Les indications des anticoagulants oraux directs remplacent progressivement celles des AVK, pour autant ceux-ci – se limitant à la warfarine – conservent encore quelques indications réservées.
Il serait plus juste de se demander quelle place reste-t-il à la warfarine, commercialisée en France sous le nom de Coumadine ; en effet, depuis un an, l’Agence nationale du médicament (ANSM) a émis la recommandation de ne plus instituer de traitement par antagoniste de la vitamine K (AVK) avec la fluindione (Préviscan) mais de privilégier la warfarine (Coumadine).
Cette recommandation vient des données d’études cliniques récentes et de pharmacovigilance qui ont montré :
– une dégradation plus rapide de la fonction rénale chez les patients recevant un traitement chronique par AVK que par un anticoagulant oral direct (AOD) ;1
– et parmi les AVK, une incidence plus élevée des événements immuno-allergiques en début de traitement (en particulier rénaux, cutanés et hépatiques) et une décroissance de la clairance rénale traduisant une réduction néphrotique au cours du vieillissement plus rapide avec le Préviscan qu’avec la Coumadine.
Par ailleurs, compte tenu de sa demi-vie plus courte, l’acénocoumarol (Sintrom) doit être abandonné y compris chez les patients stables.
Cette recommandation vient des données d’études cliniques récentes et de pharmacovigilance qui ont montré :
– une dégradation plus rapide de la fonction rénale chez les patients recevant un traitement chronique par AVK que par un anticoagulant oral direct (AOD) ;1
– et parmi les AVK, une incidence plus élevée des événements immuno-allergiques en début de traitement (en particulier rénaux, cutanés et hépatiques) et une décroissance de la clairance rénale traduisant une réduction néphrotique au cours du vieillissement plus rapide avec le Préviscan qu’avec la Coumadine.
Par ailleurs, compte tenu de sa demi-vie plus courte, l’acénocoumarol (Sintrom) doit être abandonné y compris chez les patients stables.
AOD : une prescription crescendo
Pour les traitements anticoagulants chroniques, les données nationales et internationales des pays industrialisés sur la répartition de la prescription entre les AVK et les AOD montrent que la part de ceux-ci va crescendo alors que décroît la prescription de la warfarine, mais avec globalement un nombre croissant de patients anticoagulés. En effet, même si les prescripteurs craignent le risque hémorragique, il est aujourd’hui démontré que le bénéfice du traitement anticoagulant dépasse très significativement le risque hémorragique majoré lorsqu’il est bien évalué. Cela était vrai pour les AVK et l’est encore davantage pour les AOD.2
Cette augmentation du nombre de patients anticoagulés est liée d’une part à l’accroissement et au vieillissement de la population et d’autre part à un meilleur respect des recommandations concernant l’anticoagulation de ces patients à risque, en particulier chez les patients âgés et très âgés.
Cette augmentation du nombre de patients anticoagulés est liée d’une part à l’accroissement et au vieillissement de la population et d’autre part à un meilleur respect des recommandations concernant l’anticoagulation de ces patients à risque, en particulier chez les patients âgés et très âgés.
AOD : deux indications majeures
L’indication majeure du traitement anticoagulant est la fibrillation atriale non valvulaire, puis vient la pathologie thromboembolique veineuse : deux indications dans lesquelles les AOD ont démontré une efficacité au moins égale à celle des AVK pour un risque hémorragique moindre en particulier pour les hémorragies intracrâniennes. D’où l’octroi des autorisations de mise sur le marché (AMM) et le remplacement progressif du traitement anticoagulant par AVK dans ces indications par les AOD en conformité avec les recommandations internationales et les données des études3 (v . tableau ). Les données des essais pivots, qui ont permis à ces molécules d’obtenir leurs AMM, ont été largement confirmées secondairement dans les études de « vraie vie » et par les méga-données des registres d’utilisation dans la population générale. L’ensemble de ces données est cohérent pour montrer que les AOD ont une efficacité au moins égale ou meilleure à celle de la warfarine et une sécurité globalement similaire ou meilleure. Cette sécurité d’utilisation dépend des organes cibles considérés, et pour la localisation où les hémorragies sont les plus préoccupantes pour le prescripteur, celle des hémorragies intracrâniennes, les AOD démontrent un risque moindre de survenue d’événements. Pour les hémorragies localisées dans d’autres territoires, en particulier digestifs, les résultats montrent globalement une similarité avec une petite différence en fonction de l’AOD considéré. Il convient donc de bien évaluer chez ces patients les antécédents d’hémorragie digestive.
Données nouvelles
Parmi les récentes données en la matière, on peut citer deux études françaises qui viennent d’être présentées au dernier congrès de la Société européenne de cardiologie en septembre 2019 :
– l’étude NAXOS qui a comparé, avec une durée de suivi de 3 ans à partir des bases de données de l’Assurance maladie, les données des trois AOD commercialisés en France par rapport aux AVK (avec encore une très large majorité de patients traités par Préviscan). Les résultats montrent que les patients qui sont plutôt mis à un traitement ou à l’autre ne sont pas les mêmes : ceux traités par les AVK sont les plus âgés, avec des scores de CHA2DS2-VASc et HAS-BLED plus élevés, affectés d’un plus grand nombre de comorbidités (score de Charlson plus élevé), et recevant plus de comédications, ce qui contribue à expliquer (mais pas seulement) que les patients sous AVK font le plus d’événements à la fois hémorragiques et thromboemboliques et ont la plus forte mortalité, avec une surmortalité de 51 %, beaucoup plus élevée que celle observée dans les autres pays qui est habituellement de 10 % ;4
– l’étude SAFIR, menée en France dans les établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (EPHAD), qui a comparé sur une durée de suivi de 1 an les AVK à un seul AOD, le rivaroxaban. Là encore, les patients sous AVK avaient davantage de critères de gravité. Cette étude de sécurité montre le bénéfice du rivaroxaban par rapport aux AVK sur tous les critères mais avec un bénéfice qui s’estompe ou disparaît lorsque les patients sont appariés sur un plus grand nombre de critères, mais sans jamais s’inverser. Il n’en reste pas moins que cette étude démontre la faisabilité des AOD chez les patients très âgés (moyenne d’âge 86 ans) qui doivent être anticoagulés.5
– l’étude NAXOS qui a comparé, avec une durée de suivi de 3 ans à partir des bases de données de l’Assurance maladie, les données des trois AOD commercialisés en France par rapport aux AVK (avec encore une très large majorité de patients traités par Préviscan). Les résultats montrent que les patients qui sont plutôt mis à un traitement ou à l’autre ne sont pas les mêmes : ceux traités par les AVK sont les plus âgés, avec des scores de CHA2DS2-VASc et HAS-BLED plus élevés, affectés d’un plus grand nombre de comorbidités (score de Charlson plus élevé), et recevant plus de comédications, ce qui contribue à expliquer (mais pas seulement) que les patients sous AVK font le plus d’événements à la fois hémorragiques et thromboemboliques et ont la plus forte mortalité, avec une surmortalité de 51 %, beaucoup plus élevée que celle observée dans les autres pays qui est habituellement de 10 % ;4
– l’étude SAFIR, menée en France dans les établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (EPHAD), qui a comparé sur une durée de suivi de 1 an les AVK à un seul AOD, le rivaroxaban. Là encore, les patients sous AVK avaient davantage de critères de gravité. Cette étude de sécurité montre le bénéfice du rivaroxaban par rapport aux AVK sur tous les critères mais avec un bénéfice qui s’estompe ou disparaît lorsque les patients sont appariés sur un plus grand nombre de critères, mais sans jamais s’inverser. Il n’en reste pas moins que cette étude démontre la faisabilité des AOD chez les patients très âgés (moyenne d’âge 86 ans) qui doivent être anticoagulés.5
Donc finalement, quelle place reste-t-il à la warfarine ?
Peur du clinicien ou du patient
Dans les indications théoriques des patients qui pourraient être anticoagulés par un AOD, il reste un petit pourcentage (de l’ordre de 10 à 25 %) de patients qui continuent à être traités par AVK.
Ce sont d’une part les patients pour lesquels le médecin prescripteur :
– n’est pas (encore) convaincu de la supériorité des AOD ;
– a l’habitude ancienne de prescrire les AVK et n’a pas encore franchi le pas de prescrire les AOD régulièrement ;
– met en avant l’absence d’antidote pour les AOD (ce qui est faux pour le dabigatran puisque l’idarucizumab [Praxbind] est disponible). De plus, le pronostic des hémorragies sous AVK n’est pas meilleur que celui des hémorragies sous AOD pour lesquels on n’a pas d’antidote.6
En dehors de la réticence du prescripteur, il y a d’autre part la réticence du patient :
– les patients qui ont été apeurés par les rumeurs alarmistes sur les AOD qui foisonnaient lors de leur introduction sur le marché (et qui ne sont pas encore complètement éteintes sur tous les forums) ;
– les patients qui, du fait d’une utilisation antérieure personnelle ou chez des proches, sont rassurés par la réalisation régulière d’un international normalized ratio [INR] qui les conforte dans la notion qu’ils reçoivent la « bonne » dose et qui sont inquiets d’un médicament potentiellement hémorragipare dont on ne surveille plus le degré d’anticoagulation qu’il confère.
Ce sont d’une part les patients pour lesquels le médecin prescripteur :
– n’est pas (encore) convaincu de la supériorité des AOD ;
– a l’habitude ancienne de prescrire les AVK et n’a pas encore franchi le pas de prescrire les AOD régulièrement ;
– met en avant l’absence d’antidote pour les AOD (ce qui est faux pour le dabigatran puisque l’idarucizumab [Praxbind] est disponible). De plus, le pronostic des hémorragies sous AVK n’est pas meilleur que celui des hémorragies sous AOD pour lesquels on n’a pas d’antidote.6
En dehors de la réticence du prescripteur, il y a d’autre part la réticence du patient :
– les patients qui ont été apeurés par les rumeurs alarmistes sur les AOD qui foisonnaient lors de leur introduction sur le marché (et qui ne sont pas encore complètement éteintes sur tous les forums) ;
– les patients qui, du fait d’une utilisation antérieure personnelle ou chez des proches, sont rassurés par la réalisation régulière d’un international normalized ratio [INR] qui les conforte dans la notion qu’ils reçoivent la « bonne » dose et qui sont inquiets d’un médicament potentiellement hémorragipare dont on ne surveille plus le degré d’anticoagulation qu’il confère.
Contre-indications des AOD
Les patients potentiellement justiciables de ce traitement par AOD et qui n’en reçoivent pas sont essentiellement :
– les patients qui ont une contre-indication, et la contre-indication majeure est l’insuffisance rénale sévère. En effet, il manque encore des données solides chez les patients ayant une clairance en dessous de 30 mL/min qui étaient très sous-représentées dans les études randomisées ;
– les patients qui ont un risque hémorragique majoré et pour lequel le suivi de la mesure du degré d’anticoagulation (INR) est sécurisante (en tout cas pour le prescripteur) ;
– les patients les plus fragiles, c’est-à-dire, en plus des insuffisants rénaux, les patients de petit poids et les patients les plus âgés ;
– les patients pour lesquels un doute subsiste sur l’efficacité du traitement par AOD et ce sont essentiellement les personnes obèses morbides et les patients recevant d’autres médicaments qui interfèrent ; celles qui interfèrent avec les AOD interfèrent aussi avec les AVK. Pour ces patients dans les conditions aiguës, on utilise les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), mais en traitement chronique la Coumadine est préférable car la surveillance rapprochée de l’INR permet d’éviter tout surdosage. En effet, le taux biologique des AOD n’est pas mesuré en routine mais uniquement dans les situations aiguës urgentes (risque hémorragique, chirurgie urgente).
– les patients qui ont une contre-indication, et la contre-indication majeure est l’insuffisance rénale sévère. En effet, il manque encore des données solides chez les patients ayant une clairance en dessous de 30 mL/min qui étaient très sous-représentées dans les études randomisées ;
– les patients qui ont un risque hémorragique majoré et pour lequel le suivi de la mesure du degré d’anticoagulation (INR) est sécurisante (en tout cas pour le prescripteur) ;
– les patients les plus fragiles, c’est-à-dire, en plus des insuffisants rénaux, les patients de petit poids et les patients les plus âgés ;
– les patients pour lesquels un doute subsiste sur l’efficacité du traitement par AOD et ce sont essentiellement les personnes obèses morbides et les patients recevant d’autres médicaments qui interfèrent ; celles qui interfèrent avec les AOD interfèrent aussi avec les AVK. Pour ces patients dans les conditions aiguës, on utilise les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), mais en traitement chronique la Coumadine est préférable car la surveillance rapprochée de l’INR permet d’éviter tout surdosage. En effet, le taux biologique des AOD n’est pas mesuré en routine mais uniquement dans les situations aiguës urgentes (risque hémorragique, chirurgie urgente).
Non-indication des AOD
En dehors de cette poursuite d’une prescription de warfarine dans une indication où la prescription d’un AOD pourrait être prescrit, il y a les indications dans lesquelles les AOD n’ont pas montré qu’ils avaient le rapport risque-bénéfice obtenu avec la warfarine.
– les patients valvulaires ayant des valvulopathies rhumatismales mais également ceux porteurs d’une prothèse valvulaire mécanique. Dans cette situation, le dabigatran a montré son infériorité par rapport au traitement classique par HBPM avec relais AVK,7 et il n’y a pas d’études randomisées avec les -xabans dans cette indication ;
– les patients ayant un syndrome des antiphospholipides (SAPL) et particulièrement les formes les plus sévères : les SAPL dits catastrophiques, les SAPL dont la sérologie est triple positive ou encore les SAPL avec manifestations thrombotiques artérielles.8
Indications réservées de la warfarine
Il en existe deux majeures :– les patients valvulaires ayant des valvulopathies rhumatismales mais également ceux porteurs d’une prothèse valvulaire mécanique. Dans cette situation, le dabigatran a montré son infériorité par rapport au traitement classique par HBPM avec relais AVK,7 et il n’y a pas d’études randomisées avec les -xabans dans cette indication ;
– les patients ayant un syndrome des antiphospholipides (SAPL) et particulièrement les formes les plus sévères : les SAPL dits catastrophiques, les SAPL dont la sérologie est triple positive ou encore les SAPL avec manifestations thrombotiques artérielles.8
Dans les cancers
Le cas des patients atteints de cancer ne rentre pas dans ceux où il y a un bénéfice démontré à prescrire un AOD par rapport à un AVK ou a contrario un AVK plutôt qu’un AOD. En effet, lors des événements thrombotiques survenant à la phase aiguë des cancers (diagnostic, période aiguë, chimiothérapie), il n’y a de place ni pour un AOD ni pour un AVK et seule l’utilisation d’une HBPM doit prévaloir. Passé cette phase aiguë, des données sur l’utilisation des AOD commencent à apparaître.Quel objectif d’INR sous warfarine ?
La warfarine, du fait de son mode d’action, a un effet qui évolue progressivement dans le temps en fonction de l’évolution (physiologique et pathologique) du métabolisme du patient, des interactions médicamenteuses, et à un degré moindre des interactions alimentaires en cas de déséquilibre excessif, ce qui conduit à la nécessité de contrôler son niveau d’efficacité et d’adapter sa dose pour avoir une anticoagulation qui limite au mieux le risque thrombotique qui n’induit pas de façon trop forte le risque hémorragique. C’est la valeur cible (le plus souvent 2,5) avec la zone de variabilité admise (le plus souvent 2 à 3).
Ce classique « INR entre 2 et 3 » est la zone cible la plus largement utilisée, même s’il existe des zones cibles qui peuvent être différentes chez certains patients porteurs de prothèses valvulaires mécaniques à risque majoré : entre 2,5 et 3,5, voire 3 et 4,5 dans certains cas comme les anciennes valves posées en position mitrale.
Dans certaines formes de syndrome des antiphospholipides, la zone cible entre 2,5 et 3,5 est conseillée pour limiter le risque de descente accidentelle en dessous de 2 où le risque thrombotique est majeur chez certains patients qui relèvent le plus souvent d’un syndrome des antiphospholipides catastrophique.
Ce classique « INR entre 2 et 3 » est la zone cible la plus largement utilisée, même s’il existe des zones cibles qui peuvent être différentes chez certains patients porteurs de prothèses valvulaires mécaniques à risque majoré : entre 2,5 et 3,5, voire 3 et 4,5 dans certains cas comme les anciennes valves posées en position mitrale.
Dans certaines formes de syndrome des antiphospholipides, la zone cible entre 2,5 et 3,5 est conseillée pour limiter le risque de descente accidentelle en dessous de 2 où le risque thrombotique est majeur chez certains patients qui relèvent le plus souvent d’un syndrome des antiphospholipides catastrophique.
Conduite d’un traitement sous warfarine
La raréfaction des indications de prescription d’un traitement par la warfarine pose un problème de fond : la majorité des médecins ont appris à prescrire du Préviscan en comprimés et n’ont pas appris à prescrire de la warfarine en milligrammes car en France l’AVK « historique » était le Préviscan.
L’équilibration des traitements par Préviscan était déjà très mauvaise en France10 car le principe selon lequel les AVK ont une durée de vie très longue et qu’il faut ne modifier les doses qu’en prenant compte cette latence est rarement respecté et c’est bien souvent le réflexe de réagir instantanément sur l’INR du jour sans prendre en compte les antériorités du patient qui prévaut, entraînant des difficultés d’équilibration sans fin. De plus, le passage à la warfarine avec les confusions entre comprimés et milligrammes, entre comprimés à 2 mg et à 5 mg, ne fait qu’aggraver ces erreurs alors que, conceptuellement, la prescription en milligrammes de la Coumadine avec deux dosages disponibles dont le plus faible à 2 mg permet d’avoir des doses quotidiennes plus faibles et d’éviter les alternances de doses, ce qui permet, au final, de limiter les difficultés d’équilibration rencontrées avec le Préviscan pour les faibles doses.
Une autre erreur fréquemment rencontrée est de conseiller aux patients de limiter leur apport en vitamine K contenue dans l’alimentation. Il est plus judicieux de conseiller aux patients de manger régulièrement des légumes verts. Ainsi, leur dose de warfarine s’équilibrera sur cet apport et leur INR sera moins perturbé par un apport supplémentaire qui sera relativement moindre que s’ils ont totalement banni tout apport de vitamine K dans leur alimentation. En revanche, il est primordial d’alerter le patient sur les interférences médicamenteuses (attention aux pommades antifongiques) et sur les méfaits gravissimes d’une consommation excessive d’alcool. Tous ces conseils devraient être dispensés de façon systématique lors de l’éducation thérapeutique du patient, nécessaire lors de la mise sous traitement.
Avec la généralisation de l’anticoagulation par les AOD, les jeunes générations de médecins ne prescriront que rarement un traitement par warfarine et cette absence de formation pratique va encore aggraver les difficultés, voire les erreurs dans les rares indications qui vont rester à la warfarine. Ces patients qui ne peuvent pas bénéficier des AOD ne devraient-ils pas avoir le meilleur bénéfice possible des AVK et, pour ce faire, être confiés comme chez nos voisins à des structures spécialisées que sont les cliniques d’anticoagulants ? Cette prise en charge permet une participation active du patient, y compris dans sa surveillance, avec la possibilité qui leur est maintenant offerte de mesurer leur INR grâce à des appareils d’automesure.
L’équilibration des traitements par Préviscan était déjà très mauvaise en France10 car le principe selon lequel les AVK ont une durée de vie très longue et qu’il faut ne modifier les doses qu’en prenant compte cette latence est rarement respecté et c’est bien souvent le réflexe de réagir instantanément sur l’INR du jour sans prendre en compte les antériorités du patient qui prévaut, entraînant des difficultés d’équilibration sans fin. De plus, le passage à la warfarine avec les confusions entre comprimés et milligrammes, entre comprimés à 2 mg et à 5 mg, ne fait qu’aggraver ces erreurs alors que, conceptuellement, la prescription en milligrammes de la Coumadine avec deux dosages disponibles dont le plus faible à 2 mg permet d’avoir des doses quotidiennes plus faibles et d’éviter les alternances de doses, ce qui permet, au final, de limiter les difficultés d’équilibration rencontrées avec le Préviscan pour les faibles doses.
Une autre erreur fréquemment rencontrée est de conseiller aux patients de limiter leur apport en vitamine K contenue dans l’alimentation. Il est plus judicieux de conseiller aux patients de manger régulièrement des légumes verts. Ainsi, leur dose de warfarine s’équilibrera sur cet apport et leur INR sera moins perturbé par un apport supplémentaire qui sera relativement moindre que s’ils ont totalement banni tout apport de vitamine K dans leur alimentation. En revanche, il est primordial d’alerter le patient sur les interférences médicamenteuses (attention aux pommades antifongiques) et sur les méfaits gravissimes d’une consommation excessive d’alcool. Tous ces conseils devraient être dispensés de façon systématique lors de l’éducation thérapeutique du patient, nécessaire lors de la mise sous traitement.
Avec la généralisation de l’anticoagulation par les AOD, les jeunes générations de médecins ne prescriront que rarement un traitement par warfarine et cette absence de formation pratique va encore aggraver les difficultés, voire les erreurs dans les rares indications qui vont rester à la warfarine. Ces patients qui ne peuvent pas bénéficier des AOD ne devraient-ils pas avoir le meilleur bénéfice possible des AVK et, pour ce faire, être confiés comme chez nos voisins à des structures spécialisées que sont les cliniques d’anticoagulants ? Cette prise en charge permet une participation active du patient, y compris dans sa surveillance, avec la possibilité qui leur est maintenant offerte de mesurer leur INR grâce à des appareils d’automesure.
Structures dédiées
Les AOD vont remplacer progressivement les AVK dans des indications de plus en plus nombreuses.
Il restera cependant des indications réservées aux AVK mais pour les patients atteints de pathologies complexes, d’où la nécessité chez ces patients d’utiliser exclusivement la warfarine comme AVK et de pouvoir les confier à des structures dédiées alliant le suivi et l’éducation thérapeutique de ces patients.
Il restera cependant des indications réservées aux AVK mais pour les patients atteints de pathologies complexes, d’où la nécessité chez ces patients d’utiliser exclusivement la warfarine comme AVK et de pouvoir les confier à des structures dédiées alliant le suivi et l’éducation thérapeutique de ces patients.
Encadre
Anticoagulants oraux et fonction rénale
Trois notions non liées sont à prendre en considération.
1. Les accidents immuno-allergiques (surtout en initiation de traitement) sont plus fréquents et la dégradation de la fonction rénale est plus rapide avec la fluindione (Préviscan) qu’avec la warfarine (Coumadine).
2. Chez le sujet âgé, sous traitement AVK, la fonction rénale se dégrade plus rapidement que sous AOD.
3. Les AOD sont en plus ou moins grande partie éliminés par le rein (contrairement aux AVK), il existe donc un risque d’accumulation des AOD chez l’insuffisant rénal.
Ainsi, le point 1 a amené l’ANSM à recommander de ne plus faire de primoprescription de fluindione (Préviscan). Le point 2 explique, dans les AMM et les résumés des caractéristiques des produit s(RCP), la contre-indication/précaution d’emploi des AOD chez les insuffisants rénaux, ce qui fait que les AVK sont le seul traitement oral autorisé (et donc la warfarine, Coumadine).
Mais le caractère contradictoire des points 2 et 3 justifie les études actuelles chez les insuffisants rénaux (clairance rénale de 15 à 30 mL/min), qui évaluent des doses réduites des AOD qui ne sont qu’en précaution d’emploi chez les insuffisant rénaux : rivaroxaban (Xarelto) et apixaban (Eliquis).
Références
1. Fordyce CB, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. On-treatment outcomes in patients with worsening renal function with rivaroxaban compared with warfarin: insights from ROCKET AF. Circulation 2016;134:37‑47.
2. Malik AH, Yandrapalli S, Aronow WS, Panza JA, Cooper HA. Meta-analysis of direct-acting oral anticoagulants compared with warfarin in patients > 75 years of age. Am J Cardiol 2019;123:2051‑7.
3. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955‑62.
4. Steg PG. Apixaban in the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation in real-life setting in France SNIIRAM study. In: European Society of Cardiology Congress, 2019;abstract 1362.
5. Hanon O. Direct oral anticoagulant rivaroxaban in very old and frail patients: A one-year prospective follow-up of a large-scale cohort (SAFIR-AC). In: European Society of Cardiology Congress, 2019;abstract 482.
6. Kawabori M, Niiya Y, Iwasaki M, et al. Characteristics of symptomatic intracerebral hemorrhage in patient receiving direct oral anticoagulants: comparison with warfarin. J Stroke Cerebrovasc Dis 2018;27:1338‑42.
7. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013;369:1206‑14.
8. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132:1365‑71.
9. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018;36:2017‑23.
10. Pengo V, Pegoraro C, Cucchini U, Iliceto S. Worldwide management of oral anticoagulant therapy: the ISAM study. J Thromb Thrombolysis 2006;21:73‑7.
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10. Pengo V, Pegoraro C, Cucchini U, Iliceto S. Worldwide management of oral anticoagulant therapy: the ISAM study. J Thromb Thrombolysis 2006;21:73‑7.
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