Prise en charge médicale du Covid-19, hors réanimation

Quelques mois après la description des premiers cas à Wuhan (Chine) en décembre 2019, le Covid-19 (Coronavirus disease 2019), dû à l’émergence du SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), est devenu une pandémie mondiale. Au premier trimestre 2022, la France a recensé 23,5 millions de cas et 138 000 décès ; près de 80 % de la population française de plus de 12 ans a reçu un schéma vaccinal complet.
Le Covid-19 est responsable d’une atteinte le plus souvent respiratoire, mais d’autres manifestations sont possibles (neurologique, cardiovasculaire, digestive, etc.) ainsi que la potentielle décompensation d’une maladie chronique.
Les formes asymptomatiques et paucisymptomatiques sont les plus fréquentes, permettant une prise en charge en ambulatoire.
Parmi les patients présentant une pneumonie, on distingue les formes sans signe de gravité et celles associées à une forme grave d’emblée ou nécessitant secondairement une hospitalisation du fait de la progression vers une forme sévère ou critique. Une telle évolution est favorisée par l’âge avancé et les comorbidités sous-jacentes. La sévérité de la maladie est définie par l’intensité de l’atteinte respiratoire et dicte les modalités de la prise en charge.
Les formes non sévères sont définies par une saturation pulsée en oxygène (SpO₂) supérieure ou égale à 94 % en air ambiant, en l’absence de pathologie respiratoire sous-jacente et sans nécessité d’une oxygénothérapie de support ; les formes sévères correspondent à la nécessité d’une oxygénothérapie non invasive (SpO₂ inférieure à 94 % en air ambiant) ; enfin, les formes critiques sont définies par la nécessité d’un support ventilatoire mécanique non invasif ou invasif. L’infection évolue en deux étapes : une phase initiale de réplication virale puis une phase hyperinflammatoire induite par la réponse immunitaire de l’hôte. Cette physio­pathologie spécifique explique l’utilisation de thérapeutiques ayant une activité antivirale et/ou immunomodulatrice. Le SARS-CoV-2 a pu optimiser la transmissibilité interhumaine et une modulation de sa virulence par l’émergence de plusieurs variants successifs (Bêta, Delta, Omicron…).
L’enjeu actuel est d’orienter au mieux les patients pour un traitement préventif préexposition ou post­exposition, ou pour un traitement curatif en cas de risque de forme grave (patients non vaccinés, incomplètement vaccinés ou immunodéprimés du fait d’une maladie sous-jacente et/ou de leur traitement).

Tout d’abord, la date d’exposition, si elle est connue, de même que la date d’apparition et la chronologie des symptômes, doivent être consignées. Il s’agit ensuite de rechercher des facteurs de risque de formes graves (plus de 65 ans, présence de comorbidités…) [encadré].
Le patient est aussi questionné sur son statut vaccinal anti-SARS-CoV-2 ; le type et les dates des vaccins sont détaillés.
L’examen clinique initial doit inclure les prises de température, du pouls, de pression artérielle, de fréquence respiratoire, la mesure de la SpO₂ et une aus­cultation cardiopulmonaire. Il est important de souligner que la question « Êtes-vous essoufflé(e) ? » est insuffisante car l’hypoxie n’est pas toujours ressentie dans le Covid-19 ; la recherche d’une incapacité à parler sans pauses est plus fiable, de même que celle d’un essouf­flement inhabituel à la marche.
Certains signes d’alerte doivent amener à hospita­liser le patient ou à faire appel au Samu-centre 15 (fig. 1).De plus, l’association de plusieurs comorbidités augmente le risque d’hospitalisation, d’admission en réanimation et le risque relatif de décès.

Le traitement du Covid-19 est symptomatique et adapté en fonction des signes cliniques observés. En cas de fièvre ou de douleurs diffuses, le paracétamol est le traitement de première intention.
Les patients avec des maladies chroniques ne doivent pas stopper leur traitement de fond sans avis médical ; il n’y a pas lieu de recommander l’arrêt systématique des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des sartans, des corticoïdes oraux ou inhalés quand ceux-ci sont pris en traitement de fond.
En l’état actuel des connaissances, l’usage curatif des corticoïdes est délétère chez les patients ayant une forme de Covid-19 non oxygéno-requérante et est donc contre-indiqué dans ce contexte.
Il n’y a aucune indication à un traitement antibiotique en dehors d’une infection bactérienne documentée.
Enfin, une anticoagulation en prévention de la maladie thromboembolique veineuse est indiquée chez les patients alités ou qui bénéficient d’une oxygénothérapie.

Les traitements antiviraux sont classés en deux catégories :
– l’immunothérapie passive, comprenant les anticorps monoclonaux de synthèse et les anticorps polyclonaux du plasma de personnes convalescentes ;
– les antiviraux directs par action antagoniste sur une structure virale (inhibiteur de l’ARN d’une protéase virale) [tableau].
De nombreux anticorps monoclonaux et molécules antivirales sont en cours d’évaluation et sont susceptibles d’intégrer l’arsenal thérapeutique dans le futur.
Certains de ces traitements peuvent être administrés en prévention dans le cadre de la préexposition ou en postexposition immédiate pour limiter l’évolution vers une forme sévère chez les patients à risque (encadré). Il est recommandé d’inciter les patients immunodéprimés éligibles à un traitement préventif du Covid-19 à en bénéficier autant que possible et en fonction du variant dominant.

Lorsque l’évaluation du patient conclut à une possible prise en charge ambulatoire, celle-ci associe traitement curatif spécifique, isolement et mesures thérapeutiques associées.

Association d’antiviraux : nirmatrelvir-ritonavir

Hors contre-indications, la Haute Autorité de santé (HAS) recommande l’utilisation de l’association antivirale nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) par voie orale pour une durée de cinq jours en traitement curatif du Covid-19 chez les patients adultes à risque de forme grave ne néce­ssitant pas d’oxygénothérapie et dans les cinq jours après le début des symptômes.* Sont concernés, quels que soient leur âge et leur statut vaccinal, les patients sévèrement immunodéprimés ou présentant une pathologie à très haut risque de forme grave (en particulier cancer en cours de traitement, polypathologie, trisomie 21 ou certaines maladies rares) ou les patients âgés de 65 ans ou plus avec des facteurs de risque de développer une forme grave (diabète, obésité, insuffisance rénale chronique, insuffisance cardiaque, hypertension artérielle, insuffisance respiratoire). Ce traitement est contre-­indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère ou d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomé­rulaire [DFG] inférieur à 30 mL/min) et en cas d’utili­sation concomitante de médicaments métabolisés par le cytochrome P3A4 ou inducteurs de celui-ci.

Anticorps monoclonal : sotrovimab

L’anticorps monoclonal sotrovimab (Xevudy) est indiqué pour le traitement des patients atteints du Covid-19 avec le variant Omicron BA.1 seulement (car il perd toute activité sur le variant Omicron BA.2) qui ne nécessitent pas d’oxygénothérapie et à risque d’évoluer vers une forme sévère. L’administration parentérale de cet anticorps, réservée à l’usage hospitalier, nécessite une admission de courte durée (type hôpital de jour).

Privilégier l’association nirmatrelvir-ritonavir

L’association nirmatrelvir-ritonavir conserve une activité contre la sous-lignée BA.2 du variant Omicron, contrairement au sotrovimab. La réalisation d’un criblage de mutations systématique afin d’orienter le choix théra­peutique pourrait s’avérer utile, mais le délai nécessaire à sa réalisation et la surreprésentation actuelle de la sous-lignée BA.2 vont à l’encontre de cette stratégie.
En pratique courante, l’association nirmatrelvir-­ritonavir doit être utilisée autant que possible et le sotrovimab rester plutôt réservé aux cas d’immunodépression profonde (notamment dans les suites d’une transplantation d’organe solide ou d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques) et/ou de contre-indication à l’utilisation du nirmaltrévir-ritonavir, d’autant plus si la réponse vaccinale est insuffisante (fig. 2). La prédominance actuelle de la sous-lignée Omicron BA.2 limite désormais l’utilisation du sotrovimab.**

Des alternatives ?

L’association d’anticorps monoclonaux tixagévimab-cilgavimab (Evusheld), qui conserve une activité sur la sous-lignée BA.2, peut éventuellement être une alternative au sotrovimab dans les mêmes indications et uniquement si la réponse vaccinale est insuffisante. Cette utilisation doit être évaluée au cas par cas et fait l’objet d’une demande d’autorisation d’accès compassionnel.

Les patients ayant reçu un schéma vaccinal complet doivent être isolés durant sept jours à partir de l’apparition des symptômes. La levée de l’isolement est possible à partir de J5 si le test antigénique est négatif et en l’absence de symptômes cliniques depuis au moins quarante-huit heures.
Les patients non vaccinés ou ayant un schéma vaccinal incomplet doivent, quant à eux, être isolés pendant dix jours à partir de l’apparition des symptômes. La levée de l’isolement est possible à partir de J7 si la RT-PCR ou le test antigénique est négatif et en l’absence de symptômes cliniques depuis au moins quarante-huit heures.

L’oxygénothérapie à domicile est possible si le débit en oxygène nécessaire est inférieur ou égal à 3 L/min, situation survenant principalement en relais d’une d’hospitalisation. L’oxygénothérapie est plus rarement initiée à domicile. Dans tous les cas, une évaluation clinique périodique s’impose, ainsi que l’apprentissage par le patient et son entourage de l’autosurveillance oxymétrique avec un saturomètre.
L’anticoagulation préventive est indiquée chez les patients alités ou bénéficiant d’une oxygénothérapie à domicile : héparine de bas poids moléculaire à dose isocoagulante en l’absence de contre-indication (par exemple, énoxaparine 4 000 UI/j en injections sous-­cutanées), dont la dose est adaptée à l’indice de masse corporelle (IMC) ; héparine non fractionnée à dose isocoagulante par voie sous-cutanée, en cas d’insuf­fisance rénale. La durée totale de l’anti­coagulation préventive à domicile est de sept à dix jours, à réévaluer selon la balance bénéfice-risque et l’évolution clinique.
La surveillance clinique est renforcée entre J6 et J12 (notamment chez les plus de 65 ans et ceux ayant des comorbidités) ; les patients doivent connaître les signes pouvant évoquer une aggravation ou la décompensation d’une comorbidité. Un suivi plus rapproché peut être organisé en téléconsultation ou via une plateforme de télésuivi.

Le patient atteint du Covid-19 nécessitant une hospitalisation doit bénéficier d’une prise en charge bien codifiée.

L’anticorps monoclonal sotrovimab (Xevudy) est indiqué pour le traitement des patients atteints du Covid-19 avec le variant Omicron hospitalisés mais qui ne nécessitent pas d’oxygénothérapie, et à risque d’évoluer vers une forme sévère.
Pour les patients oxygénorequérants hospitalisés, la seule combinaison d’anticorps monoclonaux recommandée est l’association casirivimab-imdévimab (Rona­preve). Mais ce traitement n’est actif que sur le variant delta, qui n’est plus actuellement le variant dominant.
Avec l’augmentation des infections par la sous-lignée BA.2 du variant Omicron, il reste possible d’utiliser précocement la combinaison d’anticorps monoclonaux tixagévimab-cilgavimab (Evusheld) dans le cadre d’une demande d’autorisation d’accès compassionnel chez les patients hospitalisés à très haut risque d’évolution vers une forme sévère de la maladie et ayant une réponse vaccinale insuffisante.
Enfin, l’efficacité du plasma de convalescent est débattue. En pratique courante, il est désormais clair que son utilisation doit être réservée aux patients porteurs d’une lymphodéplétion B profonde responsable de l’absence de réponse humorale et présentant une forme sévère ou persistante de Covid-19. Son indication est classiquement validée par une réunion de concertation pluridisciplinaire.

Il est nécessaire de respecter les précautions standard d’hygiène ainsi que les précautions complémentaires « gouttelettes » par le port d’un masque à usage médical et « contact » par l’utilisation d’une surblouse à usage unique en cas de contact direct avec un patient.
En cas de geste invasif ou à risque d’aérosolisation (oxygénothérapie à haut débit, intubation orotrachéale, aspiration trachéale), les précautions complémentaires « air » s’appliquent, avec le port d’un appareil de protection respiratoire type FFP2 ainsi que des lunettes de protection.

Des objectifs cliniques de surveillance doivent être établis lorsque le patient est admis en secteur d’hospitalisation conventionnelle. Ils permettent une réévaluation régulière de l’état du patient.
Le taux de SpO₂, contrôlé par la mesure de la pression artérielle en oxygène si nécessaire, est le moyen le plus sensible pour évaluer la gravité initiale et repérer une dégradation respiratoire. L’objectif de SpO₂ est de 92 à 96 % (voire 88 à 92 % en cas d’insuffisance respiratoire chronique), avec une fréquence respiratoire cible inférieure à 30 cycles/min et un débit d’oxygène inférieur à 6 L/min. Un avis est demandé auprès du réanimateur si ces critères ne sont pas atteints.

Améliorer la fonction respiratoire du patient

L’oxygénothérapie se doit d’être complétée par une kinésithérapie respiratoire adaptée : réalisation d’exercices de mobilisation diaphragmatique pour lutter contre le collapsus alvéolaire. Il est également possible de proposer le décubitus ventral nocturne et diurne (par séances d’une heure) selon les capacités et habitudes du patient.

Agir sur la composante inflammatoire de la maladie

L’atteinte respiratoire au cours du Covid-19 est associée à un état d’hyperinflammation systémique médié par la réponse immunitaire de l’hôte avec un relargage de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine-1 (IL-1), l’IL-6, le tumor necrosis factor alpha à l’origine de dommages alvéolaires diffus. Cette hypothèse physio­pathologique a conduit à l’évaluation de molécules anti-­inflammatoires et immunomodulatrices.

La corticothérapie systémique a ainsi été la première à être évaluée et a démontré un bénéfice chez les patients oxygénorequérants : réduction de la mortalité à 28 jours, de la durée d’hospitalisation et de l’évolution vers l’indication d’une ventilation invasive en comparaison au standard de soins seul. Le bénéfice semble être confirmé au-delà du cinquième jour du début des symptômes.
La molécule recommandée est la dexaméthasone à la dose de 6 mg/j par voie intraveineuse ou orale pour une durée de cinq jours au minimum et dix jours au maximum. Elle est stoppée sans décroissance vingt-quatre heures après le sevrage de l’oxygène.
En cas d’indisponibilité de la dexaméthasone, la pred­nisone à la dose équivalente de 40 mg/j ou la méthyl­prednisolone à la dose de 32 mg/j pendant dix jours avec une décroissance en trois ou quatre jours peuvent être des alternatives.

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL-6 ; il inhibe la fixation de l’IL-6 à son récepteur membranaire et soluble. Son utilisation précoce en association avec la corticothérapie chez les patients atteints de forme sévère (SpO₂ inférieure à 92 %) avec des marqueurs d’inflammation systémique élevés (CRP supérieure à 75 mg/L) a démontré un bénéfice sur la réduction de la mortalité à vingt-huit jours, de la durée d’hospitalisation et de l’évolution vers la ventilation mécanique. Ce bénéfice reste controversé selon les études.
En pratique, son utilisation doit faire suite à une discussion collégiale pour les patients nécessitant une oxygénothérapie à haut débit ayant un état inflammatoire marqué en l’absence d’amélioration après quarante-huit heures de prise en charge incluant la dexaméthasone.

Prévenir les thromboses veineuses

La fréquence des événements thromboemboliques veineux au cours de l’infection par le SARS-CoV-2 implique une anticoagulation préventive systématique adaptée en hospitalisation. On utilise une héparine de bas poids moléculaire de type énoxaparine à 4 000 UI/j, ou tinzaparine à 4 500 UI/j par voie sous-cutanée.
La dose d’énoxaparine doit être majorée à 6 000 UI par jour en cas d’IMC supérieur à 30 kg/m² et à 4 000 UI deux fois par jour si l’IMC est supérieur à 40 kg/m², en cas de cancer actif, d’antécédent personnel de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire ou en cas d’oxygénothérapie à haut débit (supérieur ou égal à 4 L/min).
En cas d’insuffisance rénale (DFG inférieur à 30 mL/min), une héparine non fractionnée doit être utilisée à la dose de 5 000 UI deux ou trois fois par jour par voie sous-cutanée. Cette prévention doit être poursuivie au minimum sept à dix jours et être réévaluée selon le risque hémorragique et thrombotique du patient.

La sortie d’hospitalisation est conditionnée par deux critères :
– la stabilité respiratoire depuis au moins vingt-quatre heures (patient sevré en oxygène, ou débit d’oxygène inférieur ou égal à 4 L/min avec une surveillance active possible à domicile) ;
– la possibilité de maintenir un isolement.
La guérison correspond au sevrage en oxygène depuis vingt-quatre heures et à l’amendement de la fièvre et de la dyspnée depuis 48 heures, à au moins 10 jours du début des symptômes. Le suivi doit être assuré en ville ou à l’hôpital avec une visite à un, trois et six mois (les modalités de surveillance peuvent différer si le patient a été inclus dans un protocole thérapeutique ; il convient de s’y conformer).

Dans la population générale, le Covid-19 est le plus souvent asymptomatique ou paucisymptomatique, permettant une prise en charge en ambulatoire.
La prévention préexposition par anticorps monoclonaux doit être proposée chaque fois que cela est possible chez les patients immunodéprimés.
En l’absence de contre-indications, l’association nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) est actuellement le traitement curatif oral ambulatoire du Covid-19 chez les patients adultes ne nécessitant pas d’oxygénothérapie et à risque de forme grave.
Pour les patients hospitalisés oxygénorequérants, le traitement curatif est fondé sur l’immunothérapie passive (anticorps monoclonaux) et, dans certaines situations ciblées, sur l’utilisation de plasma de conva­lescents. Ces préconisations évoluent rapidement en fonction des avancées de la recherche et de la circulation des variants viraux.
La corticothérapie et l’anticoagulation sont les principales mesures thérapeutiques associées pour les patients atteints de Covid-19 hospitalisés et oxygénorequérants.