Prise en charge des dysthyroïdies

Les dysthyroïdies sont fréquentes chez l’adulte. En Europe, une méta-analyse a estimé la prévalence de l’hyperthyroïdie à 0,75 % de la population (femmes et hommes confondus), avec une incidence de 0,51 cas pour 1 000 personnes par an. La prévalence européenne de l’hypothyroïdie, quant à elle, se situe entre 0,2 et 5,3 % (selon la définition utilisée) avec une incidence de 0,6 cas pour 1 000 hommes et 5 cas pour 1 000 femmes par an.¹
Depuis une dizaine d’années, les études épidémiologiques montrent une augmentation de la prévalence des dysthyroïdies. Elle est probablement liée, en particulier dans les pays développés, à l’accroissement des prescriptions du dosage de la thyroid-stimulating hormone (TSH, ou thyréostimuline), entraînant un nombre important de surdiagnostics, donc de traitements par excès.
En effet, un taux de TSH anormal (selon les seuils du laboratoire) n’est pas forcément synonyme de dys­thyroïdie : les valeurs de référence peuvent différer selon les populations, l’état de santé et l’âge du patient, par exemple ; par ailleurs, les variations de cette hormone sont fréquentes au cours de la phase aiguë d’une pathologie non thyroïdienne, sans pour autant être pathologiques.
Hormis les cas exceptionnels du coma hypothyroïdien ou de la cardiothyréose sévère dont les diagnostics sont le plus souvent posés en service de réanimation, les anomalies de la fonction thyroïdienne ne nécessitent que très rarement une prise en charge urgente. Il est donc préférable de différer le dosage de la TSH dans des situations aiguës où la suspicion de dysthyroïdie est faible. Enfin, si un premier dosage de TSH est anormal, il doit toujours être contrôlé par un deuxième dosage après quelques jours ou semaines.

Le dépistage systématique de la dysthyroïdie dans la population générale n’est pas recommandé en l’absence de signes cliniques évocateurs.²

La symptomatologie de l’hypothyroïdie varie en fonction des personnes, de sa cause, de sa durée et de sa sévérité. Généralement, un ralentissement global de l’activité physique et mentale est observé, conduisant aux symptômes les plus fréquents que sont la fatigue, la frilosité, la constipation, la peau sèche et la modification de la voix (tableau 1).
La spécificité individuelle des symptômes est faible ; c’est plutôt une association de plusieurs signes qui fait suspecter une hypothyroïdie – sans toutefois une meilleure performance diagnostique. En effet, il a été rapporté que 15 % des patients avec une hypothyroïdie avérée n’exprimaient qu’un seul symptôme, voire aucun, alors que plus de 70 % des sujets contrôles exprimaient au moins un symptôme pouvant faire évoquer une hypothyroïdie.³

En premier lieu, il est nécessaire de différencier la thyrotoxicose, qui correspond aux manifestations cliniques d’un excès d’hormones thyroïdiennes quelle qu’en soit sa cause, et l’hyperthyroïdie, qui suggère que la thyrotoxicose observée est liée à un hyperfonctionnement thyroïdien (tableau 2). Par exemple, la prise excessive d’hormones thyroïdiennes est responsable d’un tableau de thyrotoxicose dont l’origine n’est pas thyroïdienne.
La symptomatologie de la thyrotoxicose, comme celle de l’hypothyroïdie, est aspécifique. Certains signes sont néanmoins évocateurs : perte de poids, agitation psychomotrice, tachycardie, voire troubles du rythme, et troubles de l’humeur. Un examen cardiovasculaire clinique avec une évaluation du rythme cardiaque est alors recommandé, et des explorations complémentaires peuvent être nécessaires selon les antécédents du patient. Des signes oculaires (inflammation des paupières, exophtalmie...) doivent être recherchés. Leur présence est clairement évocatrice de maladie de Basedow et peut suffire au diagnostic étiologique.

Plusieurs situations spécifiques doivent faire rechercher une dysthyroïdie sous-jacente. Ainsi, une arythmie cardiaque par fibrillation atriale (ACFA) de novo ou des troubles du rythme cardiaque doivent faire rechercher une hyperthyroïdie en cause.
De même, l’instauration de certains traitements (amiodarone, lithium) nécessite la recherche préalable d’une dysthyroïdie qui pourrait être précipitée par leur prise.
Enfin, la mise en évidence d’un nodule ou d’un goitre thyroïdien doit également faire rechercher une dysthyroïdie sous-jacente.

Lorsque la clinique ou la situation est évocatrice d’hypo­thyroïdie ou d’hyperthyroïdie, poser le diag­nostic et en chercher la cause passe par une démarche simple et bien codifiée.

Si l’interrogatoire et l’examen clinique font suspecter une hypothyroïdie, il est recommandé de prescrire en première intention uniquement le dosage sanguin de la TSH. Plusieurs situations sont alors possibles (fig. 1).
 

Si le dosage de la TSH est normal

Dans ce cas, aucun examen complémentaire n’est nécessaire (en dehors des rares situations d’insuffisance thyréotrope qui nécessiteraient un dosage de la thyroxine libre [T4L]), et un dosage de contrôle n’est justifié qu’en cas de modification clinique.
 

Si le taux de TSH est élevé

Dans ce cas, un dosage de la T4L doit être demandé, permettant de distinguer deux situations :
– 4 mUI/L < TSH < 10 mUI/L et T4L normale, correspondant à une hypothyroïdie fruste, aussi appelée infraclinique ;
– TSH élevée (> 10 mUI/L) et T4L basse correspondant à une hypothyroïdie avérée ou franche.
Les seuils de TSH indiqués sont usuels et donnés à titre indicatif. Ils ne doivent pas être perçus comme une valeur absolue conduisant au basculement d’un état « euthyroïdien » à un état « hypothyroïdien ». Ce sont l’examen clinique et la singularité du patient qui doivent orienter la prise en charge.
En cas de TSH élevée, le dosage des anticorps anti­thyropéroxydase (TPO) peut être également réalisé. S’il est positif, il oriente vers un diagnostic de thyroïdite auto-immune, cause la plus fréquente des hypothyroïdies. Il n’est jamais nécessaire de contrôler le titre des anticorps, car il n’est pas corrélé à l’évolution clinico-biologique.⁴
 

Aucun autre dosage n’est nécessaire

Le plus souvent, aucun autre examen n’est utile au diag­nostic des patients hypothyroïdiens :
– le dosage de la thyroglobuline et des anticorps anti-­thyroglobuline n’est pas utile en cas d’hypothyroïdie primaire ; il est réservé au suivi des néoplasies thyroïdiennes opérées ;
– le dosage de la tri-iodothyronine (T3) ne doit pas être demandé dans les situations cliniques banales ; son ­interprétation peut être difficile et conduire à un surtraitement ;
– en l’absence d’anomalie à la palpation thyroïdienne (nodule thyroïdien, adénopathie cervicale) et en présence d’un tableau clinique et biologique d’hypothyroïdie, il n’est pas recommandé de réaliser d’échographie thyroïdienne : aucun critère échographique ne permet d’affirmer le diagnostic ni sa cause. Si, en cas de thyroïdite, il est possible d’observer une hypertrophie glandulaire avec une hétérogénéité parenchymateuse (stigmates de l’atteinte inflammatoire), ces éléments n’ont pas de caractère pronostique.

Le dosage de la TSH est nécessaire en première intention dans le cas d’une suspicion d’hyperthyroïdie. Sa diminution confirme le diagnostic et doit amener à la réalisation d’un bilan complémentaire.
 

Fruste ou avérée ?

Le dosage de la thyroxine, ou T4 (et éventuellement T3 si la T4 est normale, à la recherche d’une hyperthyroïdie à T3), permet de juger de la sévérité de l’hyperthyroïdie.
Elle est qualifiée de fruste ou d’infraclinique si les hormones thyroïdiennes sont normales. Elle est franche ou avérée si elles sont augmentées (fig. 2a).
 

Anticorps antirécepteurs de la TSH, élément essentiel du diagnostic étiologique

Les causes les plus fréquentes d’hyperthyroïdie sont la maladie de Basedow, le goitre multi-hétéronodulaire hyperfonctionnel et l’adénome toxique ou nodule hyperfonctionnel (fig. 2b).
Le résultat du dosage des anticorps antirécepteurs de la TSH (TRAb pour TSH receptor antibodies) permet d’orienter le diagnostic étiologique.
Leur positivité est pathognomonique de la maladie de Basedow et suffit à son diagnostic. Il s’agit d’auto-anticorps reconnaissant la partie extracellulaire du récepteur de la TSH des cellules thyroïdiennes, et capables de l’activer comme le ferait la TSH. Il en résulte un état d’activation permanente et dérégulée des cellules thyroïdiennes. Il n’est pas nécessaire de réaliser une échographie ni une scintigraphie thyroïdienne.
En revanche, la scintigraphie doit être réalisée en cas de négativité des anticorps. Elle permet de rechercher une ou plusieurs hyperfixations focales et nodulaires, qui posent le diagnostic d’adénome toxique (nodule hyperfonctionnel isolé) ou de goitre multi-hétéronodulaire toxique (GMNT).
La négativité des anticorps antirécepteurs de la TSH et une scintigraphie blanche doivent faire rechercher à l’interrogatoire une surcharge iodée (injection de produit de contraste iodé dans les 6 derniers mois ou prise d’amiodarone essentiellement) ou, plus rarement, une thyroïdite de De Quervain (thyroïdite survenant dans un contexte de virose avec goitre douloureux, syndrome grippal et augmentation de la protéine C-réactive [CRP]).

La lévothyroxine est indiquée dans l’hypothyroïdie, mais la mise en place et les modalités du traitement doivent être ajustées en fonction des contrôles de la TSH. Dans le cadre d’une hyperthyroïdie, plusieurs traitements sont possibles, selon sa cause : antithyroïdiens de synthèse, iode 131 et chirurgie.

L’objectif du traitement substitutif est ici de maintenir la TSH dans l’intervalle de référence et de permettre la disparition des symptômes.
 

Traitement substitutif à réévaluer régulièrement

La substitution hormonale par lévothyroxine per os à une dose de 1,5 à 1,8 µg/kg est le traitement indiqué en cas d’hypothyroïdie. Les formes galéniques combinant lévothyroxine (T4) et tri-iodothyronine (T3) n’ont pas fait la preuve de leur intérêt.
Un contrôle de la TSH doit être réalisé huit à douze semaines après l’instauration du traitement ou en cas de modification de posologie, puis à six mois et de manière annuelle en même temps qu’un examen ­clinique. Il n’y a pas lieu de doser à nouveau les hormones thyroïdiennes ou les anticorps antithyropér­oxydase une fois le diagnostic posé et le traitement instauré.
La prise de lévothyroxine doit se faire de préférence le matin à jeun, avec un verre d’eau et au moins trente minutes avant de s’alimenter ou de prendre tout autre médicament. En effet, son absorption peut en être significativement altérée, et l’équilibre hormonal difficile à atteindre. En cas de déséquilibre inexpliqué, ces règles doivent être rappelées au patient.
 

Quand l’instaurer ?

Lorsque l’hypothyroïdie est franche (tableau clinique évocateur, TSH élevée, T4 basse), l’introduction d’un traitement est indiscutable. L’hypothyroïdie infraclinique reste à ce jour une anomalie biologique de signification clinique indéterminée. Il est nécessaire, dans ce cas, de réévaluer le taux de TSH six à douze semaines après le premier dosage et à distance de tout événement clinique, la TSH se corrigeant le plus souvent naturellement. Il devient alors inutile de répéter le dosage en l’absence de modification clinique. La littérature ne fait état, à ce jour, d’aucune donnée montrant un bénéfice à la substitution systématique des hypothyroïdies infracliniques. Ainsi, une étude prospective norvégienne n’a pas montré de différence clinique (performances cognitives et symptômes d’hypothyroïdie) entre une population euthyroïdienne et des personnes en hypothyroïdie infraclinique (TSH < 10 mUI/L), même après normalisation de la TSH sous traitement par lévothyroxine.⁵ Une méta-analyse de 2018 n’a pas montré de bénéfice clinique (qualité de vie et symptômes liés à l’hypo­thyroïdie) après traitement d’une hypothyroïdie infraclinique, malgré une diminution de la TSH.⁶
Il est généralement admis, quoique sans données étayées justifiant cette attitude, de débuter un traitement par lévothyroxine en cas de TSH persistante supérieure à 10 mUI/L, hormis chez le sujet âgé (encadré 2).
En cas de TSH augmentée mais inférieure à 10 mUI/L, un traitement n’est en général pas nécessaire d’emblée mais peut être discuté selon la situation de chaque patient. La positivité des anticorps anti-TPO peut être, ici, considérée comme un marqueur de risque de développer une hypothyroïdie franche et peut participer à la décision d’introduire un traitement.

Les objectifs du traitement de l’hyperthyroïdie sont multiples : contrôler des symptômes, prévenir les complications, tenter de restaurer une euthyroïdie tout en évitant l’hypothyroïdie iatrogène. L’équilibre entre ces objectifs dépend de l’origine de l’hyper­thyroïdie, de l’âge et des comorbidités du patient. De manière générale, une prise en charge en fonction de la cause de l’hyperthyroïdie est nécessaire, et un avis spécialisé peut faciliter la prise de décision.
 

Traiter en fonction de la cause

Pour une hyperthyroïdie avérée, trois types de traitement sont indiqués :
Les antithyroïdiens de synthèse, ou ATS (méthimazole, carbimazole, propylthiouracile), inhibent la fonction thyroïdienne, avec un effet qui dépend de la dose. La diminution des hormones thyroïdiennes s’observe en quelques semaines (selon l’augmentation initiale) et nécessite un suivi régulier. Un hémogramme hebdomadaire est nécessaire les six premières semaines afin de ne pas négliger une agranulocytose toxique. Rare, avec une incidence de 0,4 % en moyenne (proportionnelle à la posologie), le patient doit être informé de sa survenue possible, avec des consignes simples : nécessité de réaliser un hémogramme en urgence et de consulter en cas de fièvre ou d’infection ORL. Sa survenue est plus fréquente en cas de dose importante et en début de traitement, mais elle peut survenir à tout moment lors du traitement. La surveillance du bilan hépatique n’est pas obligatoire mais il peut être réalisé toutes les deux semaines durant les deux premiers mois de traitement. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace est nécessairement proposée, vu le risque tératogène des ATS.
Le traitement par iode 131 équivaut à une radiothérapie interne vectorisée : une gélule ou une solution d’iode 131 administrée per os est métabolisée par les cellules thyroïdiennes, qui sont ensuite détruites par le rayonnement bêta émis par cet isotope. Ce traitement est réalisé en ambulatoire car il ne nécessite qu’une faible dose. Son efficacité est progressive sur plusieurs semaines et permet un retour à l’euthyroïdie. Toutefois, plusieurs effets indésirables sont possibles, dont l’hypothyroïdie définitive est le plus fréquent. Un traitement insuffisant peut évoluer vers une récidive.
La chirurgie est également envisageable : elle permet une guérison définitive tout en traitant une éventuelle problématique nodulaire. Il est toutefois nécessaire de prendre en considération les risques liés à l’anesthésie et à la chirurgie (notamment en cas de lésion parathyroïdienne ou récurrentielle) ainsi que l’éventualité d’un traitement substitutif définitif par lévothyroxine selon le type de chirurgie réalisé (exérèse totale ou partielle par lobo-isthmectomie, par exemple).
 

Cas particuliers : goitre multihétéronodulaire et nodule hyperfonctionnel

Dans le cas du goitre multihétéronodulaire (GMHN) ou du nodule hyperfonctionnel, le traitement par anti­thyroïdiens de synthèse n’est pas curatif. Il est utilisé en première ligne pour réduire les symptômes, éviter les complications et préparer le traitement curatif. Selon l’âge du patient, l’intensité de la fixation à la scintigraphie et la présence ou non d’autres nodules thyroïdiens, le traitement du nodule hyperfonctionnel unique peut être chirurgical ou par iode 131.
Le traitement du goitre multinodulaire hyperfonctionnel est le plus souvent chirurgical et permet à la fois de traiter la pathologie fonctionnelle et nodulaire.
 

Et pour la maladie de Basedow ?

Dans le cas de la maladie de Basedow, les trois traitements peuvent être discutés en première intention. Les pratiques françaises⁷ sont de proposer les antithyroïdiens de synthèse en première ligne (durant 12 à 18 mois) et un traitement chirurgical ou par iode 131 en cas d’échec ou de récidive. La Société française d’endocrino­logie a rendu un consensus sur le diagnostic et la prise en charge de la maladie de Basedow en 2016.⁸
 

Cas de l’hyperthyroïdie fruste

Dans ce cas (TSH abaissée, hormones thyroïdiennes normales), les causes et les traitements sont inchangés. En revanche, leur temporalité et leurs indications sont discutées en fonction de la situation du patient en parallèle d’une surveillance clinico-biologique.

Le traitement par lévothyroxine est réservé aux situations d’hypothyroïdie (clinique et biologique). Ainsi, il n’est pas nécessaire de traiter un patient avec une symptomatologie, même très évocatrice, mais dont le bilan hormonal est normal. Il n’est pas non plus utile dans le cas de nodules thyroïdiens puisqu’il n’en modifie pas l’histoire naturelle. Concernant les goitres non nodulaires, certaines études ont montré un bénéfice modéré et transitoire du traitement (qui disparaît en quelques mois après son arrêt) sur le volume du goitre. Ce bénéfice a un intérêt clinique apparemment limité.