Les effets placebo et nocebo sont les deux faces d’un même processus, ils constituent les conséquences pour le patient sur son état de santé de ses attentes positives (« j’espère aller mieux ») ou négatives (« je risque d’aller plus mal »). Ces deux effets peuvent s’observer dans les activités de soins quotidiennes, les essais cliniques mais aussi expérimentalement, sur des volontaires sains.
Une définition élargie du placebo
Effet nocebo, des effets indésirables malgré de bonnes intentions
En dehors des essais cliniques, l’effet nocebo est aussi très fréquent dans la pratique quotidienne. Il est source d’arrêts thérapeutiques injustifiés. Les causes sont souvent liées au manque de neutralité du soignant (
Quelles situations sont propices ?
Le médecin de première ligne est confronté quotidiennement à des demandes susceptibles de répondre favorablement au placebo : troubles du sommeil, anxiété, troubles digestifs… Les taux de réponses positives au placebo dans de nombreuses études randomisées sont très pro-ches et parfois supérieurs à ceux du médicament testé.3 Fabrizio Benedetti, neuroscientifique turinois, a largement exploré les effets nocebo et placebo sur des volontaires sains. Ses études sur l’hypoxie d’altitude,12 réalisées à plus de 4 000 m sont très impressionnantes : l’organisme humain peut ainsi s’adapter à des situations extrêmes où le taux d’oxygène est diminué d’au moins 40 %. Après une inhalation d’oxygène initiale puis des inhalations de placebo (air ambiant présenté comme de l’oxygène), les marqueurs de l’hypoxie, la tachycardie, les céphalées, la fatigue, le débit cardiaque, le taux de prostaglandines s’améliorent significativement.
En situation clinique, les scores de douleur postopératoire augmentent significativement quand le patient est faussement informé que le traitement antalgique était interrompu alors qu’il continue de recevoir le produit aux mêmes doses ; de même, les patients ne sachant pas qu’ils bénéficient d’un antalgique actif (perfusion cachée d’opiacé) ont des niveaux de douleur augmentés de 20 à 30 %.20 Ces études suggèrent que les effets placebo et nocebo sont très présents dans nos pratiques thérapeutiques quotidiennes ; ils participeraient pour 20 à 30 % de l’efficacité ou de l’inefficacité des traitements antalgiques !
Les enfants sont plus réceptifs à l’effet placebo
Le rôle de la famille est également important, il existe un effet « placebo par procuration » quand les parents sont convaincus des bénéfices d’une thérapeutique.17
Certaines personnes sont-elles plus sensibles à l’effet placebo ?
Expérimentalement, l’effet nocebo hyperalgésique peut être antagonisé par le diazépam.19 En effet, les patients anxieux, présentant des symptômes inexpliqués, en détresse psychologique, apparaissent plus enclins à présenter un effet nocebo.2 Le patient anxieux ou déprimé ne retient que les mauvaises nouvelles, il ne voit que le verre à moitié vide, ce « catastrophisme » est particulièrement souligné dans la littérature anglo-saxonne à propos du développement et de l’entretien de la douleur chronique.20
Mécanismes d’action mieux compris
Libération de neuromédiateurs
Le placebo active des zones cérébrales spécifiques,21 notamment les régions cérébrales (cortex cingulaire antérieur, substance grise périaqueducale, cortex préfrontal…) activées par les morphiniques.22
L’effet nocebo peut induire une activation de la cholécystokinine, de la cyclo-oxygénase.23
Conditions d’administration et contexte, un rôle majeur
Une attention soutenue modifie les résultats
Or les conditions d’un essai clinique sont très différentes de la « vraie vie », le patient est valorisé, il bénéficie de plusieurs consultations personnalisées, il est l’objet d’attentions inhabituelles et, bien souvent, il pense recevoir le traitement actif ;3 les conditions de neutralité exigées par ce type d’essai sont donc peu respectées.
Attente positive vis-à-vis du traitement
La causalité donnée au trouble, l’établissement d’un diagnostic rassurent également (
La prescription d’opiacés possède une valeur sociale majeure pour beaucoup de patients douloureux chroniques confrontés à l’incrédulité de leur entourage et des professionnels (« Tous les bilans sont normaux ») ; la prescription d’un tel produit signe la reconnaissance médicale de la gravité et la sévérité de leur état. Ces médicaments initialement très peu efficaces dans cette indication se révèlent secondairement bénéfiques par un fort effet placebo puis deviennent indispensables par la dépendance qu’ils entraînent.30
Qualité relationnelle primordiale
Le portrait-robot du médecin placebo-inducteur, décrit en 2004, reste probablement encore d’actualité : il s’agit d’« un praticien compatissant, prenant son temps, compétent, ayant une bonne réputation (voire une certaine notoriété), croyant à ce qu’il fait, sûr de ses connaissances et de sa technique, non hésitant, ni ambivalent, partageant son savoir avec le patient, pratiquant des honoraires un peu plus élevés ».32
Celui du médecin nocebo-inducteur serait celui d’un jeune médecin passant l’essentiel de la consultation devant son écran, à remplir le dossier informatisé, sans regarder le patient.
De nombreux autres mécanismes3 existent lors de la réponse au placebo : le conditionnement, l’apprentissage personnel et auprès des pairs, la mémorisation (expériences antérieures positives ou négatives avec le traitement).
Bonnes pratiques
Est-il éthique de prescrire un placebo ?
Comment exploiter l’effet placebo ?
Au cabinet
Limiter au minimum l’effet nocebo est essentiel car une grande partie des EI des traitements y est associée. La manière d’informer sur une thérapeutique peut contribuer à son succès ou son échec. Il est nécessaire de bien insister sur les bénéfices attendus, les effets indésirables peuvent être décrits sobrement (« 85 % des patients n’ont pas présenté d’EI et non 15 % ont présenté des EI »). Il est aussi essentiel d’informer et former les usagers à la notion d’effets placebo et nocebo : « Le placebo est en réalité un produit actif qui a des effets objectifs notamment en libérant des neuromédiateurs. Plus on lit les notices des médicaments, plus on risque de développer un effet indésirable »...Le prescripteur doit être attentif au profil de certains patients qui ont tendance à surestimer les dangers des médicaments. Les effets nocebo de la prescription d’ibuprofène pour une crise migraineuse peuvent être largement évités si le prescripteur a dédramatisé les craintes françaises le plus souvent infondées associées à cette molécule.35
Utiliser les études à placebo ouvert
Le fait de donner ouvertement au patient un placebo en lui expliquant les bénéfices attendus permet d’induire un bénéfice clinique significatif ; cette pratique est maintenant utilisée dans les études de type « placebo ouvert » ou « placebo honnête ». Dans une étude testant l’effet d’un « placebo honnête » chez 97 patients lombalgiques,36 les scores de douleur et d’incapacité ont significativement baissé.Les données d’une méta-analyse suggèrent qu’ajouter un placebo permettrait d’augmenter de 30 % l’effet du traitement verum. Portant sur onze études en placebo ouvert, les auteurs ont montré un effet global significatif sur les douleurs dorsales, la fatigue liée au cancer, le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), la rhinite allergique, la dépression majeure, le syndrome du côlon irritable et les bouffées de chaleur de la ménopause.37 Intercaler un comprimé placebo un jour sur trois lors d’un traitement opioïde de substitution permet d’en diminuer la consommation globale.38 Une diminution de 30 % de la consommation d’opioïdes a été obtenue après chirurgie du rachis.39
Paradoxes de l’effet placebo : largement utilisé mais éthiquement réprouvé
En pratique, les avancées majeures sur le placebo peuvent néanmoins susciter des résistances majeures. Le milieu médical et l’opinion publique sont secoués régulièrement par des polémiques particulièrement sévères.45 La responsabilité du couple placebo-nocebo a été largement mise en cause, notamment lors de la « crise » du Levothyrox, du déremboursement de l’homéopathie, des effets indésirables des vaccins contre le Covid-19. La mise en pratique de mesures correctrices reste difficile. Les enjeux sont pourtant énormes, car une part non négligeable des échecs et des succès thérapeutiques peut être attribuée à ce couple. Il faut reconnaître que les messages apparaissent souvent contre-intuitifs à des médecins formés à ne faire confiance qu’à la médecine fondée sur les preuves. Cette rationalité est largement bousculée par des variables très peu mesurables et reproductibles. Admettre que, pour le patient comme pour le médecin, le « mental », les croyances, les émotions, l’inconscient puissent faire aussi bien, voire mieux, qu’un médicament actif reste compliqué ; cela questionne les fondements culturels de nos pratiques. Sachant qu’il est toujours plus facile d’apprendre que de désapprendre, cela implique de trouver des moyens originaux de modifier nos conceptions souvent erronées et de mieux diffuser les bonnes pratiques concernant l’utilisation optimale du placebo et la prévention des effets nocebo. ●
1. Exemples de placebo impur
Suggestions positives : « j’ai pu observer de beaux succès avec ce nouveau traitement »
Suppléments nutritionnels dans des pathologies peu susceptibles de bénéficier de cette thérapie : vitamine C pour le cancer, pastilles de menthe pour une pharyngite
Médicaments non indiqués : antibiotiques pour les infections virales
Sous-dosage de traitements par ailleurs efficaces
Prescription de médecine complémentaire dont l’efficacité n’est pas validée
Prescription de médecine conventionnelle dont l’efficacité n’est pas indiquée pour le patient (prescription d’aspirine présentée comme possédant des bénéfices sur la glycémie...)
Examens réalisés à la demande du patient ou pour le rassurer (bilans biologiques, d’imagerie)
2. Neutralité difficile
Il est souvent difficile pour les professionnels de santé de s’inscrire dans une neutralité face à un médicament. Par exemple :
– le praticien ayant expérimenté personnellement (pour lui-même ou sa famille) une sédation importante ou des nausées intenses avec un antalgique de palier 2 peut être en difficulté pour ne pas insister sur ce type d’effet indésirable ;
– dans un hôpital pédiatrique, à la suite du changement de fournisseur de bouteilles de Meopa (mélange antalgique d’oxygène et de protoxyde d’azote), de nombreuses infirmières se sont plaintes dans les semaines suivantes de céphalées liées à l’utilisation de ce mélange gazeux alors que le produit était en tout point identique et qu’il n’avait jamais donné lieu auparavant à ce type d’effet indésirable.
3. Profil facilitateur
Le Dr M., réputé pour sa rationalité et son intransigeance vis-à-vis des médecines non conventionnelles, a ressenti une franche amélioration de sa fatigue après deux jours de prise d’infusions prescrites et concoctées par son naturopathe à partir de lichens himalayens. Ce médecin est par ailleurs porteur d’un cancer répondant mal aux dernières lignes de chimiothérapie.
4. Attente positive
Aymeric, 8 ans, a déjà consulté plusieurs médecins pour des céphalées ; selon sa mère, aucun diagnostic n’a été posé. En revanche, après une consultation chez un ostéopathe, la fréquence des céphalées a diminué de 75 % pendant quatre mois. La mère décrit très bien son soulagement et celui de son fils quand le praticien lui a affirmé que l’origine des céphalées était liée à un chevauchement des os du crâne. Le même type d’amélioration temporaire (enfin, on a trouvé la cause !) peut s’observer chez les enfants migraineux après la découverte d’un sinus bouché qui a fait porter indûment le diagnostic de « crise de sinusite » ou après correction d’un trouble visuel.* Le stress, notamment scolaire, est très présent dans la migraine, la pression familiale y est souvent associée ; pour un certain nombre de parents, le diagnostic d‘« intolérance au gluten », d‘« allergie au chocolat » est beaucoup plus acceptable que le questionnement sur cette pression de la famille.
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