Grâce aux analyses de séquence de l’ADN tumoral de dizaines de cancers de l’endomètre (CE) par le consortium TCGA (The Cancer Genome Atlas) et l’analyse des données par des panels d’experts, des progrès considérables ont été faits dans la classification des formes héréditaires dont la fréquence est en augmentation en raison de facteurs environnementaux (l’obésité au premier chef). Le cancer de l’endomètre est devenu le cinquième cancer chez la femme. L’analyse histologique et moléculaire des tumeurs de l’endomètre constitue un préalable essentiel avant l’analyse génétique constitutionnelle, permettant soit de l’orienter, soit de l’éviter.Syndrome de Lynch ou cancer du côlon héréditaire non polyposique (hereditary non polyposis colorectal cancer [HNPCC]Première cause génétique de cancer de l’endomètre, il touche 1 personne sur 300. Les gènes responsables du syndrome de Lynch sont les quatre gènes principaux de la réparation des mésappariements de l’ADN (gènes MMR [mismatch repair]). L’immunothérapie par pembrolizumab s’est montrée d’une efficacité robuste et durable dans le CE de phénotype MSI-H/dMMR défini en immuno-histochimie (IHC) ou en biologie moléculaire. Il est aussi essentiel de faire le diagnostic chez les apparentés des deux sexes afin de dépister les porteurs dans le cadre d’un diagnostic présymptomatique réalisé dès 18 ans, afin de mettre en place la surveillance.Cancers de l’endomètre au cours du syndrome de Cowden par altération du gène PTENLes altérations du gène PTEN entraînent sa perte de fonction à l’état hétérozygote et provoquent la survenue d’hamartomes. Devant un CE endométrioïde de la femme avant 50 ans (c’est le cas pour 40 % des CE au cours du syndrome de Cowden), avec altération de l’expression du gène PTEN, des signes cliniques évocateurs (lésions cutanées, macrocéphalie), un test génétique moléculaire doit être demandé pour mettre en évidence un variant pathogène constitutionnel.Cancers de l’endomètre par altération du gène POLD1Les mutations hétérozygotes constitutionnelles du gène codant pour la polymérase 1 (POLD1) sont responsables de polypose digestive (60 % des patients ont au moins 2 polypes, et en moyenne 16 dans le côlon), sont associées à un risque de développer un cancer de l’endomètre (CE) de 51 % et d’autres cancers, et à un risque de polypose gastroduodénale. Le phénotype moléculaire tumoral est ultramutateur avec un TMB (tumor mutational burden) supérieur à 100. Chez les porteuses d’une altération de POLD1, les recommandations de surveillance sont similaires à celles du Lynch pour le côlon, et la surveillance proposée débute à 40 ans pour l’endomètre.Autres prédispositions plus raresUn risque accru de cancer séreux de l’endomètre chez les femmes porteuses d’une perte de fonction hétérozygote de BRCA1 a été décrit dans plusieurs études. Les résultats d’études d’association « génome entier » utilisant des variations génétiques communes (de fréquence supérieure à 1 %) ont permis d’identifier 16 régions génomiques à risque de CE. Plusieurs loci de susceptibilité détectés par ce type d’études semblent agir par le biais de l’obésité et du diabète alors que des corrélations négatives sont détectées avec l’âge des premières règles qui, lorsqu’elles sont plus tardives, seraient protectrices.
Florent Soubrier, professeur émérite à Sorbonne-Université, UMRS 1166 Inserm-Sorbonne Université, Centre Luxembourg, Paris, France
8 novembre 2022