La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de troubles neurocognitifs majeurs, affectant des millions de personnes dans le monde et conduisant à un déclin cognitif irréversible. On estime qu’actuellement 44 millions de personnes sont atteintes dans le monde, et ce nombre passera à 100 millions d’ici 2050.1 La découverte d’un traitement curatif et/ou modifiant le cours évolutif de la maladie permettant de prévenir la perte d’autonomie des patients est cruciale. L’Organisation mondiale de la santé, avec l’aide de plusieurs pays, a adopté de nouvelles orientations pour faire face à la situation, en mettant l’accent sur de nouvelles cibles thérapeutiques et sur la gestion des facteurs de risque.
La maladie d’Alzheimer se caractérise sur le plan neuropathologique par la production de protéines de conformation anormale (peptide β-amyloïde [Aβ]), protéine tau anormalement phosphorylée) conduisant à des dépôts cérébraux, à une perte neuronale et synaptique et à un déficit en neurotransmetteurs, notamment l’acétylcholine. Selon l’hypothèse de la cascade amyloïde, la production d’Aβ toxique pourrait conduire à l’activation de plusieurs kinases induisant une phosphorylation anormale de la protéine tau, une neuro-inflammation et des pertes synaptiques et neuronales.2
L’histoire naturelle de la maladie d’Alzheimer comprend une phase silencieuse de 10 à 15 ans pendant laquelle les lésions cérébrales se développent sans engendrer de symptômes. Cette phase silencieuse précède le stade d’altération cognitive mineure désigné par le terme « mild cognitive impairment » (troubles cognitifs légers) dû à la maladie d’Alzheimer, ou maladie d’Alzheimer prodromale selon les différents critères. Progressivement, les symptômes s’aggravent, conduisant à une altération cognitive majeure en lien avec les lésions de la maladie d’Alzheimer. Ce stade se caractérise par une altération des fonctions intellectuelles plus ou moins diffuses avec un retentissement sur le quotidien.3 En présence d’une altération cognitive, l’utilisation de biomarqueurs dans le liquide cérébrospinal objectivant la présence des protéines anormales caractéristiques de la maladie permet d’établir le lien entre l’atteinte cognitive et la maladie d’Alzheimer, conduisant ainsi au diagnostic.4
Sur le plan thérapeutique, actuellement, seuls trois inhibiteurs de la cholinestérase et un antagoniste du récepteur du glutamate (la mémantine) ont été approuvés et commercialisés comme traitements symptomatiques de la maladie d’Alzheimer. Ces traitements ont une efficacité symptomatique. Il n’a pas été démontré de modification du cours évolutif de la maladie. Depuis le début des années 2000 et dans l’avenir, l’objectif de la recherche thérapeutique est de mettre au point un ou des traitements capables de modifier l’évolution de la maladie (soit de la ralentir significativement, soit de stopper son évolution). Ces traitements sont dénommés « disease modifying therapies ». Dans cette revue, nous analysons les essais cliniques récents réalisés ou en cours dans la maladie d’Alzheimer à tous les stades. Nous nous focaliserons sur les traitements visant à modifier les anomalies dues au peptide Aβ ou à la protéine tau.
La maladie d’Alzheimer se caractérise sur le plan neuropathologique par la production de protéines de conformation anormale (peptide β-amyloïde [Aβ]), protéine tau anormalement phosphorylée) conduisant à des dépôts cérébraux, à une perte neuronale et synaptique et à un déficit en neurotransmetteurs, notamment l’acétylcholine. Selon l’hypothèse de la cascade amyloïde, la production d’Aβ toxique pourrait conduire à l’activation de plusieurs kinases induisant une phosphorylation anormale de la protéine tau, une neuro-inflammation et des pertes synaptiques et neuronales.2
L’histoire naturelle de la maladie d’Alzheimer comprend une phase silencieuse de 10 à 15 ans pendant laquelle les lésions cérébrales se développent sans engendrer de symptômes. Cette phase silencieuse précède le stade d’altération cognitive mineure désigné par le terme « mild cognitive impairment » (troubles cognitifs légers) dû à la maladie d’Alzheimer, ou maladie d’Alzheimer prodromale selon les différents critères. Progressivement, les symptômes s’aggravent, conduisant à une altération cognitive majeure en lien avec les lésions de la maladie d’Alzheimer. Ce stade se caractérise par une altération des fonctions intellectuelles plus ou moins diffuses avec un retentissement sur le quotidien.3 En présence d’une altération cognitive, l’utilisation de biomarqueurs dans le liquide cérébrospinal objectivant la présence des protéines anormales caractéristiques de la maladie permet d’établir le lien entre l’atteinte cognitive et la maladie d’Alzheimer, conduisant ainsi au diagnostic.4
Sur le plan thérapeutique, actuellement, seuls trois inhibiteurs de la cholinestérase et un antagoniste du récepteur du glutamate (la mémantine) ont été approuvés et commercialisés comme traitements symptomatiques de la maladie d’Alzheimer. Ces traitements ont une efficacité symptomatique. Il n’a pas été démontré de modification du cours évolutif de la maladie. Depuis le début des années 2000 et dans l’avenir, l’objectif de la recherche thérapeutique est de mettre au point un ou des traitements capables de modifier l’évolution de la maladie (soit de la ralentir significativement, soit de stopper son évolution). Ces traitements sont dénommés « disease modifying therapies ». Dans cette revue, nous analysons les essais cliniques récents réalisés ou en cours dans la maladie d’Alzheimer à tous les stades. Nous nous focaliserons sur les traitements visant à modifier les anomalies dues au peptide Aβ ou à la protéine tau.
Traitement anti-Aβ
Pour diminuer la quantité d’Aβ, deux approches ont été explorées :
– la diminution de la production, notamment en inhibant les sécrétases (enzymes) qui sont à l’origine de la production du peptide Aβ comme les γ- ou les β-sécrétases ;
– l’augmentation de l’élimination du peptide principalement en utilisant des immunothérapies.
– la diminution de la production, notamment en inhibant les sécrétases (enzymes) qui sont à l’origine de la production du peptide Aβ comme les γ- ou les β-sécrétases ;
– l’augmentation de l’élimination du peptide principalement en utilisant des immunothérapies.
Inhibiteurs de sécrétases
Plusieurs essais ont utilisé des inhibiteurs des γ- et des β-sécrétases pour réduire la production d’amyloïde. Ces sécrétases conduisent à la production du peptide Aβ en clivant la protéine précurseur de l’amyloïde (APP). L’APP est une protéine transmembranaire ubiquitaire mais assez concentrée au niveau des synapses et dont la fonction principale est mal connue. Elle agirait entre autres dans la plasticité synaptique et le transport du fer. La libération du peptide Aβ et son agrégation en oligomères seraient neurotoxiques. L’hypothèse retenue était qu’une inhibition de l’activité de ces sécrétases diminuerait la production de la forme toxique du peptide Aβ et ainsi ralentirait l’évolution de la maladie d’Alzheimer. Dans un premier temps, l’inhibition de ces différentes sécrétases a démontré sa capacité à diminuer significativement la production d’Aβ dans les modèles animaux5, 6 mais également dans le liquide cérébrospinal de sujets sains et de patients souffrant de maladie d’Alzheimer.7 Le blocage de la production d’Aβ par les inhibiteurs explique cette diminution de la concentration dans le liquide cérébrospinal et donc dans le cerveau, à la différence de ce qui se voit chez les patients non traités ou la diminution des niveaux d’Aβ du liquide cérébrospinal est due à une accumulation de ce peptide dans le cerveau sous forme de plaques amyloïdes.
Le premier essai thérapeutique de phase III inhibant le complexe γ-sécrétase en utilisant le sémagacestat a été arrêté prématurément en raison d’une augmentation des effets indésirables tels que cancers de la peau et infections.8 Plusieurs essais utilisant des inhibiteurs de la β-sécrétase (BACE1) ont également été réalisés. Tous ont démontré leur capacité à diminuer le taux du peptide Aβ dans le liquide cérébrospinal des patients, reflétant une diminution de sa production. Toutefois, tous les traitements testés ont été arrêtés dans leur développement. Le premier, LY2886721 (Lilly), a été arrêté pour hépatotoxicité. Par la suite, les autres traitements semblaient moins toxiques mais, malheureusement, à terme, tous les essais thérapeutiques testant des inhibiteurs de BACE1 (JNJ 54861911, MK-833, lanabécestat, umibécestat) de phase II ou III ont été arrêtés soit pour cause de toxicité hépatique, soit parce que les traitements avaient un retentissement négatif sur la cognition des patients.9 Ainsi, l’utilisation des inhibiteurs des sécrétases comme cible thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer n’est plus d’actualité.
Le premier essai thérapeutique de phase III inhibant le complexe γ-sécrétase en utilisant le sémagacestat a été arrêté prématurément en raison d’une augmentation des effets indésirables tels que cancers de la peau et infections.8 Plusieurs essais utilisant des inhibiteurs de la β-sécrétase (BACE1) ont également été réalisés. Tous ont démontré leur capacité à diminuer le taux du peptide Aβ dans le liquide cérébrospinal des patients, reflétant une diminution de sa production. Toutefois, tous les traitements testés ont été arrêtés dans leur développement. Le premier, LY2886721 (Lilly), a été arrêté pour hépatotoxicité. Par la suite, les autres traitements semblaient moins toxiques mais, malheureusement, à terme, tous les essais thérapeutiques testant des inhibiteurs de BACE1 (JNJ 54861911, MK-833, lanabécestat, umibécestat) de phase II ou III ont été arrêtés soit pour cause de toxicité hépatique, soit parce que les traitements avaient un retentissement négatif sur la cognition des patients.9 Ainsi, l’utilisation des inhibiteurs des sécrétases comme cible thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer n’est plus d’actualité.
Immunothérapies anti-Aβ
En 1999, une équipe démontrait qu’une vaccination anti-Aβ pouvait induire l’élimination de l’Aβ, prévenir la dégénérescence synaptique et améliorer la mémoire dans un modèle animal à la fois à la phase précoce et à la phase tardive de la maladie.10 Pour la première fois, cette étude montrait que les lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer n’étaient pas irréversibles, ouvrant une nouvelle ère dans l’espoir et le développement thérapeutique. Très rapidement, une étude de vaccination chez l’homme a été mise en place utilisant l’AN1792. Cet essai a été arrêté à cause d’effets indésirables graves en lien possible avec des réactions immunitaires incontrôlées et une réponse variable aux traitements entraînant des œdèmes cérébraux et des microhémorragies.11 La vaccination active permet la présence d’anticorps anti-Aβ à vie chez les patients. Grâce à un suivi clinique initié à l’arrêt de l’essai thérapeutique par l’AN1792 et allant jusqu’au décès des patients, plusieurs cerveaux ont été analysés permettant de comprendre, au moins en partie, l’effet de cette vaccination sur le cerveau. Les analyses neuropathologiques des patients vaccinés comparativement à des patients non vaccinés ont démontré :
– une élimination variable de l’accumulation du peptide Aβ ;
– une diminution de l’accumulation de la protéine tau phosphorylée dans les terminaisons des neurones ;
– une diminution du nombre de neurones contrastant avec une amélioration de leur morphologie et une quasi-disparition des voies activées dans la mort neuronale ;
– une augmentation transitoire de l’angiopathie amyloïde ;
– une diminution de la neuro-inflammation.12
Pour pallier la variabilité de la réponse immunitaire et diminuer le risque d’effets indésirables, des immunothérapies passives avec l’administration d’une dose constante d’anticorps anti-Aβ ont été mises au point et sont en cours de développement depuis le milieu des années 000. Plusieurs milliers de patients sont actuellement inclus dans ces essais thérapeutiques mondiaux.
Toutes les immunothérapies passives ont démontré leur capacité à éliminer l’accumulation du peptide Aβ grâce à l’utilisation de la tomographie par émission de positons amyloïde (TEP amyloïde) du vivant des patients. Au fil des essais thérapeutiques, à la suite de plusieurs échecs successifs, les critères d’entrée dans les études se sont précisés, avec notamment un meilleur diagnostic grâce à l’utilisation de biomarqueurs démontrant la présence d’une accumulation de peptide Aβ, et l’inclusion de patients à un stade débutant de la maladie. Bien qu’à ce jour aucune immunothérapie n’ait fait la preuve de son efficacité, on peut voir au fil des essais l’apparition de différences entre le groupe traité et le groupe sous placebo. Ainsi, alors que l’AN1792 et le bapineuzumab n’entraînaient aucune différence entre les patients traités et les patients sous placebo, le solanézumab, le BaN2401 et l’aducanumab ont démontré que les deux groupes n’avaient plus tout à fait la même évolution. Toutefois, fin 2019, ces différences n’ont pas atteint, dans toutes les cohortes, le seuil de significativité nécessaire pour considérer ces traitements comme efficaces et finaliser une procédure d’autorisation de mise sur le marché définitive.12-14
– une élimination variable de l’accumulation du peptide Aβ ;
– une diminution de l’accumulation de la protéine tau phosphorylée dans les terminaisons des neurones ;
– une diminution du nombre de neurones contrastant avec une amélioration de leur morphologie et une quasi-disparition des voies activées dans la mort neuronale ;
– une augmentation transitoire de l’angiopathie amyloïde ;
– une diminution de la neuro-inflammation.12
Pour pallier la variabilité de la réponse immunitaire et diminuer le risque d’effets indésirables, des immunothérapies passives avec l’administration d’une dose constante d’anticorps anti-Aβ ont été mises au point et sont en cours de développement depuis le milieu des années 000. Plusieurs milliers de patients sont actuellement inclus dans ces essais thérapeutiques mondiaux.
Toutes les immunothérapies passives ont démontré leur capacité à éliminer l’accumulation du peptide Aβ grâce à l’utilisation de la tomographie par émission de positons amyloïde (TEP amyloïde) du vivant des patients. Au fil des essais thérapeutiques, à la suite de plusieurs échecs successifs, les critères d’entrée dans les études se sont précisés, avec notamment un meilleur diagnostic grâce à l’utilisation de biomarqueurs démontrant la présence d’une accumulation de peptide Aβ, et l’inclusion de patients à un stade débutant de la maladie. Bien qu’à ce jour aucune immunothérapie n’ait fait la preuve de son efficacité, on peut voir au fil des essais l’apparition de différences entre le groupe traité et le groupe sous placebo. Ainsi, alors que l’AN1792 et le bapineuzumab n’entraînaient aucune différence entre les patients traités et les patients sous placebo, le solanézumab, le BaN2401 et l’aducanumab ont démontré que les deux groupes n’avaient plus tout à fait la même évolution. Toutefois, fin 2019, ces différences n’ont pas atteint, dans toutes les cohortes, le seuil de significativité nécessaire pour considérer ces traitements comme efficaces et finaliser une procédure d’autorisation de mise sur le marché définitive.12-14
Thérapeutiques anti-tau
La réduction de la phosphorylation ou de l’agrégation de la protéine tau a fait l’objet de plusieurs essais cliniques récents.15 Il a été démontré que le bleu de méthylène (TauRx) interfère avec l’agrégation de tau. Dans une étude de phase II réalisée chez 321 patients atteints de maladie d’Alzheimer, une amélioration a été démontrée chez les patients traités. Une étude de phase III est en cours chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer légère à modérée. Chez les patients ayant des troubles cognitifs légers (MCI), le lithium a réduit les niveaux de protéine tau dans le liquide cérébrospinal et induit une meilleure performance sur les tâches du score ADAS-Cog et d’attention.15 Enfin, des immunothérapies anti-tau font leur apparition soit en utilisant un vaccin actif ADDvacc1 (Axon Neuroscience), soit une immunothérapie passive pour des patients souffrant de forme légère de maladie d’Alzheimer.
Participation des patients
La maladie d’Alzheimer bénéficie d’une recherche académique et d’une recherche thérapeutique active qui avancent ensemble. Les essais thérapeutiques qui ont malheureusement échoué ces 10 dernières années ont permis d’améliorer son diagnostic. En revanche, la recherche académique a permis de mieux comprendre la physiopathologie et les différents stades de la maladie. Cette avancée en parallèle a permis de démontrer que le cours évolutif semblait se modifier quand les patients étaient traités à un stade très léger.
Ainsi, la découverte d’un traitement empêchant les patients de devenir dépendants ne se fera qu’avec la participation des patients aux essais thérapeutiques. Le diagnostic à un stade débutant de la maladie est indispensable pour leur proposer cette participation et espérer ainsi trouver un nouveau traitement. Un patient trop avancé dans la maladie ne pourra non seulement pas participer à la recherche thérapeutique de ces traitements mais ne pourra pas non plus en bénéficier s’ils s’avèrent efficaces.
Ainsi, la découverte d’un traitement empêchant les patients de devenir dépendants ne se fera qu’avec la participation des patients aux essais thérapeutiques. Le diagnostic à un stade débutant de la maladie est indispensable pour leur proposer cette participation et espérer ainsi trouver un nouveau traitement. Un patient trop avancé dans la maladie ne pourra non seulement pas participer à la recherche thérapeutique de ces traitements mais ne pourra pas non plus en bénéficier s’ils s’avèrent efficaces.
Références
1. Cummings JL, Morstorf T, Zhong K. Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimers Res Ther 2014;6:37.
2. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of AD: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002;297:353-6.
3. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2018;14:535-62.
4. Mouton-Liger F, Wallon D, Troussière AC, et al. Impact of cerebro-spinal fluid biomarkers of Alzheimer’s disease in clinical practice: a multicentric study. J Neurol 2014;261:144-51.
5. Sheng B, Kong K, Niu Y, et al. Inhibition of γ-secretase activity reduces Aβ production, reduces oxidative stress, increases mitochondrial activity and leads to reduced vulnerability to apoptosis: Implications for the treatment of AD. Free Rad Biol Med 2009;46:1362-75.
6. Neumann U, Rueeger H, Machauer H, et al. A novel BACE inhibitor NB-360 shows a superior pharmacological profile and robust reduction of Aβ and neuroinflammation in APP transgenic mice. Mol Neurodegener 2015;10:44.
7. Doody RS, Raman R, Sperling RA, et al. Peripheral and central effects of γ-secretase inhibition by semagacestat in AD. Alzh Res Ther 2015;7:36.
8. Doody RS, Raman R, Farlow M, et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2013;369:341-50.
9. Egan MF, Kost J, Voss T, et al. Randomized trial of verubecestat for prodromal Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2019;380:1408-20.
10. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-7.
11. Holmes C, Boche D, Wilkinson D, et al. Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer’s disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet 2008;372:216-23.
12. Nicoll JAR, Buckland GR, Harrison CH, et al. Persistent neuropathological effects 14 years following amyloid-β immunization in Alzheimer’s disease. Brain 2019;142:2113-26.
13. Doody RS, Thomas RG, Farlow M. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014;370:311-21.
14. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016;537:50-6.
15. Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M, Santos FS, Talib LL, Gattaz WF. Disease-modifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2011;198:351-6.
2. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of AD: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002;297:353-6.
3. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2018;14:535-62.
4. Mouton-Liger F, Wallon D, Troussière AC, et al. Impact of cerebro-spinal fluid biomarkers of Alzheimer’s disease in clinical practice: a multicentric study. J Neurol 2014;261:144-51.
5. Sheng B, Kong K, Niu Y, et al. Inhibition of γ-secretase activity reduces Aβ production, reduces oxidative stress, increases mitochondrial activity and leads to reduced vulnerability to apoptosis: Implications for the treatment of AD. Free Rad Biol Med 2009;46:1362-75.
6. Neumann U, Rueeger H, Machauer H, et al. A novel BACE inhibitor NB-360 shows a superior pharmacological profile and robust reduction of Aβ and neuroinflammation in APP transgenic mice. Mol Neurodegener 2015;10:44.
7. Doody RS, Raman R, Sperling RA, et al. Peripheral and central effects of γ-secretase inhibition by semagacestat in AD. Alzh Res Ther 2015;7:36.
8. Doody RS, Raman R, Farlow M, et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2013;369:341-50.
9. Egan MF, Kost J, Voss T, et al. Randomized trial of verubecestat for prodromal Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2019;380:1408-20.
10. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-7.
11. Holmes C, Boche D, Wilkinson D, et al. Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer’s disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet 2008;372:216-23.
12. Nicoll JAR, Buckland GR, Harrison CH, et al. Persistent neuropathological effects 14 years following amyloid-β immunization in Alzheimer’s disease. Brain 2019;142:2113-26.
13. Doody RS, Thomas RG, Farlow M. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014;370:311-21.
14. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016;537:50-6.
15. Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M, Santos FS, Talib LL, Gattaz WF. Disease-modifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2011;198:351-6.