La prise de médicaments n’est pas dénuée de risques (82 000 événements indésirables déclarés en 2017), en particulier dans un contexte de maladie chronique, de spécificités génétiques ou épigénétiques, de mésusage ou de défaut d’observance des prescriptions médicales. Le foie, organe central du métabolisme des xénobiotiques, dont les médicaments, est une cible privilégiée de la toxicité médicamenteuse. Celle-ci se traduit par des lésions du parenchyme hépatique, associées à une importante morbidité, voire une insuffisance hépatocellulaire aiguë. Les lésions hépatiques induites sont la principale cause d’arrêt du développement des médicaments, mais il est difficile de prédire cette toxicité (études toxicologiques précliniques réalisées sur des modèles animaux, sensibilités individuelles de réponse aux traitements…). De nombreux modèles ont été proposés pour évaluer la toxicité médicamenteuse sans permettre d’évaluer correctement leur hépatotoxicité : coupes de tissus hépatiques, cultures primaires d’hépatocytes humains ou coculture d’hépatocytes avec des cellules biliaires, lignées cellulaires, notamment la lignée HepaRG, cellules souches, cultures tridimensionnelles et organoïdes, utilisant hépatocytes, cellules étoilées, cholangiocytes, macrophages. Des modèles alternatifs sont donc activement recherchés, en particulier des systèmes cellulaires capables de récapituler les voies métaboliques de biotransformation et de toxicité des médicaments. La modélisation par intelligence artificielle permettra d’améliorer la prédictibilité de la toxicité médicamenteuse et d’identifier des sous-groupes de sujets à risque.

Bruno Clément, Institut de nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan), Inserm, Inrae, université de Rennes

2 novembre 2021