En raison des enjeux mobilisés, prescrire chez une femme enceinte doit obéir à une démarche d’une grande rigueur. Elle doit être le fruit d’une irréprochable mise en perspective des besoins maternels et des risques avérés ou potentiels pour le fœtus. L’examen soigneux du rapport bénéfice-risque de chaque prescription est donc au cœur du schéma décisionnel.
Le corps médical et le grand public partagent en commun une crainte vivace des thérapeutiques en cours de grossesse, et l’histoire récente de « l’affaire Dépakine » ne fait que confirmer l’indispensable nécessité de maintenir une attitude prudente pendant cette période de la vie. Or, pour difficile que soit l’exercice, prescrire chez la femme enceinte ou qui souhaite le devenir, est une situation de plus en plus fréquente. En effet, environ 30 % des grossesses ne sont pas programmées en France, et nombreuses sont les femmes qui, au décours d’un traitement, découvrent une grossesse jusque- là ignorée. Par ailleurs, l’âge de la première grossesse avançant de façon conséquente, et avec lui son cortège de comorbidités, un désir de grossesse chez des patientes traitées au long cours pour des pathologies chroniques devient une situation qui se banalise.
Voici quelques points de repère nécessaires à une prescription adaptée en cours de grossesse.
Voici quelques points de repère nécessaires à une prescription adaptée en cours de grossesse.
Le placenta, zone d’échange
Tout au long de la grossesse, il n’y a aucun contact direct entre le sang de la mère et celui du fœtus. Les deux systèmes vasculaires sont séparés par une interface tissulaire, le placenta, qui est une zone d’échanges entre les deux compartiments sanguins. Plus la grossesse avance, plus la surface placentaire augmente et plus son épaisseur diminue, ce qui va, entre autres, faciliter le passage des médicaments. Par ailleurs, si certains dispositifs enzymatiques sont présents dans le placenta (rappelons par exemple le métabolisme placentaire de la prednisolone en prednisone), leur impact sur le métabolisme des médicaments est modeste.
On peut donc retenir qu’au regard des médicaments, le vocable de « barrière » placentaire est assez inapproprié et qu’à l’exception de quelques substances de très gros poids moléculaire (insulines, héparines, interférons, anatoxines…), presque tous les médicaments sont susceptibles de passer le placenta dans des proportions diverses.1
On peut donc retenir qu’au regard des médicaments, le vocable de « barrière » placentaire est assez inapproprié et qu’à l’exception de quelques substances de très gros poids moléculaire (insulines, héparines, interférons, anatoxines…), presque tous les médicaments sont susceptibles de passer le placenta dans des proportions diverses.1
À chaque âge gestationnel, un risque différent
Les conséquences embryofœtales d’une exposition à un agent exogène sont différentes en fonction de l’âge gestationnel où celle-ci survient.
Risque tératogène
Pendant les deux premiers mois de grossesse, c’est-à-dire jusqu’à 10 semaines d’aménorrhée, les organes se mettent en place selon un calendrier chronologique précis : c’est l’organogenèse. C’est au cours de cette courte période que les risques tératogènes sont majeurs. La survenue d’une malformation dépend de la nature de la molécule, du terrain génétique propre à chaque embryon et de la date d’exposition par rapport au calendrier de l’organogenèse. Un médicament qui provoque des anomalies de fermeture du tube neural, par exemple (comme l’acide valproïque ou la carbamazépine), n’en produit plus s’il est administré après la fermeture du tube, c’est-à-dire après le 28e jour post-conception.
Dans la population générale, environ 2 % des enfants naissent avec une malformation majeure, et moins de 5 % d’entre elles seraient dues à une cause médicamenteuse ou toxique. Cela signifie qu’un risque malformatif existe pour toute grossesse (« risque de base ») indépendamment d’une exposition quelconque à un médicament, et que le « risque zéro » n’existe pas. Un médicament tératogène se définit donc par sa capacité à augmenter la fréquence d’un ou de plusieurs types de malformations (les cardiopathies avec le lithium,2 les atteintes du squelette et de la face avec les anticoagulants oraux…3).
Enfin, il est nécessaire de souligner qu’aucun agent tératogène humain ne provoque des anomalies dans 100 % des cas. Un des agents tératogènes médicamenteux les plus puissants que l’on connaisse à ce jour dans l’espèce humaine, le mycophénolate mofétil, provoque des malformations dans environ 25 % des cas.4
En cas d’exposition fortuite à une substance en début de grossesse, la pression des futurs parents pour obtenir l’assurance d’un « risque zéro » pour leur futur enfant est forte. Il faut donc savoir leur rappeler que, dans le meilleur des cas, l’exposition n’augmente pas le taux de base de malformation congénitale, qui est incompressible et se situe autour de 2 %. Ce réajustement du message médical est fondamental, autant sur le plan humain que médico-légal.
Dans la population générale, environ 2 % des enfants naissent avec une malformation majeure, et moins de 5 % d’entre elles seraient dues à une cause médicamenteuse ou toxique. Cela signifie qu’un risque malformatif existe pour toute grossesse (« risque de base ») indépendamment d’une exposition quelconque à un médicament, et que le « risque zéro » n’existe pas. Un médicament tératogène se définit donc par sa capacité à augmenter la fréquence d’un ou de plusieurs types de malformations (les cardiopathies avec le lithium,2 les atteintes du squelette et de la face avec les anticoagulants oraux…3).
Enfin, il est nécessaire de souligner qu’aucun agent tératogène humain ne provoque des anomalies dans 100 % des cas. Un des agents tératogènes médicamenteux les plus puissants que l’on connaisse à ce jour dans l’espèce humaine, le mycophénolate mofétil, provoque des malformations dans environ 25 % des cas.4
En cas d’exposition fortuite à une substance en début de grossesse, la pression des futurs parents pour obtenir l’assurance d’un « risque zéro » pour leur futur enfant est forte. Il faut donc savoir leur rappeler que, dans le meilleur des cas, l’exposition n’augmente pas le taux de base de malformation congénitale, qui est incompressible et se situe autour de 2 %. Ce réajustement du message médical est fondamental, autant sur le plan humain que médico-légal.
Risque fœtal
La période fœtale fait suite à l’organogenèse. Elle commence donc à la fin du 2e mois de grossesse et se poursuit jusqu’à l’accouchement. La morphogenèse étant pratiquement achevée, cette longue phase permet la croissance du fœtus et une maturation histologique et enzymatique des appareils mis en place pendant l’organogenèse (système nerveux central, reins…). L’effet malformatif au sens classique n’est plus à craindre pendant cette période. On peut, en revanche, éventuellement observer, selon le profil de toxicité de chaque médicament, un retard de croissance ou des altérations fonctionnelles fœtales souvent irréversibles des organes en place. Ces effets « fœtotoxiques » peuvent être diagnostiqués en cours de grossesse (diminution des mouvements actifs fœtaux, mort fœtale in utero, signes échographiques : hydramnios…) ou à la naissance. Ainsi, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2 [sartans]), antihypertenseurs agissant sur la cascade rénine-angiotensine, ne sont pas tératogènes. Cependant, s’ils sont administrés après le 1er trimestre, ils peuvent provoquer des lésions des reins fœtaux se manifestant par des troubles de la fonction rénale in utero et parfois après la naissance.5 Il en est de même pour tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’aspirine à plus de 500 mg/j. Ils sont dépourvus d’effet malformatif, mais en raison de leur mécanisme d’action commun d’inhibition de synthèse des prostaglandines, ils peuvent tous provoquer une toxicité cardiovasculaire fœtale in utero (constriction du canal artériel, mort fœtale in utero, hypertension artérielle pulmonaire…) et une atteinte rénale.6
D’autres manifestations induites par des expositions médicamenteuses prénatales peuvent se révéler plus tardivement, bien à distance de la naissance. Il peut s’agir par exemple des troubles du neurodéveloppement et/ou des troubles du spectre de l’autisme plus ou moins associés à des troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité avec l’acide valproïque,7, 8 ou d’une carcinogenèse (diéthylstilbestrol)…
D’autres manifestations induites par des expositions médicamenteuses prénatales peuvent se révéler plus tardivement, bien à distance de la naissance. Il peut s’agir par exemple des troubles du neurodéveloppement et/ou des troubles du spectre de l’autisme plus ou moins associés à des troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité avec l’acide valproïque,7, 8 ou d’une carcinogenèse (diéthylstilbestrol)…
Risque néonatal
Enfin, pendant toute la grossesse, l’organisme maternel assure l’élimination des médicaments pour le fœtus. À la naissance, c’est par ses propres moyens que le nouveau-né va devoir éliminer les traitements maternels présents dans son organisme par voie transplacentaire. Ses capacités métaboliques et excrétrices étant partiellement immatures, l’élimination des médicaments est en règle générale plus longue chez lui que chez l’adulte, a fortiori s’il est prématuré. Le nouveau-né peut donc être imprégné pendant plusieurs jours par une molécule prise par la mère avant l’accouchement, provoquant des symptômes néonatals, transitoires dans la grande majorité des cas. Ils sont souvent semblables aux effets pharmacologiques attendus de la molécule chez l’adulte et/ou à ses effets indésirables. Par exemple, un blocage des récepteurs bêta est possible chez les nouveau-nés dont la mère reçoit un bêtabloquant en fin de grossesse, ce qui peut conduire à une hypoglycémie et/ou une bradycardie néonatale ;9 un effet sédatif peut s’observer chez les nouveau-nés de mères recevant une benzodiazépine...10
Parfois, et c’est plus rare, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né. Cela s’observe surtout lors d’expositions maternelles prolongées jusqu’à l’accouchement à des molécules responsables de syndromes de sevrage (ou de syndromes d’arrêt) chez l’adulte, comme par exemple certains antidépresseurs tels les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS) et les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa).11 Les signes néonatals surviennent dans les jours qui suivent la naissance, et leur délai de survenue est fonction de la demi- vie d’élimination plasmatique de chaque molécule.
Parfois, et c’est plus rare, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né. Cela s’observe surtout lors d’expositions maternelles prolongées jusqu’à l’accouchement à des molécules responsables de syndromes de sevrage (ou de syndromes d’arrêt) chez l’adulte, comme par exemple certains antidépresseurs tels les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS) et les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa).11 Les signes néonatals surviennent dans les jours qui suivent la naissance, et leur délai de survenue est fonction de la demi- vie d’élimination plasmatique de chaque molécule.
Prescription chez la femme enceinte
Ces quelques bases ainsi posées permettent une meilleure contextualisation de la prescription chez la femme enceinte.
Chez une femme enceinte, la prescription commence, comme pour tout patient, par l’évaluation du bien-fondé d’un traitement, évaluation qui doit être rigoureusement conduite et sur les mêmes bases que chez l’adulte en général. Ensuite, les options thérapeutiques efficaces disponibles sont mises en perspective et adaptées à la situation particulière de chaque patiente enceinte (âge gestationnel, antécédents, thérapeutiques antérieures…). Il s’agit donc bien de trouver le juste équilibre qui permet de soigner des femmes enceintes malades tout en préservant leur futur enfant. Limiter les prescriptions au strict nécessaire et à bon escient, c’est-à-dire aux situations solidement justifiées, est donc le fil rouge de la prescription chez la femme enceinte.
Cependant, il n’est malheureusement pas rare que la crainte des médicaments conduise à des prises en charge tout à fait inadaptées en cours de grossesse, qui vont de l’arrêt brutal d’un traitement indispensable à sa substitution par une thérapeutique moins efficace. Dans des pathologies chroniques ou aiguës (épilepsie, psychoses, asthme, prothèses valvulaires cardiaques, lupus, glaucome, infections…), cette attitude peut avoir des conséquences majeures à court et moyen terme pour les patientes. En d’autres termes, nombreuses sont les femmes enceintes qui font les frais d’une « perte de chance » tant sur le plan de l’exploration diagnostique (examens radiologiques en particulier) qu’au plan thérapeutique, et les répercussions immédiates et futures peuvent être lourdes. Il est donc indispensable de comprendre les méfaits d’une telle position.
À condition de n’avoir pu trouver une alternative plus sûre et aussi efficace, certains médicaments exposant le fœtus à un risque identifié (ou inconnu) sont donc prescrits ou poursuivis car ils sont indispensables à la mère. Dans ce contexte, tous les moyens de surveillance adaptée aux risques éventuels sont alors mis en place : diagnostic anténatal orienté (échographie, voire imagerie par résonance magnétique…) et/ou surveillance néonatale.
Une fois les professionnels de santé convaincus de cette approche réfléchie, les patientes doivent être dûment associées à la démarche. Cet aspect n’est pas le moindre, les futures mères décidant parfois d’elles-mêmes de se soustraire à tout traitement, pour épargner leur enfant de toute atteinte pharmacologique dont elles se sentiraient responsables. Malheureusement, cette attitude compréhensible aboutit fréquemment à des décompensations de pathologies en cours de grossesse, dont la prise en charge est souvent plus difficile et plus agressive qu’un traitement chronique régulièrement pris. Les patientes doivent en être averties.
Cela souligne tout l’intérêt des consultations préconceptionnelles chez les femmes en âge de procréer qui souffrent de pathologies chroniques traitées au long cours et qui désirent une grossesse, voire avant même qu’elles envisagent d’être enceintes.
Chez une femme enceinte, la prescription commence, comme pour tout patient, par l’évaluation du bien-fondé d’un traitement, évaluation qui doit être rigoureusement conduite et sur les mêmes bases que chez l’adulte en général. Ensuite, les options thérapeutiques efficaces disponibles sont mises en perspective et adaptées à la situation particulière de chaque patiente enceinte (âge gestationnel, antécédents, thérapeutiques antérieures…). Il s’agit donc bien de trouver le juste équilibre qui permet de soigner des femmes enceintes malades tout en préservant leur futur enfant. Limiter les prescriptions au strict nécessaire et à bon escient, c’est-à-dire aux situations solidement justifiées, est donc le fil rouge de la prescription chez la femme enceinte.
Cependant, il n’est malheureusement pas rare que la crainte des médicaments conduise à des prises en charge tout à fait inadaptées en cours de grossesse, qui vont de l’arrêt brutal d’un traitement indispensable à sa substitution par une thérapeutique moins efficace. Dans des pathologies chroniques ou aiguës (épilepsie, psychoses, asthme, prothèses valvulaires cardiaques, lupus, glaucome, infections…), cette attitude peut avoir des conséquences majeures à court et moyen terme pour les patientes. En d’autres termes, nombreuses sont les femmes enceintes qui font les frais d’une « perte de chance » tant sur le plan de l’exploration diagnostique (examens radiologiques en particulier) qu’au plan thérapeutique, et les répercussions immédiates et futures peuvent être lourdes. Il est donc indispensable de comprendre les méfaits d’une telle position.
À condition de n’avoir pu trouver une alternative plus sûre et aussi efficace, certains médicaments exposant le fœtus à un risque identifié (ou inconnu) sont donc prescrits ou poursuivis car ils sont indispensables à la mère. Dans ce contexte, tous les moyens de surveillance adaptée aux risques éventuels sont alors mis en place : diagnostic anténatal orienté (échographie, voire imagerie par résonance magnétique…) et/ou surveillance néonatale.
Une fois les professionnels de santé convaincus de cette approche réfléchie, les patientes doivent être dûment associées à la démarche. Cet aspect n’est pas le moindre, les futures mères décidant parfois d’elles-mêmes de se soustraire à tout traitement, pour épargner leur enfant de toute atteinte pharmacologique dont elles se sentiraient responsables. Malheureusement, cette attitude compréhensible aboutit fréquemment à des décompensations de pathologies en cours de grossesse, dont la prise en charge est souvent plus difficile et plus agressive qu’un traitement chronique régulièrement pris. Les patientes doivent en être averties.
Cela souligne tout l’intérêt des consultations préconceptionnelles chez les femmes en âge de procréer qui souffrent de pathologies chroniques traitées au long cours et qui désirent une grossesse, voire avant même qu’elles envisagent d’être enceintes.
Médicaments dangereux en cours de grossesse
À titre indicatif, la liste des médicaments dangereux avérés à ce jour chez la femme enceinte est rappelée dans le tableau 1 Cette liste est mise à jour régulièrement sur le site internet du CRAT (www.lecrat.fr). Quelques exemples de médicaments tératogènes sont décomposés en fonction des risques qu’ils entraînent en cours de grossesse mais en tenant également compte du bénéfice qu’ils apportent. Quelques situations pratiques sont proposées dans le tableau 2 .
Médicaments tératogènes
Parmi ces produits, certains, comme les dérivés de synthèse de la vitamine A (isotrétinoïne [Curacné]…) indiqués dans le traitement d’acnés sévères et l’acitrétine (Soriatane, prescrite dans le traitement des ichtyoses), sont formellement contre- indiqués en cours de grossesse car non seulement ils sont tératogènes, mais leur usage ne répond pas à une nécessité vitale.12
Pour d’autres molécules, le bénéfice thérapeutique ajouté aux possibilités de surveillance prénatale de certaines malformations permet d’envisager leur prescription chez la femme enceinte pendant tout ou partie de la grossesse malgré leur potentiel tératogène, à condition qu’il n’existe pas d’alternative thérapeutique satisfaisante plus sûre. Il peut s’agir d’une molécule anticonvulsivante comme la carbamazépine, par exemple, que l’on choisit d’éviter pendant l’organogenèse car elle peut provoquer des anomalies de fermeture du tube neural (anencéphalie ou spina bifida dans environ 1 % des cas)13 et qui peut tout à fait être réintroduite si besoin en cours de grossesse au-delà de la période à risque (1er mois de grossesse). Si une telle stratégie est difficile à mettre en place, le traitement est maintenu pendant toute l’organogenèse, accompagné d’un suivi prénatal adéquat (surveillance échographique du tube neural). La difficulté de trouver une alternative thérapeutique plus « sûre » se pose avec d’autres traitements efficaces mais tératogènes. Il est par exemple difficile, voire impossible, de relayer un anticoagulant oral antagoniste de la vitamine K chez une patiente ayant une prothèse valvulaire cardiaque, au risque de provoquer une thrombose valvulaire. On est parfois dans l’obligation de maintenir le carbimazole chez des patientes hyperthyroïdiennes ne tolérant pas le propylthiouracile14 malgré la connaissance de son risque tératogène…
La place de l’acide valproïque dans cette situation est tout à fait particulière. Ce médicament très efficace est utilisé à la fois en neurologie et en psychiatrie (Dépakine, Dépakote, Dépamide…). Son risque malformatif est très élevé (de l’ordre de 10 à 15 %), ce qui en fait l’anticonvulsivant le plus tératogène dans l’espèce humaine à ce jour. Les atteintes sont d’ordre morphologique et fonctionnelle, et sont dépendantes de la dose. Le syndrome polymalformatif comprend principalement des cardiopathies, des spina bifida et des dysmorphies faciales caractéristiques, et les atteintes du neurodéveloppement incluent un retard mental avec une diminution du quotient intellectuel (QI) global des enfants au détriment du QI verbal, et des troubles pédopsychiatriques (autisme, traits autistiques, troubles déficitaires de l’attention et hyperactivité).15, 16 À ce jour, des mesures spécifiques sont mises en place pour éviter l’administration d’acide valproïque aux femmes enceintes ou souhaitant le devenir, mais malheureusement cela peut s’avérer impossible chez de rares patientes pour lesquelles le bénéfice de ce traitement est incontournable.
Pour d’autres molécules, le bénéfice thérapeutique ajouté aux possibilités de surveillance prénatale de certaines malformations permet d’envisager leur prescription chez la femme enceinte pendant tout ou partie de la grossesse malgré leur potentiel tératogène, à condition qu’il n’existe pas d’alternative thérapeutique satisfaisante plus sûre. Il peut s’agir d’une molécule anticonvulsivante comme la carbamazépine, par exemple, que l’on choisit d’éviter pendant l’organogenèse car elle peut provoquer des anomalies de fermeture du tube neural (anencéphalie ou spina bifida dans environ 1 % des cas)13 et qui peut tout à fait être réintroduite si besoin en cours de grossesse au-delà de la période à risque (1er mois de grossesse). Si une telle stratégie est difficile à mettre en place, le traitement est maintenu pendant toute l’organogenèse, accompagné d’un suivi prénatal adéquat (surveillance échographique du tube neural). La difficulté de trouver une alternative thérapeutique plus « sûre » se pose avec d’autres traitements efficaces mais tératogènes. Il est par exemple difficile, voire impossible, de relayer un anticoagulant oral antagoniste de la vitamine K chez une patiente ayant une prothèse valvulaire cardiaque, au risque de provoquer une thrombose valvulaire. On est parfois dans l’obligation de maintenir le carbimazole chez des patientes hyperthyroïdiennes ne tolérant pas le propylthiouracile14 malgré la connaissance de son risque tératogène…
La place de l’acide valproïque dans cette situation est tout à fait particulière. Ce médicament très efficace est utilisé à la fois en neurologie et en psychiatrie (Dépakine, Dépakote, Dépamide…). Son risque malformatif est très élevé (de l’ordre de 10 à 15 %), ce qui en fait l’anticonvulsivant le plus tératogène dans l’espèce humaine à ce jour. Les atteintes sont d’ordre morphologique et fonctionnelle, et sont dépendantes de la dose. Le syndrome polymalformatif comprend principalement des cardiopathies, des spina bifida et des dysmorphies faciales caractéristiques, et les atteintes du neurodéveloppement incluent un retard mental avec une diminution du quotient intellectuel (QI) global des enfants au détriment du QI verbal, et des troubles pédopsychiatriques (autisme, traits autistiques, troubles déficitaires de l’attention et hyperactivité).15, 16 À ce jour, des mesures spécifiques sont mises en place pour éviter l’administration d’acide valproïque aux femmes enceintes ou souhaitant le devenir, mais malheureusement cela peut s’avérer impossible chez de rares patientes pour lesquelles le bénéfice de ce traitement est incontournable.
Médicaments dont les risques fœtaux et/ou néonatals nécessitent une prévention, une surveillance, voire une contre-indication
Ces médicaments peuvent être à l’origine d’un certain nombre d’effets fœtaux et/ou néonatals de gravité variable, sans être nécessairement tératogènes par ailleurs.
Comme en début de grossesse, la connaissance d’éventuels effets sfœtaux et/ou néonatals induits par ces traitements ne constitue pas à elle seule un motif de contre-indication à la prescription chez une femme enceinte qui nécessite d’être traitée en fin de grossesse, sauf pour les AINS et les IEC et ARA2 qui sont formellement contre-indiqués, respectivement à partir de 24 et 15 semaines d’aménorrhée. La contre-indication repose sur la preuve d’effets irréversibles chez le fœtus, doublée de l’existence d’alternatives thérapeutiques. Il faut noter qu’il n’y a pas de relation effet-dose dans l’apparition de ces effets : les AINS peuvent provoquer des effets cardiovasculaires fœtaux irréversibles allant jusqu’à la mort fœtale in utero avec des posologies et des durées de prises très limitées, voire uniques, en particulier à l’approche du terme.6
Pour les autres traitements, la décision thérapeutique doit intégrer l’éventuelle survenue d’effets néonatals médicamenteux réversibles et être partagée entre les différents intervenants qui prennent en charge la mère et l’enfant à la naissance (médecins, sages-femmes, pédiatres…).
La démarche consistant à diminuer, voire à arrêter, un traitement maternel chronique en fin de grossesse pour alléger l’imprégnation pharmacologique du nouveau-né peut aussi s’avérer être une fausse bonne intention et ne doit en aucun cas être systématique. Les besoins thérapeutiques de la mère doivent donc être assurés jusqu’à l’accouchement grâce à un juste équilibre entre la mère et le fœtus.
Enfin, la période particulière du post-partum ne doit pas être négligée sur le plan thérapeutique, car il s’agit d’une période d’instabilité, voire de rebond pathologique chez les mères souffrant de certaines pathologies chroniques (psychiatrie, pathologies inflammatoires, maladies de système, sclérose en plaques…), dont l’équilibre peut être mis à mal par les modifications physiologiques du post-partum.
Comme en début de grossesse, la connaissance d’éventuels effets sfœtaux et/ou néonatals induits par ces traitements ne constitue pas à elle seule un motif de contre-indication à la prescription chez une femme enceinte qui nécessite d’être traitée en fin de grossesse, sauf pour les AINS et les IEC et ARA2 qui sont formellement contre-indiqués, respectivement à partir de 24 et 15 semaines d’aménorrhée. La contre-indication repose sur la preuve d’effets irréversibles chez le fœtus, doublée de l’existence d’alternatives thérapeutiques. Il faut noter qu’il n’y a pas de relation effet-dose dans l’apparition de ces effets : les AINS peuvent provoquer des effets cardiovasculaires fœtaux irréversibles allant jusqu’à la mort fœtale in utero avec des posologies et des durées de prises très limitées, voire uniques, en particulier à l’approche du terme.6
Pour les autres traitements, la décision thérapeutique doit intégrer l’éventuelle survenue d’effets néonatals médicamenteux réversibles et être partagée entre les différents intervenants qui prennent en charge la mère et l’enfant à la naissance (médecins, sages-femmes, pédiatres…).
La démarche consistant à diminuer, voire à arrêter, un traitement maternel chronique en fin de grossesse pour alléger l’imprégnation pharmacologique du nouveau-né peut aussi s’avérer être une fausse bonne intention et ne doit en aucun cas être systématique. Les besoins thérapeutiques de la mère doivent donc être assurés jusqu’à l’accouchement grâce à un juste équilibre entre la mère et le fœtus.
Enfin, la période particulière du post-partum ne doit pas être négligée sur le plan thérapeutique, car il s’agit d’une période d’instabilité, voire de rebond pathologique chez les mères souffrant de certaines pathologies chroniques (psychiatrie, pathologies inflammatoires, maladies de système, sclérose en plaques…), dont l’équilibre peut être mis à mal par les modifications physiologiques du post-partum.
Pictogrammes « Grossesse » sur les conditionnements de médicaments
Depuis octobre 2017, deux pictogrammes différents doivent être apposés par les laboratoires sur les conditionnements extérieurs de leurs médicaments « tératogènes » ou « fœtotoxiques » selon leur résumé des caractéristiques du produit (RCP) : un modèle « médicament + grossesse = danger, Ne pas utiliser sauf en l’absence d’alternative thérapeutique » et un modèle « médicament + grossesse = interdit » même s’il n’existe pas d’alternative thérapeutique. Cette mesure dont l’intention est intéressante, fait suite à « l’affaire Dépakine ». Malheureusement, pour de très nombreuses raisons, l’application de cette mesure induit plus de confusion que de clarté et n’apporte pas une information valide aux patientes concernées puisqu’au lieu des 10 % des médicaments qui en toute rigueur devraient être concernés, 60 à 70 % disposent d’un pictogramme de façon abusive… Parmi ces raisons, citons-en quelques-unes brièvement : absence de distinction entre des effets observés chez l’homme ou chez l’animal de laboratoire, absence de nuance entre des risques avérés ou seulement évoqués sans confirmation, distinction difficile à comprendre entre « danger » et « interdit », absence de proposition d’alternatives thérapeutiques, mises à jour trop tardives des RCP souvent décalées par rapport à la littérature scientifique… Outre les difficultés sur le plan médico-légal que ces pictogrammes provoquent, nombreuses sont les patientes qui refusent tout traitement où figure un pictogramme, ce qui est profondément regrettable puisqu’ils sont majoritairement abusifs. À ce jour, à la demande de nombreuses institutions médicales, le contenu de cette disposition est reconsidéré de manière à le rapprocher de son objectif originel.17
Retour aux fondamentaux de la prescription
Pour conclure, en toutes circonstances et pour tout patient, la prescription est le fruit d’un schéma décisionnel qui s’appuie sur les éléments objectifs permettant d’apprécier la balance bénéfice-risque. Cet exercice est naturellement d’autant plus crucial chez une femme enceinte que le risque éventuel ne concerne pas la patiente traitée mais son futur enfant, celui-ci tirant le plus souvent peu de bénéfice direct du traitement de sa mère. Cette « prise de risque » est particulièrement difficile à assumer tant du point de vue du prescripteur que de celui des futurs parents, et conduit encore fréquemment à des prescriptions de rigueur discutable.
La colonne vertébrale du raisonnement repose donc sur une stratégie thérapeutique irréprochable qui fait appel aux bonnes pratiques chez l’adulte, pathologie par pathologie, et aux choix thérapeutiques fondés sur les preuves. Il s’ensuit, quand les données existent, une adaptation à la femme enceinte. Dans le meilleur des cas, une hiérarchie peut être construite entre les possibilités thérapeutiques, permettant ainsi au prescripteur, en fonction de certains critères comme l’âge gestationnel, par exemple, de faire le choix le plus adapté pour sa patiente. En l’absence d’expérience documentée chez la femme enceinte, le choix thérapeutique repose sur le caractère indispensable ou non du traitement pour la future mère.
La grossesse oblige donc à un retour aux fondamentaux de la prescription médicamenteuse car elle nécessite une remise en question permanente des connaissances et des stratégies thérapeutiques, et convoque évidemment une prudence permanente. Traiter au plus juste et à meilleur escient est une constante, qui trouve un écho encore plus manifeste dans le contexte de la grossesse.
La colonne vertébrale du raisonnement repose donc sur une stratégie thérapeutique irréprochable qui fait appel aux bonnes pratiques chez l’adulte, pathologie par pathologie, et aux choix thérapeutiques fondés sur les preuves. Il s’ensuit, quand les données existent, une adaptation à la femme enceinte. Dans le meilleur des cas, une hiérarchie peut être construite entre les possibilités thérapeutiques, permettant ainsi au prescripteur, en fonction de certains critères comme l’âge gestationnel, par exemple, de faire le choix le plus adapté pour sa patiente. En l’absence d’expérience documentée chez la femme enceinte, le choix thérapeutique repose sur le caractère indispensable ou non du traitement pour la future mère.
La grossesse oblige donc à un retour aux fondamentaux de la prescription médicamenteuse car elle nécessite une remise en question permanente des connaissances et des stratégies thérapeutiques, et convoque évidemment une prudence permanente. Traiter au plus juste et à meilleur escient est une constante, qui trouve un écho encore plus manifeste dans le contexte de la grossesse.
Références
1. Elefant E, Beghin D. Le passage transplacentaire des médicaments. Bull Acad Natle Med 2009;193:1043-57.
2. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: a systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry 2019 [Epub ahead of print].
3. Dhillon SK, Edwards J, Wilkie J, Bungard TJ. High-versus low-dose warfarin-related teratogenicity: a case report and systematic review. J Obstet Gynaecol Can 2018;40:1348-57.
4. Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T, et al. Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Services. Am J Med Genet A 2012;158A:588-96.
5. Weber-Schoendorfer C, Kayser A, Tissen-Diabaté T, et al. Fetotoxic risk of AT1 blockers exceeds that of angiotensin-converting enzyme inhibitors: an observational study. J Hypertens 2019 Sep 19. [Epub ahead of print].
6. Koren G, Florescu A, Moldovan Costei A, Boskovic R, Moretti ME. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2006;40:824-9.
7. Veroniki Aa, Rios P, Cogo E, et al. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open 2017 Jul 20;7(7).
8. Christensen J, Pedersen L, Sun Y, Dreier Jw, Brikell I, Dalsgaard S. Association of prenatal exposure to valproate and other antiepileptic drugs with risk for attention-deficit/hyperactivity disorder in offspring. JAMA Netw Open 2019;2:e186606.
9. Cissoko h, jonville-bera ap, swortfiguer D, et al. Neonatal outcome after exposure to beta adrenergic blockers late in pregnancy. Arch Ped 2005;12:543-7.
10. Bavoux F, Lanfranchi C, Olive G, et al. Adverse effects on newborns from intra uterine exposure to benzodiazepines and other psychotropic agents. Thérapie 1981;36:305-12.
11. Alwan S, Friedman JM Chambers C. Safety of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Pregnancy: A Review of Current Evidence. CNS Drugs 2016;30:499-515.
12. Mondal D, Shenoy R, Mishra S. Retinoic embropathy. Int J Appl Basic Med Res 2017;7:264-5.
13. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;17:530-8.
14. Song R, Lin H, Chen Y, Zhang X, Feng W. Effets of methimazole and propylthiouracil exposure during pregnancy on the risk of neonatal congenital malformations: A meta-analysis. PLoS One 2017;12:e0180108.
15. Bromley Rl, Baker GA, Clayton-Smaith J, Woo AG. Intellectual functioning in clinically confirmed fetal valproate syndrome. Neurotoxicol Teratol 2019;71:16-21.
16. Christensen J, Grønborg Tk, Sørensen Mj, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013;309:1696-703.
17. Elefant E, Mandelbrot L, Bouvenot G. Communiqué de l’Académie nationale de médecine. Séance du 6 février 2018. Bull Acad Natle Med 2018;202:11-3.
2. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: a systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry 2019 [Epub ahead of print].
3. Dhillon SK, Edwards J, Wilkie J, Bungard TJ. High-versus low-dose warfarin-related teratogenicity: a case report and systematic review. J Obstet Gynaecol Can 2018;40:1348-57.
4. Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T, et al. Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Services. Am J Med Genet A 2012;158A:588-96.
5. Weber-Schoendorfer C, Kayser A, Tissen-Diabaté T, et al. Fetotoxic risk of AT1 blockers exceeds that of angiotensin-converting enzyme inhibitors: an observational study. J Hypertens 2019 Sep 19. [Epub ahead of print].
6. Koren G, Florescu A, Moldovan Costei A, Boskovic R, Moretti ME. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2006;40:824-9.
7. Veroniki Aa, Rios P, Cogo E, et al. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open 2017 Jul 20;7(7).
8. Christensen J, Pedersen L, Sun Y, Dreier Jw, Brikell I, Dalsgaard S. Association of prenatal exposure to valproate and other antiepileptic drugs with risk for attention-deficit/hyperactivity disorder in offspring. JAMA Netw Open 2019;2:e186606.
9. Cissoko h, jonville-bera ap, swortfiguer D, et al. Neonatal outcome after exposure to beta adrenergic blockers late in pregnancy. Arch Ped 2005;12:543-7.
10. Bavoux F, Lanfranchi C, Olive G, et al. Adverse effects on newborns from intra uterine exposure to benzodiazepines and other psychotropic agents. Thérapie 1981;36:305-12.
11. Alwan S, Friedman JM Chambers C. Safety of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Pregnancy: A Review of Current Evidence. CNS Drugs 2016;30:499-515.
12. Mondal D, Shenoy R, Mishra S. Retinoic embropathy. Int J Appl Basic Med Res 2017;7:264-5.
13. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;17:530-8.
14. Song R, Lin H, Chen Y, Zhang X, Feng W. Effets of methimazole and propylthiouracil exposure during pregnancy on the risk of neonatal congenital malformations: A meta-analysis. PLoS One 2017;12:e0180108.
15. Bromley Rl, Baker GA, Clayton-Smaith J, Woo AG. Intellectual functioning in clinically confirmed fetal valproate syndrome. Neurotoxicol Teratol 2019;71:16-21.
16. Christensen J, Grønborg Tk, Sørensen Mj, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013;309:1696-703.
17. Elefant E, Mandelbrot L, Bouvenot G. Communiqué de l’Académie nationale de médecine. Séance du 6 février 2018. Bull Acad Natle Med 2018;202:11-3.
