Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant, hors anti-infectieux (voir item 177). Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques - Partie 2 : Antihypertenseurs

L’hypertension artérielle (HTA) est le premier facteur de risque modifiable de décès et de maladie cardiovasculaire dans le monde. Elle est définie par une pression artérielle (PA) en mesure clinique ≥ 140 et/ou 90 mmHg. Les objectifs sont d’abaisser la PA en dessous de 130 et 80 mmHg (mais non en dessous de 120/70 mmHg) chez les patients de moins de 65 ans, et 140 et 80 mmHg chez les plus de 65 ans et chez ceux ayant une insuffisance rénale chronique, indépendamment de l’âge. Ces objectifs peuvent être atteints en associant règles hygiénodiététiques et traitement médicamenteux.
On dispose en France de plusieurs dizaines d’antihypertenseurs appartenant à 6 classes médicamenteuses :

• les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, qui incluent inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARAII) et inhibiteurs de rénine ;
• les inhibiteurs des canaux calciques ;
• les diurétiques (thiazidiques et apparentés, de l’anse, épargneurs de potassium) ;
• les bêtabloquants ;
• les antihypertenseurs centraux ;
• les alphabloquants.

Les vasodilatateurs ne sont plus utilisés en pratique. Seuls les diurétiques thiazidiques et apparentés, les inhibiteurs des canaux calciques et les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (sauf l’aliskirène) ont montré qu’ils réduisaient la morbi-mortalité cardiovasculaire et doivent ainsi être proposés en première intention. La réduction du risque cardiovasculaire est dépendante de la baisse de PA, quelle que soit la classe utilisée. Le choix du traitement initial est fonction du grade de l’HTA, des contre-indications aux médicaments, des comorbidités, des coprescriptions, de l’âge et des objectifs tensionnels. L’adaptation ultérieure du traitement tient compte de la réponse tensionnelle, qui sera au mieux évaluée en mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) ou automesures tensionnelles, et de l’apparition éventuelle d’effets indésirables. Un contrôle correct de la PA requiert souvent un traitement double ou triple. Ainsi, il est recommandé par l’European Society of Hypertension de débuter d’emblée par une bithérapie si possible combinée en un seul comprimé, en association avec les règles hygiéno-diététiques. La monothérapie est réservée aux patients à bas risque avec HTA de grade 1 et PA systolique (PAS) < 150 mmHg, aux patients à très haut risque avec PA normale haute (130 < PAS < 139 mmHg et 85 < PA diastolique (PAD) < 89 mmHg) ou aux patients âgés fragiles.

Les déterminants de la PA sont nombreux. Ceux sur lesquels il est possible d’agir sont le débit cardiaque, les résistances vasculaires périphériques et le volume intravasculaire. Les médicaments antihypertenseurs (tableau 1) agissent sur un ou plusieurs de ces paramètres.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion inhibent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II. Cela a un impact à la fois sur les résistances vasculaires et sur le volume intravasculaire puisque l’angiotensine II a un effet vasoconstricteur et stimule la production d’aldostérone.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion réduisent l’incidence des accidents cardiovasculaire et cérébrovasculaires ainsi que la mortalité chez les sujets à haut risque ou ayant une insuffisance cardiaque. De plus, ils ont un effet néphroprotecteur indépendant de la baisse de PA et sont recommandés en cas de néphropathie avec microalbuminurie ou protéinurie.
Leur principal effet secondaire est une toux sèche (10 %), et un autre beaucoup plus rare est l’angiœdème bradykininique. Le risque d’angiœdème peut être augmenté chez les patients prenant des inhibiteurs de mTOR (évérolimus, sirolimus), des inhibiteurs de DPP4 (vildagliptine) ou des inhibiteurs de la néprilysine (racécadotril, sacubitril).
Les antagonistes de l’angiotensine II (ARAII) ont la même efficacité, les mêmes contre-indications et les mêmes précautions d’emploi que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
Ils sont bien tolérés et offrent une alternative thérapeutique chez les patients ayant une toux sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Exceptionnellement, un angiœdème a été observé sous ARAII en particulier chez des patients ayant précédemment présenté un angiœdème avec d'autres médicaments, dont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les ARAII sont responsables d’une diminution de la pression intraglomérulaire et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Ils entraînent par ailleurs une perte de l’autorégulation du débit sanguin rénal, qui met en jeu la vasoconstriction de l’artériole efférente par l’angiotensine II. Ainsi, en cas d’insuffisance rénale chronique, de sténose d’artère rénale et chez le patient âgé, une introduction à doses progressives et sous surveillance biologique (créatininémie et kaliémie) est nécessaire. Ces traitements doivent être arrêtés en cas de diarrhée profuse ou de forte déshydratation (canicule, fièvre, vomis­sements abondants, etc.). Enfin, une élévation de la créatininémie de plus de 30 % sous IEC/ARAII doit faire réévaluer le traitement et rechercher une sténose artérielle rénale.
Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine sont déconseillés en cas de projet de grossesse et contre-indiqués au cours de la grossesse (toxicité fœtale et/ou néonatale liée à un oligoamnios, voire un anamnios en cas de traitement au 2^e ou 3^e trimestre de la grossesse). Il est recommandé de ne pas les prescrire, ou de les arrêter, dès la connaissance du projet de grossesse.
Il est contre-indiqué d’associer un inhibiteur de l’enzyme de conversion et un ARAII, car cette combinaison n’améliore pas le pronostic cardiovasculaire, et majore de manière importante les effets indésirables, ainsi que le risque d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie.
L’aliskirène, inhibiteur direct de la rénine, n’a pas montré son aptitude à réduire les événements cardiovasculaires et rénaux et ne doit plus être utilisé.

Ces médicaments bloquent les canaux calciques responsables de la diffusion transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire, à l’origine d’une vaso­dilatation.
On distingue les dihydropyridines (DHP), spécifiques des canaux vasculaires, dont l’action peut être rapide et courte (nifédipine) ou progressive et prolongée (amlodipine). Il existe également des non-dihydropyridines (vérapamil et diltiazem) ayant des effets mixtes vasculaires et cardiaques (effet chronotrope, inotrope et bathmotrope négatifs). Les dihydropyridines à longue durée d’action et les non-dihydropyridines réduisent la morbimortalité cardiovasculaire.
Les non-dihydropyridines entraînent une diminution de la fréquence cardiaque et peuvent être une alternative en cas de certaines contre-indications des bêtabloquants. Ils sont contre-indiqués en cas de dysfonction sinusale, de trouble de conduction de haut degré non appareillé mais aussi d’insuffisance cardiaque.
Les effets indésirables les plus fréquents des dihydropyridines sont les œdèmes périphériques (non sensibles aux diurétiques), les céphalées et les flushs. Les effets indésirables spécifiques sont la constipation pour le vérapamil, et les blocs auriculoventriculaire et une dépression de la fonction contractile du myocarde pour le vérapamil et le diltiazem. Leur utilisation doit être surveillée par un électrocardiogramme (ECG). Les non-dihydropyridines ne doivent pas être combinées avec un bêtabloquant. Les non-­dihydropyridines sont inhibiteurs enzymatiques des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, ce qui entraîne un risque important d’inter­action avec les médicaments métabolisés par ces voies.

Les diurétiques utilisés dans le traitement de l’HTA sont des natriurétiques : ils agissent en inhibant la réabsorption de sodium (ion Na+) dans le tubule rénal. Cette réabsorption peut se faire à plusieurs niveaux du tubule, et il existe donc plusieurs types de diurétiques selon le site d’action.
Les diurétiques proximaux (acétazolamide) n’ont pas d’indication dans l’hypertension artérielle. En effet, bien que 65 % du sodium soit réabsorbé dans le tube contourné proximal, leur effet natriurétique est compensé en aval du site d’action.

Diurétiques thiazidiques et apparentés

Ils inhibent la réabsorption de sodium dans la partie proximale du tube contourné distal. Leur effet natriurétique est modéré car 90 % du sodium filtré est réabsorbé en amont du tube contourné distal.
Ils ont par ailleurs un effet vasodilatateur par action directe sur les muscles lisses des vaisseaux, améliorant la compliance artérielle et diminuant les résistances périphériques.
Ils augmentent l’excrétion urinaire de potassium et peuvent être responsables d’hypokaliémie sévère avec hypomagnésémie. De ce fait, ils peuvent allonger l’intervalle QT à l’ECG et favoriser des troubles du rythme graves comme les torsades de pointes, en particulier en cas de prise concomitante d’autres médicaments allongeant le QT (antiarythmiques, macrolides, etc.). Ils peuvent aussi causer ou aggraver une déshydratation, une hyponatrémie et une hyperuricémie.
Les diurétiques thiazidiques sont moins efficaces en cas d’insuffisance rénale chronique avec débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min, et ne devraient donc pas être utilisés dans ce cas.
Ces molécules sont photosensibilisantes. Un risque accru de cancer de la peau non mélanome avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté chez des patients du nord de l’Europe avec phénotype à peau claire. Ces patients doivent être informés de ce risque, inspecter régulièrement leur peau, et limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et s’en protéger. Ils sont à éviter chez les patients ayant un antécédent de cancer de la peau. Ce risque n’a pas été rapporté avec l’indapamide.

Diurétiques de l’anse

Ils inhibent la réabsorption de sodium au niveau de l’anse de Henlé et l’effet antihypertenseur est principalement lié à la diminution du volume intravasculaire consécutif à l’effet natriurétique, qui est plus important que celui des diurétiques thiazidiques.
Ainsi, ils ont un intérêt chez les patients ayant une tendance à la rétention hydrosodée, notamment les insuffisants cardiaques, rénaux ou hépatiques. En revanche, en dehors de ces situations, ils ne sont pas indiqués en première intention dans l’HTA.
Ils peuvent, comme les diurétiques thiazidiques, être responsables d’hypokaliémies sévères par augmentation de l’excrétion urinaire de potassium, et causer ou aggraver une déshydratation, une hypo­natrémie et une hyperuricémie. Leur usage au long cours peut par ailleurs causer une ototoxicité.
Les principales molécules utilisées sont le furosémide, le bumétanide et le pirétanide.

Diurétiques épargneurs de potassium

Ils agissent à la fin du tube contourné distal et au niveau du canal collecteur en inhibant le récepteur minéralocorticoïde de l’aldostérone, qui est un récepteur intracellulaire. Cette inhibition entraîne une diminution de l’expression du transporteur ENaC (Epithelial Sodium Canal) et s’accompagne donc d’un effet natriurétique. Ils sont par ailleurs responsables indirectement d’une diminution de l’excrétion urinaire de potassium (via une diminution d’expression du canal ROM-K), et peuvent donc entraîner une hyperkaliémie. Comme tous les diurétiques, ils peuvent être responsables d’une déshydratation.
Chez les patients hypertendus, ils sont indiqués en cas d’hyper­aldostéronisme primaire, d’HTA résistante ou d’insuffisance cardiaque.
La spironolactone est le seul antagoniste du récepteur minéralocorticoïde ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’HTA. Elle n’est pas spécifique du récepteur minéralocorticoïde et peut donc avoir des effets indésirables par inhibition du récepteur aux androgènes (gynécomastie, dysfonction érectile et baisse de libido chez l’homme) et par stimulation du récepteur à la progestérone (dysménorrhées chez les femmes non ménopausées, mastodynies). Ces effets indésirables sont dose-dépendants et moins fréquents lorsqu’on utilise une faible dose (de 12,5 à 25 mg/j). L’European Society of Hypertension réserve la spironolactone aux patients ayant un DFG > 45 mL/min et une kaliémie < 4,5 mmol/L.
L’éplérénone, qui n’a pas encore l’AMM en France chez les patients hypertendus, est un antagoniste plus spécifique du récepteur minéralocorticoïde. Elle permet donc de s’affranchir des effets indésirables précédemment décrits aux doses utilisées. Elle nécessite 2 prises par jour compte-tenu d’une demi-vie plus courte. Une autorisation temporaire d’utilisation est en cours d’obtention auprès des autorités de santé pour l'hyperaldostéronisme primaire et l’HTA résistante. Elle peut être utilisée chez les patients hypertendus ayant une IC ou une dysfonction ventriculaire gauche post-infarctus.
Les coprescriptions d’autres médicaments hyperkaliémiants, en particulier les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, doivent faire l’objet d’une surveillance de la kaliémie et de la créatininémie, surtout en cas d’insuffisance rénale associée.

Ils agissent directement sur le transporteur ENaC, et sont donc aussi hyperkaliémiants.
Leur effet antihypertenseur est plus modéré que les antialdostérone, et ils sont surtout utilisés en pratique pour leur effet épargneur de potassium. Ils n’ont pas d’indication en première intention dans l’HTA.
Les deux molécules disponibles sont l’amiloride et le triamtérène. Les coprescriptions d’autres médicaments hyperkaliémiants doivent faire l’objet d’une surveillance accrue de la kaliémie.

Ils diminuent la PA en diminuant la fréquence cardiaque, l’inotropisme cardiaque et donc le débit cardiaque, les résistances vasculaires périphériques, et la sécrétion de rénine.
Les bêtabloquants sont moins efficaces que les autres classes médicamenteuses pour réduire les événements cardiovasculaires. Cependant, ils sont indiqués chez les patients coronariens et après infarctus du myocarde, et chez ceux ayant une insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection altérée compensée ou ayant une tachyarythmie. Il ne faut pas interrompre brutalement un traitement bêtabloquant s’il existe une insuffisance coronaire stable même asymptomatique, en raison du risque de survenue d’un infarctus du myocarde.
Il existe des bêtabloquants cardiosélectifs agissant uniquement sur les récepteurs béta-1-adrénergiques et non cardiosélectifs, bloquant aussi les récepteurs bêta-2.
Les bêtabloquants non cardiosélectifs exposent plus aux effets indésirables de type bronchoconstriction (contre-indication stricte chez les patients asthmatiques) mais aussi aux troubles de l’humeur (dépression) et du sommeil (cauchemars). Tous les bêtabloquants sont par ailleurs contre-indiqués en cas de trouble de conduction de haut degré non appareillés, de bradycardie ou dysfonction sinusale sévère, de syndrome de Raynaud, d’insuffisance cardiaque non contrôlée, et d’angor spastique. Leur utilisation doit être surveillée par un ECG.
À noter qu’ils peuvent théoriquement masquer des signes d’hypoglycémie chez les patients diabétiques, mais cela est rarement observé en pratique clinique.

Les autres agents prescrits isolément n’ont pas fait la preuve de leur efficacité en prévention cardiovasculaire.
Les alphabloquants agissent par blocage des récepteurs alpha-1-­adrénergiques périphériques, avec un effet sur la régulation centrale de la PA et du tonus sympathique, se traduisant par une baisse de la PA au repos et à l’effort liée à la baisse des résistances vasculaires périphériques, mais ils peuvent s’accompagner d’une augmentation réflexe de la fréquence cardiaque et d’une rétention hydrosodée. Leurs effets indésirables fréquents sont des céphalées, des vertiges, des nausées et une hypotension orthostatique.
Les antihypertenseurs centraux sont des agonistes partiels des récepteurs alpha-2-adrénergiques centraux présynaptiques et des récepteurs imidazolés centraux. Ils agissent en diminuant le tonus sympathique central. Les effets indésirables les plus fréquents sont : sécheresse buccale, xérophtalmie, troubles digestifs (constipation), troubles de l’humeur (dépression) et hypotension orthostatique. Ils sont plus rares avec la rilménidine. Ils sont contre-indiqués dans les états dépressifs graves.
Ils ne sont jamais prescrits en première intention, à l’exception de la méthyldopa (antihypertenseur central) pour l’HTA de la grossesse, et des indications de traitement neutre pour explorations du système rénine-angiotensine.
L’European Society of Hypertension recommande l’utilisation des alphabloquants et des antihypertenseurs centraux pour les HTA résistantes en cas d’intolérance ou de contre-indication à la spironolactone ou en plus de cette dernière si le contrôle tensionnel n’est pas obtenu.
Les vasodilatateurs périphériques réduisent les résistances périphériques totales (minoxidil). Ils exposent à une rétention hydrosodée majeure, avec risque de congestion pulmonaire. Ces médicaments ne doivent donc plus être utilisés.

v. tableau 2 ci-dessous.

L’HTA au cours de la grossesse peut avoir des conséquences graves maternelles et fœtales. Le traitement et la surveillance en sont donc particulièrement importantes. On distingue l’HTA chronique préexistante à la grossesse, l’HTA gestationnelle, la prééclampsie (HTA avec protéinurie pathologique après 20 semaines d’aménorrhée) qui peut se compliquer d’atteintes multiviscérales sévères et d’éclampsie (crise convulsive hypertensive mettant en jeu le pronostic vital de la mère).
Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine sont strictement contre-indiqués au cours des 2^e et 3^e trimestre de la grossesse (voir plus haut).
Les diurétiques (toutes classes confondues) ne sont pas strictement contre-indiqués, mais on préférera si possible d’autres traitements pour éviter une hypoperfusion placentaire en cas de déshydratation.
Il est recommandé d’utiliser une ou plusieurs molécules parmi les suivantes pour traiter les HTA au cours de la grossesse :

• un alpha-bêtabloquant combiné : le labétalol est le mieux connu au cours de la grossesse et est compatible avec l’allaitement. Il doit être arrêté après 34 semaines d’aménorrhée en raison d’un risque de bradycardie fœtale ;
• un inhibiteur des canaux calciques dihydropyridine : la nifédipine ou la nicardipine sont les mieux connues au cours de la grossesse et sont compatibles avec l’allaitement ;
• un antihypertenseur central : la méthyldopa.

Les patientes sont suivies mensuellement en consultation, avec une bandelette urinaire. Les objectifs tensionnels en auto­mesure tensionnelle sont une pression artérielle systolique (PAS) à 130-135 mmHg et une pression artérielle distolique (PAD) à 80-85 mmHg.
En cas d’allaitement, en plus des antihypertenseurs listés ci-dessus, il est possible de reprendre un traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion (mais non par ARAII), sauf en cas de prématurité ou d’insuffisance rénale chez l’enfant.

Les indications du traitement pharmacologique de l’HTA chez l’enfant sont :

• PA > 99^e percentile + 5 mmHg ;

• PA > 95^e percentile malgré la bonne application des mesures non pharmacologiques ;

• HTA symptomatique ou atteinte d’organe cible ;
• HTA secondaires, qui sont beaucoup plus fréquentes chez l’enfant.

Il faut retarder le plus possible la mise en route d’un antihypertenseur chez l’enfant. Les classes préférentielles sont les mêmes que chez les adultes, mais les posologies doivent être adaptées au poids. Les diurétiques doivent cependant être utilisés avec précaution en raison du faible nombre de données disponibles.

L’initiation d’un traitement médicamenteux est recommandée :

• d’emblée chez tous les patients avec HTA de grade 2 (PAS ≥160 et/ou PAD ≥ 100 mmHg) ou 3 (PAS ≥ 180 et/ou PAD ≥ 110 mmHg) ;
• d’emblée chez les patients avec HTA grade 1 (PA ≥ 140 et/ou 90 mmHg) à haut ou très haut risque cardiovasculaire (selon la classification SCORE), avec insuffisance rénale chronique ou avec atteinte d’organe cible de l’HTA (rein, cerveau, cœur, yeux, artères) ;
• en l’absence de contrôle tensionnel après 3 à 6 mois de règles hygiénodiététiques chez les patients avec HTA grade 1 à risque cardiovasculaire faible ou modéré (selon la classification SCORE).

Trois classes de médicaments sont recommandées en première intention : inhibiteurs du système rénine-angiotensine, inhibiteurs des canaux calciques , diurétiques thiazidiques ou apparentés.
Les bêtabloquants ne sont recommandés en première intention que chez les patients ayant une indication cardiologique autre (coronaropathie, insuffisance cardiaque chronique avec fraction d'éjection altérée compensée, fibrillation atriale) ou chez les patients migraineux.
Lorsqu’un traitement médicamenteux est indiqué, il est recommandé d’initier dès le départ une bithérapie chez la plupart des patients hypertendus, si possible en un seul comprimé pour favoriser l’observance (bithérapie combinée).
Le choix initial des traitements médicamenteux doit être guidé par certaines situations cliniques particulières.
Une posologie dépassant la dose recommandée n’entraîne qu’un faible gain supplémentaire en termes de réduction tensionnelle mais augmente l’incidence des effets indésirables. Il est donc préférable d’associer plusieurs antihypertenseurs de différentes classes. Les associations suivantes (v. tableau 3) additionnent leurs effets sur la PA et atténuent les contre-régulations limitant l’efficacité du traitement (activation sympathique ou du système rénine-angio­tensine, rétention sodée).
En trithérapie, un diurétique doit obligatoirement faire partie de l’association.
La spironolactone est ajoutée en cas de résistance tensionnelle à une trithérapie listée ci-dessous, ou en cas d'insuffisance cardiaque, en respectant les contre-indications.

Il est recommandé de surveiller la pression artérielle avec des mesures ambulatoires si possible (MAPA ou automesure).
L’objectif général en mesure clinique est, selon l’European Society of Hypertension, une PAS < 130 mmHg et une PAD < 80 mmHg (v. tableau). L’objectif général en automesure tensionnelle et en MAPA est aussi une PAS < 130/80 mmHg.
En cas d’HTA contrôlée non compliquée, la surveillance de la PA par automesure tensionnelle doit être réalisée tous les 3 à 6 mois.

Environ 50 % patients ayant une HTA résistante ne seraient pas parfaitement observants. Il faut donc systématiquement évoquer ce facteur de résistance tensionnelle. La recherche des médicaments dans les urines par spectrophotométrie de masse permet désormais d’identifier ces patients afin d’ouvrir le dialogue et d’identifier les principaux obstacles.
Les effets indésirables et la mauvaise tolérance sont les principales causes de mauvaise observance, suivies par la méfiance vis-à-vis des médicaments et le fait de traiter une maladie chronique souvent asymptomatique.
Afin de favoriser l’observance, il est vivement recommandé d’utiliser des bithérapies combinées en un seul comprimé, de diminuer le nombre de prises quotidiennes de médicaments et d’expliquer au patient l’intérêt du traitement et les risques à long terme d’une HTA non contrôlée.