Perturbateurs endocriniens : des effets aussi sur le système immunitaire ?

Toutes les cellules impliquées dans la réponse immunitaire possèdent des caractéristiques communes en termes de composition (ADN, membranes, organites). Leurs processus cellulaires (prolifération, différentiation, sécrétion) sont des cibles pour les agents immunotoxiques, dont une majorité sont aussi des perturbateurs endocriniens (dioxine, certains pesticides…). Les immunotoxiques peuvent induire toute une gamme d’effets.

Immunosuppression

Les organochlorés sont des molécules organiques synthétisées volontairement (pesticides) ou involontairement (dioxine de Seveso) au cours de processus industriels. L’exposition à ces composés a été associée (chez l’être humain) et liée (chez l’animal) à une immunosuppression. La dioxine, comme certains polychlorobiphényles (PCB, isolants interdits), sont des molécules persistantes car difficilement dégradées, présentes dans notre alimentation à faible concentration. Les dioxines et les PCB sont détectés par un récepteur appelé AhR (aryl hydrocarbon receptor). Celui-ci est exprimé, entre autres, dans les cellules dendritiques, les macrophages, les lymphocytes B et certains sous-types de cellules T, comme les cellules Th17 et Treg. Chez l’être humain, l’exposition à ces substances à haute dose conduit à une diminution de la concentration d’anticorps (IgA, IgM) et des lymphocytes T cytotoxiques, ce qui favoriserait les épisodes infectieux (otite, bronchite, pneumonie). Les enfants semblent particulièrement sensibles.

Les métaux (plomb, mercure) tuent certaines cellules du système immunitaire par un processus d’apoptose ou de nécrose. Ils sont parfois associés aux pesticides organochlorés et revêtent ainsi différentes formes, comme le méthylmercure, particulièrement toxique pour les lymphocytes T et les monocytes. L’une des propriétés chimiques des formes ioniques du plomb, du mercure ou du cadmium est leur électrophilie : ils provoquent un stress oxydant dans les cellules, capable de les endommager, voire de les tuer. Les travailleurs exposés au plomb sont plus sensibles aux infections grippales et ont des taux sanguins d’immunoglobulines plus faibles que des personnes non exposées. L’étude d’une cohorte d’enfants du Bangladesh exposés à l’arsenic (à des niveaux dépassant la limite maximale établie par l’OMS) a révélé une augmentation du taux de mortalité infantile et de l’incidence d’infections respiratoires, ainsi qu’une réduction du volume thymique.

Immunostimulation aberrante

Le nickel ou des dérivés du platine sont des agents hypersensibilisants à l’origine d’une production d’IgE, associée aux maladies atopiques (rhinites allergiques, asthme, dermatites) et détectée par les mastocytes. Ceux-ci libèrent, par dégranulation, des molécules (histamine, héparine) qui peuvent déclencher rhinites et asthme. Cette hypersensibilité peut être retardée, comme dans le cas du nickel, du chrome, du mercure et du cobalt, qui induisent des dermatoses de contact.

Le déclenchement d’une auto-immunité a aussi été rapporté. Ainsi, le mercure et l’or induisent des glomérulonéphrites. L’effet du mercure pourrait sembler paradoxal car à de faibles concentrations, il favorise non seulement la survie de certaines cellules T mais aussi l’activation de l’inflammasome.

L’activation du récepteur AhR par des composés organiques peut aussi être associée à une immunostimulation aberrante et ainsi à des maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, le diabète de type 1, la maladie de Behçet ou la myasthénie. L’activité de ce récepteur dépend de son ligand ; ainsi, un polluant comme la dioxine de Seveso peut avoir des effets totalement opposés à ceux d’un ligand endogène comme le 6-formylindolo[3,2-b]carbazole (FICZ), un dérivé du tryptophane. L’expansion des lymphocytes Treg (immunomodulateurs) et Th17 (immunostimulateurs favorisant l’auto-immunité) est régulée par l’AhR. En conséquence, l’administration de ligands ou de médicaments AhR s’est avérée efficace dans certaines maladies ou modèles auto-immuns.

D’inquiétantes pollutions émergentes

Les molécules citées sont des polluants de l’environnement connus depuis de nombreuses années et faisant l’objet de réglementations (dioxines, métaux, pesticides), voire d’interdictions (PCB, bisphénol A, phtalates), pour réduire l’exposition humaine. Certaines pollutions apparaissent au contraire comme émergentes : leurs effets sur le système immunitaire commencent à faire l’objet d’études.

Les particules fines, produites par les moteurs à combustion, véhiculent des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) qui sont aussi des ligands de l’AhR. Elles sont connues pour exacerber les maladies allergiques, l’état d'immunodépression et les maladies auto-immunes. L’exposition prénatale aux HAP est associée à un risque accru de sensibilisation allergique et de respiration sifflante dans la petite enfance. L’étude d’une cohorte récente suggère que l’exposition aux particules est un facteur de risque de sclérose en plaques et d’AVC. Des études épidémiologiques ont également associé exposition à la pollution atmosphérique et augmentation des cas d’infection par le SARS-CoV-2. Dioxyde d’azote (NO₂), ozone (O₃) et particules pourraient affecter des paramètres clés de la pathologie (production de cytokines) ou la phagocytose macrophagique.

Les micro- et nanoplastiques (polystyrène, polyéthylène, polypropylène, polyamide, polyméthacrylate de méthyle…) provoquent une immunosuppression chez les organismes marins (phoques, dauphins, cétacés). L’être humain ingère chaque semaine l’équivalent d’une carte de crédit (5 g) de ces éléments, qui adsorbent à leur surface des polluants comme le bisphénol A qui peuvent accroître l’inflammation.

Les organofluorés sont également incriminés dans les dérèglements immunologiques. Ces substances, per- et polyfluoroalkylées, sont parfois surnommées « forever chemicals » du fait de leur persistance dans l’environnement. Elles sont absorbées par ingestion, par l’air et par contact. Malgré leur interdiction, ils sont encore présents dans le sang. Ils entraîneraient une inflammation, affecteraient les réponses vaccinales et favoriseraient des infections pulmonaires comme celles du SARS-CoV-2.

En conclusion, l’exposition de la population générale aux polluants, à bas bruit, sensibilise les organismes et augmente le risque de développer certaines pathologies, en contribuant à fragiliser certains processus clés du système immunitaire. La prise en compte de l’exposome (ensemble des expositions qui peuvent influencer la santé humaine tout au long de la vie) revêt donc une importance certaine dans ce champ disciplinaire complexe, que les pouvoirs publics devront prendre en compte pour décider des orientations à venir.

D’après : Estaquier J, Blanc É, Coumoul X. Que sait-on de l’action des perturbateurs endocriniens sur le système immunitaire ? Rev Prat 2021;71(7);729-34.

Figure : Quelques exemples de processus cellulaires perturbés par des immunotoxiques. En vert, l’influence immunosuppressive de métaux, pesticides organochlorés et dioxines sur le fonctionnement des macrophages, lymphocytes B et lymphocytes T. En rouge, l’influence immunostimulatrice de métaux (à plus faibles doses), de ligands du AhR sur la production d’IgE, de l'activité de lymphocytes T (et du sous-type Th17 potentiellement responsable de pathologies auto-immunes). Créée avec BioRender.com

Cinzia Nobile, La Revue du Praticien