Preuves de l’efficacité antifracturaire des traitements anti-ostéoporotiques

Les fractures ostéoporotiques ont des conséquences individuelles, et un coût sociétal important ; leur prévention passe d’abord par la sélection et le traitement des patients les plus à risque de telles fractures. Les recommandations concernant la prise en charge de l’ostéoporose post-­ménopausique ont été actualisées sous l’égide de sociétés savantes.¹ Les indications des traitements anti-­ostéoporotiques sont bien codifiées. L’objectif du traitement est de prévenir la survenue (et la récidive) de fractures par le renforcement de la solidité (ou résistance) du tissu osseux et les mesures non pharmaco­logiques telles que la prévention des chutes.
Les traitements anti-ostéoporotiques sont peu ­prescrits, et on constate même une diminution de leur prescription ces dernières années en Europe, en Australie et aux États-Unis.² Une insuffisance de sensibi­lisation à la gravité de certaines fractures par les professionnels de santé et la peur des effets indésirables des traitements expliquent en partie cette situation. Malgré la disponibilité de traitements efficaces, moins de 15 % des patients ayant une fracture récente due à un faible traumatisme reçoivent un traitement anti-­ostéoporotique.³ Ces chiffres sont d’autant plus préoccupants que la preuve de l’efficacité antifracturaire des traitements anti-ostéoporotiques a été largement démontrée dans les populations de femmes ménopausées ostéoporotiques dans de nombreuses études et que, dans les populations à risque de fracture, la balance bénéfice-risque des traitements est favorable.
L’objectif est ici de faire le point sur les preuves cliniques et densitométriques de l’efficacité des traitements de l’ostéoporose.

Les bisphosphonates (alendronate, risédronate, acide zolédronique) sont des analogues structuraux du pyrophosphate inorganique, dont l’action est une inhibition de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Ils ont une forte affinité pour l’os et une demi-vie tissulaire prolongée, ce qui explique leur effet rémanent sur la résorption osseuse même après l’arrêt du traitement. Leur absorption digestive est faible (inférieure à 3 %), la présence d’aliments ou de calcium au cours de la même prise réduit encore cette faible absorption.
Le raloxifène fait partie de la famille des selective estrogen receptor modulators (SERM). Son action passe principalement par le récepteur des estrogènes, sur lequel il a, selon les tissus, un effet pro- ou anti-estrogènes.
Le dénosumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le ligand RANK, cytokine majeure de la différenciation et de l’activité des ostéoclastes, et donc impliquée dans la résorption osseuse. Il a une action cellulaire, il inhibe la maturation des ostéoclastes. Il est présent dans le sang, pas dans la matrice osseuse et n’a, par conséquent, pas d’effet rémanent.

Le tériparatide est le fragment 1-34 de la parathormone humaine endogène (PTH [1-84]). Il se lie aux récepteurs spécifiques de la PTH avec la même affinité que l’hormone elle-même. Son administration intermittente stimule le recrutement et l’activité des ostéoblastes. Il augmente transitoirement le remodelage osseux.

Dans toutes les études, les patientes recevaient des ­apports optimaux de calcium et vitamine D, qui sont des traitements adjuvants des traitements anti-ostéoporotiques.

Alendronate

Les résultats des principales études sont présentés dans le tableau 1. Dans l’étude FIT I (Fracture Intervention Trial I), 2 027 femmes avec au moins une fracture vertébrale prévalente ont été suivies pendant 3 ans. L’incidence des fractures vertébrales cliniques à 3 ans était de 8 % dans le groupe « alendronate » contre 15 % dans le groupe placebo, soit une réduction du risque de fractures cliniques de 47 %.⁴ Cette réduction du risque de fracture était équivalente quels que soient l’âge, la ­densité minérale osseuse (DMO) au col fémoral et le nombre de fractures prévalentes. L’efficacité du traitement était observée dès le 6^e mois de traitement pour les fractures vertébrales cliniques (moment de divergence des courbes). Dans l’étude FIT II incluant 4 432 femmes sans antécédent de fracture vertébrale et avec un T-score inférieur ou égal à -2, l’incidence des fractures vertébrales était de 2,1 % contre 3,8 %, réduisant le risque de fracture vertébrale radiographique de 44 % à 4 ans (critère secondaire).⁵
Les incidences des fractures non vertébrales et des fractures de la hanche étaient respectivement de 11,9 % et 1,1 % dans le groupe « alendronate » contre 14,7 % et 2,2 % dans le groupe placebo, soit une réduction du risque de fracture de la hanche de 51 % dans l’étude FIT I. La différence n’était pas significative pour les fractures non vertébrales. Dans l’étude FIT II, la réduction du risque de fracture non vertébrale et de la hanche sous alendronate n’a pas été démontrée. En revanche, dans le sous-groupe de femmes avec un T-score initial au col fémoral inférieur à -2,5, une réduction du risque de fracture (toutes confondues) était retrouvée (risque relatif [RR] : 0,64 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,50-0,82) [étude FIT II].
L’efficacité de l’alendronate sur les fractures non vertébrales a été estimée dans une méta-analyse réalisée à partir de cinq études randomisées contre placebo d’une durée d’au moins 2 ans incluant des femmes ménopausées avec T-score inférieur à -2,0. Une réduction du risque de fractures non vertébrales de 29 % était ­notée après 3 ans de traitement (incidence de 12,6 % dans le groupe placebo vs 9,0 % dans le groupe « alendronate »).⁶
Une autre méta-analyse trouvait une réduction du risque de fracture vertébrale de 45 % en prévention primaire et une réduction du risque de fracture vertébrale, non vertébrale, de la hanche et du poignet en prévention secondaire sous alendronate.⁷

Risédronate

Les principaux résultats sont présentés dans le tableau 2. L’étude VERT-NA a inclus 2 450 femmes ménopausées avec au moins une fracture vertébrale prévalente⁸, et l’étude VERT-MN a inclus 1 226 femmes avec au moins deux fractures vertébrales prévalentes.⁹ Dans ces deux études, l’incidence des nouvelles fractures vertébrales à 3 ans étaient respectivement de 11,3 % dans le groupe « risédronate » contre 16,3 % dans le groupe placebo et de 18 % dans le groupe « risédronate » contre 29 % dans le groupe placebo, soit une réduction respective du risque de nouvelles fractures vertébrales de 41 % et 49 %. L’efficacité du traitement était observée après un an de traitement.
Les incidences des fractures non vertébrales étaient de 5,2 % dans le groupe « risédronate » contre 8,4 % dans le groupe placebo dans VERT-NA et 10,9 % dans le groupe « risédronate » contre 19 % dans le groupe placebo dans VERT-MN. Le risque de fracture non vertébrale était réduit de 39 % à 3 ans (étude VERT-NA). En revanche, le risédronate ne diminuait pas le risque de fracture non vertébrale dans les populations ostéoporotiques les plus sévères (étude VERT-MN).
Le risédronate a également montré une réduction de 30 % à 3 ans de l’incidence de fracture de l’extrémité supérieure du fémur comparativement au placebo (2,8 % vs 3,9 %).¹⁰ Cet effet est expliqué par une réduction nette du risque chez les femmes de 70 à 79 ans incluses sur le critère d’ostéoporose densitométrique au col ­fémoral. Il n’y avait pas de bénéfice retrouvé chez les patientes de plus de 80 ans incluses sans critère densitométrique sur la notion d’un excès de risque de chute.
Dans la méta-analyse de la Cochrane, le risédronate 5 mg/j réduit significativement le risque de fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche en prévention secondaire. Il n’y a pas de réduction significative en prévention primaire.¹¹

Acide zolédronique

Les résultats des principales analyses sont présentés dans le tableau 3. Dans l’étude HORIZON PFT (Pivotal Fracture Trial) ayant inclus plus de 7 500 femmes ménopausées, les incidences des fractures vertébrales radiographiques et des fractures non vertébrales à 3 ans après une perfusion annuelle d’acide zolédronique étaient respectivement de 3,3 % et 1,4 % dans le groupe « acide zolédronique » et de 10, 9 % et 2, 5 % dans le groupe placebo, soit une réduction du risque de fractures vertébrales radiographiques de 70 %, et de fractures non vertébrales de 25 %.¹² Cette réduction de fractures était constatée dès le 6^e mois de traitement pour les fractures vertébrales et entre le 6^e et 12^e pour les fractures non vertébrales. Dans une seconde étude (étude HORIZON RFT [Recurrent Fracture Trial] incluant plus de 2 100 patients âgés de plus de 50 ans et avec un antécédent très récent de fracture de l’extrémité supérieure du fémur (dans les 3 mois suivant la chirurgie), les incidences des fractures vertébrales cliniques et des fractures non vertébrales incidentes étaient respectivement de 1,7 % et 7,6 % dans le groupe « acide zolédronique » contre 3,8 % et 10,7 % dans le groupe placebo, soit une réduction du risque de fractures vertébrales cliniques de 46 % et de fractures non vertébrales de 27 %.¹³ Il n’a pas été retrouvé de réduction significative du risque de fracture de la hanche par rapport au placebo (2 % vs 3,5 %). L’efficacité de l’acide zolédronique était retrouvé dès le 6^e mois de ­traitement pour les fractures vertébrales et entre le 12 et 16^e mois pour les fractures non vertébrales. L’acide zolédronique est le seul traitement à avoir montré son efficacité antifracturaire après une fracture de ­l’extrémité supérieur du fémur, et est donc recommandé en première intention chez de telles patientes.
Dans cette étude, un décès est survenu chez 101/1 054 patients sous acide zolédronique (9,58 %) contre 141/1 057 patients sous placebo (13,3 %), soit une réduction de la mortalité de 28 % sous acide zolédronique comparativement au placebo (RR : 0,73 ; IC à 95 % : 0,56-0,93).
Cette réduction de mortalité n’est pas expliquée en totalité par la réduction des conséquences des ­fractures.

Raloxifène

L’efficacité antifracturaire du raloxifène a été validée par 3 ans de traitement dans l’essai randomisé MORE chez 7 705 femmes ménopausées ostéoporotiques.¹⁴ L’incidence des nouvelles fractures vertébrales était de 6,6 % dans le groupe « raloxifène » contre 10,1 % dans le groupe placebo, réduisant le risque de 30 % chez les femmes ayant un antécédent de fracture. Chez les femmes sans antécédent de fracture, l’incidence des nouvelles fractures vertébrales était de 2,3 % dans le groupe « raloxifène » contre 4,5 % dans le groupe placebo, réduisant le risque de 50 %. La fréquence des fractures vertébrales était diminuée, que les femmes aient ou non un antécédent de fracture vertébrale (RR : 0,70 ; IC à 95 % : 0,50-0,80). Aucune modification de l’incidence des fractures non vertébrales n’a été observée à 3 ans entre le groupe traité (9,3 %) et le groupe placebo (8,5 %) [RR : 0,90 ; IC à 95 % : 0,80-1,10]. Seules des analyses post hoc rapportent une diminution significative du risque de fracture non vertébrale chez les femmes ayant une ostéoporose fracturaire sévère (RR : 0,64 ; IC à 95 % : 0,44-0,92).

Dénosumab

L’étude FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) a été conduite chez 7 868 femmes ménopausées avec un T-score moyen de -2,8 ; un quart d’entre elles avaient des fractures prévalentes.¹⁵ Le dénosumab diminuait le risque de nouvelles fractures vertébrales radiographiques, avec une incidence cumulée de 2,3 % dans le groupe « dénosumab » contre 7,2 % dans le groupe placebo après 3 ans de traitement (RR : 0,32 ; IC à 95 % : 0,26-0,41). Cette réduction était constatée dès la 1^re année de traitement. Le risque de fracture non vertébrale était également diminué de 20 % (RR : 0,80 ; IC à 95 % : 0,67-0,97), avec une incidence cumulée de 6,5 % dans le groupe « dénosumab » contre 8 % dans le groupe placebo. Une réduction du risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur de 40 % était également retrouvée (RR : 0,60 ; IC à 95 % : 0,37-0,97). Un an de traitement était nécessaire avant d’observer la réduction du risque de fracture non vertébrale.

Tériparatide

Les résultats des principales analyses sont présentés dans le tableau 4. L’étude princeps a inclus 1 637 patients, âgés en moyenne de 69 ans, ayant deux fractures vertébrales ou plus et traités pendant 18 mois.¹⁶ Le tériparatide administré à la dose de 20 µg/j réduit de 65 % le risque de fracture vertébrale par comparaison au placebo (5 % dans le groupe « tériparatide » vs 14 % dans le groupe placebo). L’incidence des fractures non vertébrales était de 6 % dans le groupe « tériparatide » contre 10 % dans le groupe placebo, réduisant le risque de fractures non vertébrales de 57 %.
L’étude VERO (VERtebral fracture treatment comparisons in Osteoporotic women) est la première étude randomisée comparant deux traitements efficaces de l’ostéoporose ; elle a comparé le tériparatide au risédronate chez 1 360 femmes avec au moins une fracture vertébrale de grade sévère ou deux fractures de grade modéré et une DMO basse (T-score ≤ -1,5). À 24 mois, le risque de nouvelle fracture vertébrale et de fracture clinique était significativement plus faible dans le groupe « tériparatide » que dans le groupe « risédronate » : respectivement 5,4 % contre 12 % et 4,8 % contre 9,8 % (RR : 0,48 ; IC à 95 % : 0,32-0,74).¹⁷
L’efficacité antifracturaire était observée dès le 6^e mois de traitement. Cette étude suggère qu’en situation d’ostéoporose vertébrale sévère, avec fractures vertébrales, il est préférable de commencer la stratégie thérapeutique par un agent anabolisant.

Toutes les études confirment le gain de densité minérale osseuse, que ce soit sous bisphosphonates, raloxifène, dénosumab ou tériparatide. Cependant, ce gain varie selon les molécules utilisées et selon le site de mesure (rachis, col fémoral ou hanche totale).
Il faut noter que les formes hebdomadaires de bisphosphonates oraux n’ont pas été étudiées dans des études antifracturaires ; leur efficacité repose sur l’équivalence de la variation densitométrique entre les formes quotidiennes et les formes hebdomadaires.

Le gain de DMO au rachis et à la hanche sous bisphophonates est maximal la 1^re année, mais il reste significatif les années suivantes dans les études de durée entre 3 et 5 ans. Des études d’extension ont permis de montrer que l’augmentation de la densité au rachis pouvait rester significative jusqu’à 10 ans de traitement (sous alendronate) alors que la densité à la hanche se stabilisait.

Une étude¹⁸ montre une différence de la densité osseuse significative par rapport au placebo à 36 mois de 8,8 % au rachis, 7,8 % à la hanche et 5,9 % au col fémoral. Les gains de densité osseuse étaient similaires dans les études FIT I et FIT II, avec une différence de densité osseuse par rapport au placebo de 6,8 % au rachis lombaire et 4,6 % au col fémoral à 3 ans.

Dans l’étude VERT-NA, l’augmentation de la DMO dans le groupe traité pendant 3 ans était de +5,4 % au rachis lombaire contre +1,1 % dans le groupe placebo, et de +1,6 % au col fémoral contre -1,2 %. Les résultats étaient similaires dans l’étude VERT-MN.
À 5 ans, le traitement par risédronate est associé à une augmentation de la DMO de +9,3 % au rachis contre +2 % dans le groupe placebo et de +2,2 % au col du fémur contre -2 %.

L’étude HORIZON PFT montre une différence de densité osseuse significative de 6 % à la hanche totale, de 6,7 % au rachis lombaire et de 5 % au col fémoral sous acide zolédronique par rapport au placebo à 3 ans.

Trois études randomisées contre placebo chez des femmes ménopausées mais d’âges différents avec ou sans ostéoporose ont permis de montrer l’efficacité du raloxifène à la dose de 60 mg/j. Les variations de densité osseuse observées chez les femmes ostéoporotiques traitées par raloxifène sont de l’ordre de 2 à 3 % au niveau vertébral et de 1 à 2 % au niveau du col fémoral.

Après 3 ans de traitement, le dénosumab est associé à une augmentation de +9,2 % au rachis lombaire et de +6 % à la hanche totale, comparé au placebo. Ce gain de densité est quasi linéaire, que ce soit au rachis ou à la hanche, et perdure également dans les études d’extension. Cependant, à l’arrêt de ce traitement, une perte complète du gain densitométrique est observée en 1 an.

À 18 mois de traitement, l’augmentation de la densité osseuse était de 9,7 % au rachis lombaire dans le groupe « tériparatide » contre 1,1 % dans le groupe placebo et de 2,8 % au col fémoral contre -0,7 %.

Lorsque la fragilité osseuse est liée à une insuffisance de densité osseuse, il est logique de penser qu’une augmentation de la densité osseuse induite par les traitements est associée à la réduction du risque de fracture. Ce résultat est suggéré par des méta-analyses. Dans la plus récente, portant sur 38 études,¹⁹ une amélioration de la DMO était fortement associée à une réduction des fractures vertébrales et de l’extrémité supérieure du fémur mais pas des fractures non vertébrales. Un gain de DMO de 2 % ou de 6 % à la hanche totale était associé à une réduction de 28 % et 66 % respectivement des fractures vertébrales. L’amélioration de la DMO au col fémoral est associée à une large réduction du risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur. Une amélioration de 2 % et 6 % à la hanche totale était ­associée à une réduction du risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur de 16 % et 40 % respec­tivement. En revanche, le gain de DMO au rachis ne prédisait pas une réduction des fractures de l’extrémité supérieure du fémur. Ces résultats suggèrent l’importance d’améliorer la densité osseuse chez les patientes à risque de fracture. Rappelons que ces résultats ne permettent pas de faire le lien entre une variation densitométrique et le bénéfice antifracturaire à l’échelle d’une patiente.
De plus persiste un débat sur la cible thérapeutique : dépasser le seuil diagnostique de l’ostéoporose (T-score < -2,5) est indispensable ; poursuivre le traitement pour dépasser un T-score -2,0 est sans doute utile chez les patientes les plus fragiles.

L’efficacité des traitements anti-ostéoporotiques est largement démontrée, à la fois sur le risque de fractures vertébrales, des hanches et non vertébrales mais aussi sur le gain de densité minérale osseuse. L’acide zolédronique a démontré une efficacité antifracturaire et une réduction de la mortalité après une fracture de l’extrémité supérieure du fémur. Les traitements anabolisants doivent être considérés en priorité dans les situations de risque vertébral. De plus, des données récentes d’une méta-analyse suggèrent qu’un objectif densitométrique pourrait réduire davantage le risque de fracture.