objectifs
Expliquer les bases du conseil génétique, les possibilités de diagnostic prénatal (modalités et options de prise en charge dans le cadre d'une maladie d'une particulière gravité).
Expliquer la prescription des tests génétiques : organisation et aspects réglementaires (voir item 8).
Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l'arrivée d'un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille.
Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l'évolution naturelle et les principales complications.

Introduction

La génétique médicale (DES 48) a pour objectif de répondre à l’odyssée diagnostique et coordonner la prise en charge des patients atteints de maladies génétiques rares. Selon les données de l’Alliance maladies rares, 3 millions de personnes seraient touchées en France, soit 1 personne sur 20. On recense plus de 8 000 maladies rares dont notamment la trisomie 21, la mucoviscidose et le syndrome de l’X fragile au programme des ECN. L’ensemble des notions abordées ci-dessous sont valables pour ces 3 maladies.
Un diagnostic génétique permet une prise en charge à multiples « dimensions ». S’approprier ces notions est essentiel pour la prise en charge des patients :
  • une dimension diagnostique de précision, permettant de déter­miner la cause de la maladie et d’y mettre un nom ;
  • une dimension pronostique, un diagnostic permettant une prise en charge préventive et d’accompagnement personnalisé des patients, grâce à la trajectoire de maladie des patients ;
  • une dimension d’aide à la prescription thérapeutique (thérapies ciblées, pharmacogénomique) ;
  • une dimension familiale avec parfois obligation d’informer les membres de sa famille pour qu’ils puissent bénéficier d’un conseil génétique adapté (décret parentèle) ;
  • une dimension liée à la reproduction, avec la réalisation d’un diagnostic prénatal (DPN) ou pré-implantatoire (DPI), la possibilité de réaliser une interruption médicale de grossesse (IMG). Enfin, le patient peut avoir connaissance de son statut hétérozygote de maladies génétiques récessives telles que la mucoviscidose. Cette découverte a une implication pour sa descendance (dépistage préconceptionnel).
La pratique de la génétique médicale a connu un grand progrès avec l’arrivée du séquençage haut débit permettant les premiers pas d’une médecine personnalisée par les données génétiques.

Déroulement de la consultation pour prescription et rendu des résultats

Le prescripteur a pour obligation légale :
  • d’apporter des explications sur la maladie génétique du patient ;
  • d’évaluer un risque de survenue ou de récurrence de cette maladie génétique pour une future grossesse au sein de la famille (pour le patient et ses apparentés) ;
  • de proposer des solutions de prévention de cette récurrence ;
  • d’apporter les informations sur la prise en charge personnalisée avec les différents spécialistes d’un centre expert de la maladie génétique ;
  • d’informer sur l’existence d’associations de patients de la maladie identifiée.

Enquête génétique

La consultation débute par l’enquête génétique au sein de la famille. Un arbre généalogique est réalisé avec le recueil des antécédents familiaux, permettant d’orienter les hypothèses diag­nostiques, le calcul de risque et les individus potentiellement atteints.

Prescription d’analyses génétiques

Le cadre de la prescription génétique et du diagnostic anténatal est détaillé dans les points suivants.

Rendu de résultats : explication de la maladie, hérédité et prise en charge

Le prescripteur doit expliquer la prise en charge de la maladie recherchée.
Une information à la parentèle est à réaliser si celle-ci peut apporter un bénéfice à la famille.
Actuellement, il n’existe dans la plupart des maladies génétiques aucune solution thérapeutique curative. La prise en charge coordonnée des handicaps possibles du patient est néanmoins essentielle. Un diagnostic génétique facilite les démarches administratives de prise en charge auprès de la maison départementale des personnes handicapées (MDPH) [aides financières – allocation d’éducation de l’enfant handicapé, AEEH –, aides logistiques, aménagement et orientation scolaire...]. Un suivi par une structure adaptée scolaire (classe spécialisée intégrée [CLIS], section d’enseignement général et professionnel adapté [SEGPA]...) et médicale (centre de référence maladies rares, centre d’action médico-sociale précoce [CAMSP], service d’éducation spécialisée et de soins à domicile [SESSAD], institut médico-éducatif [IME]) est primordial pour un accompagnement adapté et une prise en charge des symptômes.
Un diagnostic de précision permet également d’éviter des examens et des traitements inutiles (informations apportées lors de la demande de prise en charge en affection de longue durée hors liste de la Caisse primaire d’assurance maladie [CPAM]). L’ensemble de cette prise en charge est souvent éprouvante pour les familles, nécessitant du temps et un aménagement familial ainsi que professionnel des parents et proches. Une prise en charge psychologique est souhaitable.

Conseil génétique : information au couple du risque de récurrence, perception et aide à la prise de décision

Le conseil génétique correspond au moment d’information concernant le risque de récidive et l’identification des personnes à dépister dans la famille. Au cours de cet entretien, le conseiller en génétique ou le médecin s’assure de la bonne compréhension par le patient (mineur ou majeur) ou par le couple des informations apportées.
La perception de ce risque est très différente selon les couples (perception de la gravité de la maladie, expérience de la maladie au sein de la famille…).
En cas de souhait de nouvelle grossesse et de l’identification d’un risque, le praticien doit informer le couple de l’ensemble des solutions de prévention dans le cadre réglementaire et des possibilités techniques :
  • un diagnostic prénatal avec la compréhension d’une possible interruption médicale de grossesse (IMG) ;
  • un diagnostic pré-implantatoire (DPI) ;
  • le recours à un don de gamètes ou à une adoption ;
Le couple décide après ce conseil du suivi d’une future grossesse.

Prescription génétique

La prescription d’examens génétiques est encadrée par la loi du 7 juillet 2011 (loi relative à la bioéthique), l’arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales et l’arrêté du 8 décembre 2014 qui définit les règles de bonnes pratiques dans la mise en œuvre de l’information de la parentèle (dit décret parentèle).

Recueil de l’attestation de consultation et du consentement par écrit

Ce consentement est libre et éclairé, révocable à tout moment. Il doit présenter l’indication (groupe de maladie recherché), l’hérédité, les informations de prise en charge, la conduite à tenir en cas de résultats sans lien avec l’indication principale (données secondaires) et le consentement à la conservation d’échantillon biologique. Le recueil du consentement et de l’attestation de consultation doit être réalisé uniquement par le médecin prescripteur. L’absence d'attestation de consultation et de recueil du consentement par le médecin prescripteur empêche toute réalisation d’examen génétique. Le prescripteur a l’obligation de demander si un don de gamètes a été fait afin de retrouver les personnes atteintes issues de ce don.

Partage de l’information au sein de la famille

La loi (décret parentèle) demande à ce que les données génétiques d’une personne pouvant être utiles à ses apparentés circulent au sein de la famille. Le prescripteur informe de cette obligation avant la prescription. Le patient informe les membres de la famille identifiés avec l’aide du médecin prescripteur (obligation de connaître les modes d’hérédité de la ou des maladies recherchées, savoir donner un résumé écrit des informations à transmettre). Si le patient ne souhaite pas informer lui-même les membres de sa famille, il charge le médecin d’envoyer une lettre sans le nom du patient et sans le diagnostic par recommandé indiquant l’existence d’une information médicale à caractère familial susceptible de les concerner et invitant à se rendre à une consultation de génétique.
Cette disposition s’applique également pour les enfants de cette personne à l’issue d’un don de gamètes via le centre d’assistance médicale à la procréation.

Rendu du résultat et secret professionnel

Les résultats des examens de génétique sont uniquement remis en main propre par le médecin prescripteur au cours d’une consultation individuelle dans le cadre du secret médical. Les banques et les assurances n’ont pas le droit d’exiger d’accéder aux caractéristiques des patients.

Cas particulier du diagnostic présymptomatique

Le diagnostic présymptomatique correspond à la recherche chez un individu non malade d’une pathologie familiale (exemple : recherche de mutation BRCA1 chez une femme non malade avec mère atteinte). La prescription d’examens génétiques chez des patients asymptomatiques ou présymptomatiques est strictement réalisée au sein d’une équipe pluridisciplinaire de diagnostic présymptomatique déclarée à l’Agence de la biomédecine. Un délai de réflexion est obligatoire entre la consultation et l’examen génétique. Un accompagnement psychologique doit être obligatoirement proposé. Il est contre-indiqué chez un mineur sauf si une prise en charge immédiate est possible une fois le diagnostic posé.

Diagnostic anténatal

Le diagnostic anténatal est encadré par l’article L2131-1 du code de la santé publique.

Diagnostic prénatal

Il consiste à rechercher une anomalie du développement embryonnaire ou fœtal pendant la grossesse par imagerie (échographie, radiographie et imagerie par résonance magnétique fœtale) et par technique biologique (prélèvement de tissus selon le terme du développement du fœtus, ADN libre circulant du fœtus dès 11 semaines d’aménorrhée (SA), biopsie de trophoblaste ou trophocentèse à partir de 12 SA, amniocentèse dès 15 SA...).
À l’issue de cette exploration étiologique, si le couple a « une forte probabilité de donner naissance à un enfant atteint d’une maladie génétique d’une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic », il est possible de proposer à titre exceptionnel une IMG. Sa réalisation et sa décision sont faites au sein de centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) agréé par l’Agence de la biomédecine. La demande d’IMG est formulée par le couple. La décision est prise de façon collégiale par les médecins du CPDPN.

Diagnostic pré-implantatoire

Afin d’éviter des IMG itératives, lorsqu’un diagnostic biologique est connu et qu’il est possible techniquement, un DPI peut être proposé. Il consiste à rechercher sur des embryons obtenus par fécondation in vitro (FIV) la maladie génétique qui peut être transmise par les parents. Les embryons porteurs sains ou les embryons sains sont alors proposés au transfert pour débuter une grossesse.

Trisomie 21

Physiopathologie et diagnostic biologique

Il s’agit d’une anomalie chromosomique avec 3 copies partielles ou totales du chromosome 21, majoritairement arrivée de novo (notée + 21 sur la formule chromosomique, p. ex. : 47, XX, +21).
Le diagnostic est confirmé par le caryotype sur culture cellulaire (seul examen permettant de déterminer la mécanique chromosomique).

Signes cliniques et principales complications (tableau 1)

Le nombre de conceptions est estimé à 1/500. Actuellement le nombre de naissances est de 1/1 500 environ en France dû à la politique de dépistage prénatal. La trisomie 21 est la première cause de déficience intellectuelle d’origine génétique.
Les personnes porteuses d’une trisomie 21 ont une espérance de vie supérieure à 60 ans, limitée par une démence précoce de type Alzheimer (30 %-50 %) par triplication du gène APP. Les principales complications sont liées à l’hypotonie, une susceptibilité aux infections, un contexte auto-immun et aux malformations congénitales.

Prise en charge

Un accompagnement multidisciplinaire précoce et pendant toute la vie est nécessaire en vue d’une meilleure autonomie et autodétermination en s’assurant de la compréhension du patient :
  • prise en charge médicale avec surveillance des complications éventuelles (v. supra) ;
  • prise en charge éducative et paramédicale : kinésithérapie (hypo­tonie et hyperlaxité), psychomotricité (adaptation sociale), orthophonie (hypotonie et dentition) et psychologique (pour la famille et l’enfant) ;
  • prise en charge éducative : accompagnement en milieu ordinaire ou adapté, aide au développement des relations sociales, accompagnement autour de la vie affective et sexuelle.

Conseil génétique

Il est important de connaître le mécanisme (fig. 1) car il oriente le conseil génétique sur le risque de récidive.
Trisomie 21 libre et homogène (95 % des cas) : il s’agit une anomalie de ségrégation des chromosomes lors de la formation des gamètes (méiose). Il s’agit d’un « accident génétique » de novo, le risque de récurrence est faible (1 % avant 40 ans) et donc l’analyse génétique des parents n’est pas préconisée. Le seul facteur de risque connu est l’âge maternel (1/1 000 à 30 ans, 1/100 à 40 ans).
Trisomie 21 libre en mosaïque (2 %) : seul un contingent de cellules porte la trisomie 21. L’autre contingent est euploïde. Le risque de transmission est difficile à déterminer.
Trisomie 21 non libre (3 % des cas) : il peut s’agir également d’un « accident génétique » de novo (risque de récurrence faible) ou alors par transmission d’un parent porteur d’une anomalie chromosomique équilibrée (translocation réciproque ou translocation robertsonienne, avec un risque de récurrence plus élevé de 5 % [pour l’homme] à 15 % [pour la femme]. En cas de translocation 21-21, le risque est de 100 %). Une exploration des parents est alors indiquée.
Patient porteur d’une trisomie 21 : risque de 30 % chez les femmes porteuses (pertes embryonnaires précoces). Pas de transmission décrite pour les hommes porteurs.

Dépistage prénatal

Il est recommandé de proposer un dépistage (et non un diag­nostic) prénatal non obligatoire aux femmes enceintes. Il consiste à calculer le risque intégré de trisomie 21 fœtale basé sur l’âge maternel, la clarté nucale au premier trimestre et le dosage de marqueurs sériques :
  • entre 11 SA et 13+6 SA : bêta-human chorionic gonatropin (bêta-hCG) et pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) [dépistage combiné, recommandé] ;
  • entre 14 SA et 17+6 SA : bêta-HCG et alpha-fœtoprotéine (a-FP) [dépistage séquentiel, si combiné non réalisable].
Les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) 2017 préconisent :
  • si le risque du dépistage intégré est supérieur à 1/50, de réaliser un caryotype fœtal par amniocentèse afin d’affirmer ou d’infirmer le diagnostic de trisomie 21. Le taux de fausse couche d’une amniocentèse est estimé à moins de 1 % ;
  • si le risque est entre 1/51 et 1/1 000, de réaliser un dépistage non invasif sur sang maternel, basé sur le dosage chromosomique par étude de l’ADN fœtal circulant (technique de séquençage haut débit). Si cette méthode (fiable à plus de 99 %) montre un excès de séquence du chromosome 21, un caryotype fœtal par amniocentèse doit être réalisé afin d’affirmer le diagnostic de trisomie 21.
La femme enceinte peut demander une IMG en cas de diag­nostic de trisomie 21 au caryotype fœtal. Cette décision est encadrée par les praticiens du CPDPN (v. supra).

Mucoviscidose

Physiopathologie et diagnostic

La mucoviscidose est une maladie monogénique à transmission autosomique récessive par altération du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) présent sur le chromosome 7. CFTR code pour un canal chlorure indispensable à l’hydratation du mucus sécrété.
Les variants pathogènes (ou mutations, terme ancien) sont répertoriés en 6 classes selon le mécanisme d’atteinte du gène CFTR. Il existe une tentative de corrélation pronostique à partir de ces classes (classe 1, 2, 3 = variants pathogènes, dite sévère ; classe 4, 5 = variants pathogènes, peu sévère). Les corrélations génotype/phénotype doivent néanmoins être maniées avec prudence pour le pronostic et le DPN, car au plan individuel il existe des patients « peu sévères » avec des variants pathogènes sévères et vice-versa. Avoir un diagnostic précis permet aussi de proposer des thérapies spécifiques selon la classe mutationnelle.
La mutation la plus fréquente (70 % des patients) dans ce gène est une délétion de 3 paires de base (respectant le cadre de lecture) entraînant la perte d’une phénylalanine en position 508 (F508del, classe 2). Près de 2 000 variants pathogènes sont répertoriés, en majorité des variants pathogènes faux-sens (ou de substitution) dont la fréquence dépend des populations (variants différents chez les Bretons, chez les Juifs ashkénazes…).
Un dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose est réalisé. Il consiste au 3e jour de vie au dosage de la trypsine immuno-réactive, couplée à la recherche des variants pathogènes les plus fréquents (nombre dépend des kits) si le dosage est élevé (seuil à 60 mEq, soit 1/200 enfants avec test génétique). En cas d’identification de 2 variants pathogènes (1 homozygote ou 2 hétérozygotes), chacun hérité des 2 parents, le diag­nostic de mucoviscidose est posé.
En cas d’identification d’une seule mutation, un test de la sueur est proposé (positif si > 60 mEq/L, négatif si < 30 mEq/L). S’il est positif, une étude complète du gène par séquençage haut débit est réalisée.

Signes cliniques (tableau 2)

L’incidence est de 1/4 500 en France, 1 personne sur 33 est porteuse d’une mutation pathogène sur CFTR.
Le principal facteur pronostique est le début de la colonisation par Pseudomonas aeruginosa.
Les patients atteints de variants pathogènes sévères ont une espérance de vie d’environ 30 ans et de 50 ans en cas de variants pathogènes peu sévères.

CFTR-related disorders (CFTR-RD)

Il s’agit d’autres pathologies par anomalie du gène CFTR qui ne remplissent pas les critères diagnostiques de la mucoviscidose :
  • stérilité masculine par agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD) ;
  • pancréatite chronique ;
  • dilatation des bronches isolée à un âge tardif.

Prise en charge

La prise en charge est obligatoirement organisée au sein du centre de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM), avec une consultation trimestrielle et un bilan annuel minimal :
  • prise en charge multidisciplinaire avec éducation thérapeutique (signes d’alerte, règles d’hygiène afin de limiter une colonisation bactérienne) ;
  • prise en charge respiratoire avec kinésithérapie, aérosolthérapie, activité physique, antibiothérapie inhalée. En cas de pneumopathie, une antibiothérapie basée sur le type de germe est entreprise ;
  • prise en charge nutritionnelle, veille aux apports hydrosodés (notamment si sport), alimentation adaptée aux carences, extraits pancréatiques.

Thérapie ciblée

D’après le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) mucoviscidose 2017, selon le type de variants, il est possible de proposer une thérapie ciblée aux patients :
  • ivacaftor (Kalydeco) : mutation G551D (classe 3) et 7 autres variants ;
  • ivacaftor + lumacaftor (Orkambi) : mutation F508del homozygote (50 % de la population européenne).

Conseil génétique

Conseil génétique : la mucoviscidose est quasiment toujours transmise par les parents. Faire un diagnostic de mucoviscidose recommande fortement un conseil génétique pour le couple parent et les apparentés :
  • 2 parents hétérozygotes connus, porteurs asymptomatiques : risque de récurrence à 25 % ;
  • aucun statut connu : le risque de la population générale est de 1/4 000 (1/33* 1/33* 1/4) ;
  • au vu de la fréquence des hétérozygotes dans la population générale (1/33), il est fortement recommandé de tester le conjoint d’une personne porteuse. Pour plus d’informations sur les calculs de risque, v. référentiel.

Diagnostic prénatal

La découverte d’un intestin grêle hyperéchogène ou d’une agénésie de la vésicule biliaire à l’échographie (notamment au 2e trimestre) peut justifier chez le couple de l’analyse du gène CFTR après conseil génétique.
Si chaque parent du couple est porteur d’une mutation patho­gène, un diagnostic prénatal par biopsie de trophoblaste dès 12 SA ou par amniocentèse dès 15 SA est possible. Si le fœtus est atteint, la décision d’une IMG peut être accompagnée au sein d’un CPDPN.
Une démarche de diagnostic préimplantatoire (DPI) est également possible.

Syndrome de l’X fragile

Physiopathologie et diagnostic biologique

Le syndrome de l’X fragile est dû à l’altération du gène FMR1 (fragile mental retardation 1) situé sur le chromosome X. Il s’agit d’une maladie à transmission dominante liée à l’X.
Dans sa forme courante, cette altération est liée à une expansion anormale de répétitions du trinucléotide CGG, situé dans la région 5’UTR du gène FMR1.
Très rarement, il peut y avoir une délétion du gène ou des variants pathogènes ponctuelle.
Le syndrome de l’X fragile doit son nom à une ancienne technique cytogénétique utilisée pour son diagnostic.
Il existe 2 types de variations pathologiques familiales :
  • la norme est un nombre de triplet < 50 CGG ;
  • les prémutations contenant entre 55 et 200 trinucléotides CGG. Une accentuation de cette expansion avec le passage à une mutation complète n’est possible que lors de transmissions maternelles. Ce risque est d’autant plus important que le nombre de répétitions de la prémutation est élevé ;
  • les mutations complètes sont associées à une hyperméthylation de la région promotrice entraînant l’arrêt de la transcription du gène FMR1 au-delà de 200 trinucléotides CGG.
Le diagnostic biologique est réalisé par l’analyse de la méthylation du promoteur du gène FMR1 et l’analyse par PCR et séquençeur capillaire du nombre de répétitions du trinucléotide CGG.
Pour le diagnostic de porteur d’une prémutation, il est nécessaire de suivre une procédure de test présymptomatique (v. supra) dû au risque de FXTAS et FXPOF (v. infra).
Le test génétique de mineur asymptomatique n’est pas indiqué.

Signes cliniques du syndrome de l’X fragile

L’incidence est chez l’homme de 1/5 000, chez la femme de 1/8 000 naissances en France. Il s’agit de la deuxième cause de déficience intellectuelle d’origine génétique, la première d’origine familiale.
Les signes cliniques chez les garçons sont rapportés dans le tableau 3.
Chez les filles et femmes conductrices avec mutation complète : 30 à 40 % des femmes conductrices n’ont pas de déficit intellectuel ; 60 % ont des difficultés cognitives de sévérité très variable. Cette variabilité de la déficience intellectuelle est probablement expliquée par le taux d’inactivation du chromosome X avec l’anomalie du gène FMR1. Des troubles des relations et des troubles anxieux peuvent être associés.

Signes cliniques des patients porteurs d’une prémutation


FXTAS (fragile X-associated tremor ataxia syndrome)

L’incidence est de 16 % des femmes et 40 % des hommes porteurs.
Facteur de risque : le risque est augmenté en cas de prémutation au-delà de 70 CGG.
Il existe une association variable au-delà de 60 ans à un tremblement (d’action ou repos), une ataxie cérébelleuse, un syndrome parkinsonien, une neuropathie sensitive, des troubles cognitifs et des troubles psychiatriques.

FXPOI ou FXPOF (fragile X-associated primary ovarian insufficiency or failure)

L’incidence est de 20 % des femmes porteuses d’une prémutation.
Facteur de risque : augmente entre 70 et 100 CGG puis diminue au-delà.
Les porteuses peuvent présenter une insuffisance ovarienne précoce avant 40 ans pouvant entraîner une ménopause précoce et des difficultés de procréation.
Son diagnostic précoce permet une exploration de la réserve ovarienne, un suivi hormonal et éventuellement une cryoconservation d’ovocytes en vue d’un DPI.

Conseil génétique et diagnostic prénatal

Conseil génétique : le syndrome de l’X fragile est toujours héré­ditaire s’il est lié à une expansion CGG. Faire un diagnostic de syndrome de l’X fragile révèle l’existence de conducteurs et de conductrices potentiels de prémutations ou de mutations complètes sur plusieurs générations et plusieurs branches familiales (v. décret parentèle et dépistage familial).
Hérédité : homme porteur d’une prémutation : le risque de transmission est de 100 % pour ses filles et 0 % pour ses garçons ; femme porteuse d’une prémutation : le risque de transmission est de 50 % pour ses garçons et ses filles de sa pré­mutation ou d’une mutation complète ; femme porteuse d’une mutation complète : le risque de transmission est de 50 % pour ses garçons et ses filles.
Diagnostic prénatal : un DPN ou un DPI sont possibles uniquement pour une femme porteuse d’une prémutation ou d’une mutation complète, à risque d’avoir un garçon atteint du syndrome de l’X fragile. Une IMG ou une sélection d’embryons n’est pas proposée en cas de prémutations. •
Points forts

Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos : – d'une maladie chromosomique : la trisomie 21 – d'une maladie génique : la mucoviscidose ­– d'une maladie d'instabilité : le syndrome de l'X fragile

Le prescripteur a pour obligation légale de préciser avant le prélèvement : le nom du gène ou du groupe de maladie recherché, la prise en charge multidisciplinaire, le mode d’hérédité de la maladie pour identifier les autres membres potentiellement atteints (décret parentèle) et la réalisation ou non du don de gamètes.

La déficience intellectuelle (QI < 70) atteint 1 personne sur 40 en population générale, majoritairement due à des causes génétiques. La trisomie 21 et le syndrome de l’X fragile en sont les causes les plus fréquentes.

Le dépistage de la trisomie 21 a radicalement changé grâce au dépistage prénatal non invasif (DPNI), proposé en cas de risque combiné entre 1/51 et 1/1 000. Les complications mettant en jeu le pronostic vital sont : les malformations cardiaques congénitales, l’atrésie digestive, la maladie de Hirschsprung, la leucémie (LAM7). Tous les adultes développent une maladie d’Alzheimer par triplication du gène APP.

La mucoviscidose est la maladie génétique récessive grave la plus fréquente avec le plus fort taux de porteurs hétérozygotes en population générale (1/33).

Le syndrome de l’X fragile est réservé aux hommes et les femmes avec mutation complète de répétitions CGG. Les femmes porteuses d’une prémutation ont un risque de développer une FXPOF (20 %). Les hommes et les femmes porteurs d’une prémutation ont un risque de développer un FXTAS (16 % femmes, 40 % hommes).

POUR EN SAVOIR+
Collège national des enseignants et praticiens de génétique médicale. Référentiel ECN pour la génétique médicale.
Martin Krahn et Damien Sanlaville. Génétique médicale : enseignement thématique, Elsevier-Masson, 2016.
Références de la Haute Autorité de santé :
– PNDS mucoviscidose 2017 ;
– Recommandations en santé publique. Place des tests sur ADN libre circulant dans le sang maternel dans le dépistage de la trisomie 21 fœtale, 2017.

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Tableau 1
Tableau 2
Tableau 3
FIGURE 1
FIGURE 2