestations cliniques n’est pas suffisante pour poser le diagnostic de syndrome des antiphospholipides et peut être considérée comme un portage asymptomatique.

Elle correspond à une augmentation des immunoglobulines de spécificité différentes sans anomalie clonale qui, elle, est due à l’augmentation d’une seule immunoglobuline.
La constatation d’une hypergammaglobulinémie polyclonale nécessite la recherche de son origine et n’est pas spécifique des pathologies auto-immunes. Les causes sont :

• les infections chroniques : bactériennes (endocardites, abcès profonds, tuberculose), virales (VIH, VHB, VHC, CMV, EBV), mycoses, paludisme et leishmaniose ;
• les hépatopathies chroniques (alcooliques, virales, auto-immunes, granulomateuses) : bloc β γ ;
• les lymphomes ;
• les maladies auto-immunes systémiques.

Parmi les maladies auto-immunes, l’hypergammaglobulinémie est le plus souvent observée au cours du syndrome de Gougerot- Sjögren, du lupus érythémateux systémique, et de la sarcoïdose.

Les cryoglobulinémies sont des immunoglobulines présentes dans le sérum qui précipitent au froid (température < 37 °C) et se dissolvent au réchauffement. Trois types de cryoglobulinémies sont décrits :

• cryoglobulines monoclonales (de type I), le plus souvent IgM ; sont associées à une hémopathie B (leucémie lymphoïde chronique, lymphome, maladie de Waldenström) ; un myélome ou une gammapathie de signification indéterminée (MGUS) ;
• cryoglobulines mixtes (de type II et III), car composées d’immuno­globulines polyclonales associées à une immunoglobuline mono­clonale (type 2) ou non (type 3). Elles peuvent être à l’origine de vascularites à complexes immuns (vascularites cryoglobulinémiques) parfois sévères, avec atteinte multiviscérale comprenant le plus souvent une atteinte cutanée, neurologique périphérique et rénale. S’y associe un effondrement de la fraction C4 du complément sérique et du CH50 avec une fraction C3 le plus souvent normale. Les cryoglobulinémies mixtes sont majoritairement liées à l’infection chronique par le virus de l’hépatite C, plus rarement aux connectivites (syndrome de Gougerot-Sjögren, lupus érythémateux systémique) et aux lymphomes B.

Le traitement a pour objectifs:

• à court terme : contrôler la symptomatologie, préserver le pronostic fonctionnel lié à l’atteinte d’un organe, préserver les fonctions vitales dans les formes graves ;
• à moyen terme : s’opposer à l’évolution prévisible des atteintes viscérales, prévenir les poussées, préserver l’insertion professionnelle du patient et la qualité de vie ;
• à long terme : limiter les séquelles et les effets secondaires des traitements.

Le traitement comprend :

• l’éducation du patient concernant la maladie, les traitements, les mesures hygiéno-diététiques éventuelles, les risques potentiels liés à la grossesse, le calendrier vaccinal, etc. ;
• les traitements médicamenteux : le traitement médical peut être distingué en traitement symptomatique (AINS, colchicine) et traitement immunomodulateur ou immunosuppresseur.

Le traitement symptomatique permet de contrôler certains symptômes, par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens dans les douleurs des spondylo­arthrites ou la colchicine dans les poussées de purpura au cours d’un purpura rhumatoïde. Mais il est sans effet sur le contrôle de fond et l’évolution de la maladie auto-immune.
Le traitement de fond permettant le contrôle de la maladie auto- immune fait appel habituellement à l’immunosuppression et/ou à l’immunomodulation. Certains médicaments comme l’hydro­xychloroquine ou les immunoglobulines intraveineuses ont un mécanisme de contrôle de la réponse immunitaire qui ne diminue pas cette réponse.
Parmi les immunosuppresseurs, il faut distinguer les immunosuppresseurs conventionnels et les biothérapies, ayant une action plus ciblée contre un composant du système immunitaire. Les modalités d’utilisation des immunosuppresseurs (indications, doses, durée, association de plusieurs molécules) dépendent de la maladie concernée, le type et le nombre d’atteintes et le risque vital éventuel. Le traitement comprend habituellement un traitement d’attaque lors de la phase aiguë, puis le traitement d’entretien de durée variable et souvent mal codifié.
Les différentes classes médicamenteuses sont (tableau 6) :

• les corticoïdes (per os ou en bolus intraveineux) ;
• les antipaludéens de synthèse (hydroxychloroquine, chloroquine) ;
• les immunosuppresseurs classiques, en particulier les antimito­tiques (méthotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, ciclo­sporine, mycophénolate mofétil) ;
• les immunoglobulines intraveineuses ;
• les biothérapies ciblées : antagonistes du TNFα (infliximab, étanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab), anti-IL1 (anakinra, canakinumab), antagonistes IL6-R (tocilizumab), anti­corps anti-CD20 (rituximab) [v. Item 198].• ›››

Les pathologies auto-immunes sont séparées en maladie d’organes, avec l’atteinte d’un organe et la présence d’un autoanticorps spécifique, et des maladies systémiques, avec des anticorps qui ne sont pas spécifique d’organe et une atteinte qui peut toucher plusieurs organes.
La présence d’un autoanticorps doit être interprétée en fonction du contexte clinique, du type d’autoanticorps et de sa spécificité, de potentiels médicaments inducteurs ; la présence d’un autoanticorps n’est pas synonyme de maladie auto-immune, et les autoanticorps peuvent être absents dans certains cas de maladie auto-immune.
Les principes de traitement d’une maladie auto-immune doivent comprendre les mesures médicamenteuses, l’éducation et l’information et un objectif à court terme (contrôle de la maladie), à moyen terme (éviter les poussées et favoriser l’insertion du patient et la qualité de vie) et à long terme (éviter les séquelles et les effets secondaires).
A. Mekinian déclare avoir été pris en charge lors de congrès par LFB, Genzyme et Chugai. O. Fain déclare être conseiller scientifique auprès des laboratoires Shire et Behring et avoir reçu des financements pour des congrès à l’étranger de ces mêmes laboratoires ainsi que de GSK, Pfizer et Novartis.
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