Les infections des voies respiratoires supérieures sont une cause fréquente de perte de l’odorat. Un trouble qui a affecté brutalement de nombreux patients atteints de Covid-19, faisant de la rééducation olfactive un enjeu d’actualité. De quelles données disposons-nous pour en apprécier l’efficacité ?
L’infection des voies respiratoires supérieures est une des causes les plus fréquentes de perte de l’odorat. Elle concerne 18,6 à 42,5 % de patients atteint d’hypo-anosmie.1 Dans les hyposmies post-infectieuses, la dysosmie (parosmie, phantosmie) est une autre plainte courante ; le pic de ce trouble est plutôt saisonnier, hivernal, en relation étroite avec le pic des infections respiratoires.2 La raison pour laquelle certains patients sont sensibles à une perte de l’odorat après une infection des voies respiratoires supérieures n’est pas connue. Le rapport femme/homme est de 2,4/1 à 3/1, avec un âge moyen autour la cinquième décade.2, 3 Les virus impliqués dans l’infection des voies respiratoires supérieures appartiennent à six familles principales : rhinovirus, virus influenzae, coronavirus, virus respiratoire syncytial, virus parainfluenzae et adénovirus ; les trois premières familles étant en cause dans la majorité des cas.2 La pandémie actuelle due au nouveau coronavirus SARS-CoV-2 confirme ce lien entre infection des voies respiratoires supérieures et hypo-anosmie. De nombreux patients ont en effet rapporté des troubles olfactifs, ceux-ci pouvant accompagner une infection des voies respiratoires supérieures ou être isolés.
Quels mécanismes de l’anosmie ?
Le mécanisme exact de l’anosmie infectieuse virale est mal connu. L’hypothèse est que les particules virales endommagent les récepteurs du neurone olfactif et provoquent une réponse immunitaire pouvant détruire l’épithélium neuro-olfactif et les voies olfactives centrales.3 Les virus peuvent pénétrer dans le cerveau via la muqueuse olfactive en suivant les neurones olfactifs traversant la lame criblée4, 5, conduisant ainsi au déficit de l’odorat ;6 en effet, le système olfactif est l’unique système sensoriel qui fournisse une porte d’entrée au système nerveux central directement accessible depuis la périphérie. Cette hypothèse a été suggérée devant la présence de troubles quantitatifs de l’odorat et d’anomalies observées au niveau des bulbes olfactifs aux stades précoces des maladies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, ainsi que la présence de xénobiotiques dans les bulbes olfactifs et les régions olfactives du cerveau des patients vivant dans des environnements pollués par ces xénobiotiques, considérés comme des facteurs de risque de ces maladies neurodégénératives.6
Une augmentation des phénomènes apoptotiques et le développement de fibrose dans le neuro-épithélium olfactif lors de l’infection intranasale expérimentale par le virus influenza A ont été observés chez les souris.7
L’aspect histopathologique de l’épithélium olfactif chez les patients atteints d’une anosmie sévère après une infection des voies respiratoires supérieures est marqué par un nombre réduit de cellules ciliées olfactives,8, 9 la présence de dendrites dystrophiques n’atteignant pas la surface épithéliale ou manquant de cils sensoriels (site présumé de captation des molécules odorantes et de transduction odorante).8 Par ailleurs, il a été montré que l’épithélium olfactif serait remplacé par une muqueuse respiratoire (sans fonction olfactive) lorsqu’il est sévèrement endommagé.8, 10
Une augmentation des phénomènes apoptotiques et le développement de fibrose dans le neuro-épithélium olfactif lors de l’infection intranasale expérimentale par le virus influenza A ont été observés chez les souris.7
L’aspect histopathologique de l’épithélium olfactif chez les patients atteints d’une anosmie sévère après une infection des voies respiratoires supérieures est marqué par un nombre réduit de cellules ciliées olfactives,8, 9 la présence de dendrites dystrophiques n’atteignant pas la surface épithéliale ou manquant de cils sensoriels (site présumé de captation des molécules odorantes et de transduction odorante).8 Par ailleurs, il a été montré que l’épithélium olfactif serait remplacé par une muqueuse respiratoire (sans fonction olfactive) lorsqu’il est sévèrement endommagé.8, 10
La récupération est possible
Une récupération olfactive spontanée reste possible après une période d’anosmie post-infectieuse, pour environ un tiers des patients.11 Dans la majorité des cas, la récupération a lieu dans les six premiers mois suivant l’infection.11 Il semble que les jeunes patients aient plus de chance de récupérer de l’odorat que les personnes âgées.11 Cependant, le vrai taux de récupération spontanée de l’odorat reste mal connu, pour plusieurs raisons : les patients n’ont pas fait de test olfactif ou de suivi de leurs troubles de l’odorat car ce symptôme a souvent été négligé initialement par le patient lui-même ou par les médecins ; les patients consultent tardivement pour bénéficier de tests olfactifs ; les taux de récupération spontanée de l’odorat rapportés dans les études sont variables car les délais entre le premier et le deuxième test de l’odorat ne sont pas comparables. Souvent, le premier test olfactif n’est effectué que plusieurs mois, voire plusieurs années, après la perte de l’odorat. Dans une série de 262 patients, une équipe a rapporté un taux de récupération spontanée de l’odorat de 32 % après 14 mois de suivi en moyenne.12 Dans une autre série de 21 patients ayant une hypo-anosmie post-infectieuse avec un suivi de 37 mois, 62 % des patients ont noté subjectivement une amélioration de leur odorat et 67 % avaient une amélioration de plus de 4 points du test UPSIT*.13 Cette fois encore, le délai de récupération a été décompté à partir du moment de la première consultation et non en fonction du début réel de l’apparition du trouble. La récupération olfactive pourrait même avoir lieu au-delà de deux ans après la perte de l’odorat chez les patients ayant une perte partielle.14
Pour améliorer cette récupération olfactive, plusieurs traitements ont été étudiés : corticoïdes systémiques et intranasaux, vitamine B, carovérine, acide alphalipoïque, zinc, minocycline, acupuncture… Cependant, l’efficacité de ces traitements est très discutable et doit être interprétée avec prudence en raison d’une méthodologie très critiquable. Depuis quelques années, la littérature s’accumule pour supporter l’efficacité de la rééducation olfactive pour traiter l’anosmie post-infection des voies respiratoires supérieures.15-20 Ce traitement prometteur va-t-il répondre aux attentes des nombreux patients ayant actuellement une hypo-anosmie dans le cadre de la pandémie de Covid-19 ?
Pour améliorer cette récupération olfactive, plusieurs traitements ont été étudiés : corticoïdes systémiques et intranasaux, vitamine B, carovérine, acide alphalipoïque, zinc, minocycline, acupuncture… Cependant, l’efficacité de ces traitements est très discutable et doit être interprétée avec prudence en raison d’une méthodologie très critiquable. Depuis quelques années, la littérature s’accumule pour supporter l’efficacité de la rééducation olfactive pour traiter l’anosmie post-infection des voies respiratoires supérieures.15-20 Ce traitement prometteur va-t-il répondre aux attentes des nombreux patients ayant actuellement une hypo-anosmie dans le cadre de la pandémie de Covid-19 ?
Des sources peu nombreuses
Une recherche systématique des articles originaux en anglais focalisant sur la rééducation olfactive pour perte de l’odorat post-infection des voies respiratoires supérieures publiés jusqu’au 31 mars 2020 via Pubmed a été menée. Les études sur modèle animal ont été exclues. Les études ayant un très faible effectif dans chaque groupe de rééducation (n < 30) quel que soit le type de rééducation, ainsi que celles qui mélangent plusieurs causes de troubles de l’odorat dans un même groupe (post-infection des voies respiratoires supérieures, post-traumatique, idiopathique, etc.) ont été également exclues. Ainsi, 332 articles ont été identifiés, et la sélection des articles à inclure a été effectuée sur la lecture des résumés. Les revues systématiques et méta-analyses ont été exclues. Finalement, neuf articles focalisant sur la rééducation olfactive chez les patients souffrant de perte de l’odorat post-infection des voies respiratoires supérieures ont été identifiés ; trois articles n’ont pas été conservés. Deux articles d’une même équipe publiés dans deux revues différentes ont été fusionnés : les résultats du premier article21 ont été inclus dans le second article.20 Un article étudiait seulement 7 patients.22 Un autre incluait initialement 57 patients ayant une hypo-anosmie post- infectieuse qui ont été divisés en 3 groupes, mais après avoir exclu des patients, il restait de faibles nombres d’effectif dans chaque groupe (13, 11 et 13 patients).23 Finalement, seuls six articles incluant la rééducation olfactive post-infection des voies respiratoires supérieures ont été retenus.15-20
Les données de la littérature
Seuls six articles (publiés en 2013, 2014 [2 articles], 2015, 2016 et 2020) ont donc été pris en compte dans notre analyse (v. tableau ). Quatre études ont un groupe contrôle.15, 16, 18, 19 Les odeurs utilisées dans ces six études sont : la rose, l’eucalyptus, le citron et le clou de girofle. Les schémas de l’entraînement olfactif sont un peu différents entre les études, en termes de durée et d’odeurs.18, 20 L’intervalle moyen entre le début du trouble olfactif et le début de la rééducation olfactive varie de 6,9 à 13,4 mois. L’entraînement olfactif a été effectué en présentant 10 secondes par odeur avec un intervalle entre les odeurs de 10 secondes, au cours de deux séances quotidiennes de 5 minutes. La durée de la rééducation varie de 16 à 56 semaines. Le test Sniffin’ Sticks a été utilisé dans toutes les études pour évaluer l’efficacité du traitement. L’amélioration olfactive a été considérée comme significative lorsque qu’il y avait une augmentation de 6 points ou plus du score TDI** au test de réévaluation.
Toutes les études ont montré une amélioration significative de l’olfaction après la rééducation par rapport aux groupes de contrôle. Les taux d’amélioration sont assez variables et peuvent atteindre jusqu’à 71 % dans celle qui avait la durée de rééducation olfactive la plus longue (56 semaines).19
Une équipe a montré que les patients avec évolution plus courte de la maladie (temps entre le début des symptômes et le début de la rééducation olfactive) avaient un effet thérapeutique significativement meilleur : le groupe test qui a bénéficié d’une rééducation par quatre odeurs accessibles trouvées dans la vie quotidienne (baume essentiel, vinaigre, alcool et parfum de rose) a un odd ratio (OR) de 1,374 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,135-1,663 ; p = 0,001) ; et le groupe contrôle qui a eu une rééducation par quatre odeurs classiques (rose, eucalyptus, citron, girofle) a un OR = 0,805 (IC à 95 % : 0,696-0,931 ; p = 0,004).20 Cependant, les auteurs n’ont pas expliqué ces résultats, qui semblent très contradictoires entre les deux groupes : le groupe test a un OR supérieur à 1, correspondant à un effet thérapeutique positif (conclu par les auteurs), alors que le groupe contrôle a un OR inférieur à 1, correspondant à un effet thérapeutique négatif (par déduction). Par conséquent, ces résultats ne sont pas utilisables en raison du manque de l’information essentielle sur les sous-groupes de référence lors du calcul de l’OR. Nous avons contacté l’auteur correspondant de cet article, mais restons sans réponse.
Toutes les études ont montré une amélioration significative de l’olfaction après la rééducation par rapport aux groupes de contrôle. Les taux d’amélioration sont assez variables et peuvent atteindre jusqu’à 71 % dans celle qui avait la durée de rééducation olfactive la plus longue (56 semaines).19
Une équipe a montré que les patients avec évolution plus courte de la maladie (temps entre le début des symptômes et le début de la rééducation olfactive) avaient un effet thérapeutique significativement meilleur : le groupe test qui a bénéficié d’une rééducation par quatre odeurs accessibles trouvées dans la vie quotidienne (baume essentiel, vinaigre, alcool et parfum de rose) a un odd ratio (OR) de 1,374 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,135-1,663 ; p = 0,001) ; et le groupe contrôle qui a eu une rééducation par quatre odeurs classiques (rose, eucalyptus, citron, girofle) a un OR = 0,805 (IC à 95 % : 0,696-0,931 ; p = 0,004).20 Cependant, les auteurs n’ont pas expliqué ces résultats, qui semblent très contradictoires entre les deux groupes : le groupe test a un OR supérieur à 1, correspondant à un effet thérapeutique positif (conclu par les auteurs), alors que le groupe contrôle a un OR inférieur à 1, correspondant à un effet thérapeutique négatif (par déduction). Par conséquent, ces résultats ne sont pas utilisables en raison du manque de l’information essentielle sur les sous-groupes de référence lors du calcul de l’OR. Nous avons contacté l’auteur correspondant de cet article, mais restons sans réponse.
Une voie prometteuse ?
Des capacités de récupération…
Le système olfactif a deux caractéristiques physiologiques : d’une part, il a développé une stratégie sensorielle unique en multipliant par centaines le nombre de récepteurs capables d’identifier les molécules odorantes et en modelant des réseaux neuronaux centraux appelés à traiter les stimulations olfactives ; d’autre part, les neurones olfactifs de l’épithélium olfactif sont remplacés périodiquement par des cellules basales ayant une capacité de se différencier en cellules neurosensorielles tout au long de la vie, ce qui lui permet de faire face aux agressions extérieures auxquelles, seul parmi tous les systèmes sensoriels, il est directement exposé. On considère l’épithélium olfactif comme la fenêtre du cerveau. Les axones de l’épithélium sensoriel migrent vers le bulbe olfactif et établissent progressivement des connexions avec des glomérules. Par ailleurs, le système olfactif est connu pour avoir la capacité de régénérer et rétablir des connexions fonctionnelles entre les axones des neurones olfactifs de l’épithélium olfactif et le bulbe olfactif sectionné.24
Une équipe japonaise a étudié le tableau clinique de 70 patients ayant des troubles de l’odorat après une infection des voies respiratoires supérieures, et a réalisé chez 13 d’entre eux des biopsies de la muqueuse olfactive.9 Ils ont observé trois modèles histopathologiques : dans le premier modèle, le neuroépithélium olfactif a conservé sa structure cellulaire de base, mais a démontré moins de cellules réceptrices ; dans le deuxième, l’épithélium olfactif est apparu plus mince et ne comprenait que des cellules de soutien et des cellules basales ; dans le troisième modèle, le plus sévère, le neuroépithélium olfactif a été remplacé par un épithélium squameux métaplasique.
Une autre équipe, en réalisant une étude chez la souris, a fourni des preuves de l’implication périphérique de l’épithélium olfactif dans la sensibilisation aux odeurs induites par l’exposition à l’androsténone ou l’acétate d’amyle. Elle a démontré la capacité remarquable du système olfactif à maintenir, voire à récupérer, sa sensibilité après une blessure grâce à la repousse des nerfs olfactifs.25 Cependant, la repousse nerveuse n’explique pas à elle seule la récupération olfactive. En effet, dans une étude chez l’homme dans laquelle une seule narine était soumise à une stimulation répétitive, les auteurs ont montré la sensibilité accrue de la narine non exposée, suggérant que cet apprentissage s’était produit dans les régions cérébrales centrales du système olfactif.26 Par ailleurs, des études électrophysiologiques ont montré que chez l’homme une exposition répétée aux odeurs peut entraîner une augmentation des enregistrements de l’épithélium olfactif ;27 démontrant pour la première fois la plasticité périphérique du système olfactif humain par une augmentation du potentiel évoqué olfactif. Cette augmentation est concomitante à la diminution du seuil de détection au cours de la sensibilisation olfactive induite par l’andro- sténone.28 L’entraînement olfactif peut donc avoir des effets positifs sur la fonction olfactive grâce à des changements périphériques mais aussi à des changements centraux.28 De plus, une exposition à long terme à une large gamme d’odeurs augmente la survie des interneurones récemment générés et améliore de manière transitoire la mémoire des odeurs,29 suggérant un rôle potentiel de la neurogenèse chez l’adulte dans la mémoire olfactive. Il semble qu’un entraînement olfactif fondé sur une stimulation répétée par les odeurs stimulerait la neurogenèse en favorisant la survie de nouveaux neurones immatures et l’élimination de neurones plus matures.30
Une équipe japonaise a étudié le tableau clinique de 70 patients ayant des troubles de l’odorat après une infection des voies respiratoires supérieures, et a réalisé chez 13 d’entre eux des biopsies de la muqueuse olfactive.9 Ils ont observé trois modèles histopathologiques : dans le premier modèle, le neuroépithélium olfactif a conservé sa structure cellulaire de base, mais a démontré moins de cellules réceptrices ; dans le deuxième, l’épithélium olfactif est apparu plus mince et ne comprenait que des cellules de soutien et des cellules basales ; dans le troisième modèle, le plus sévère, le neuroépithélium olfactif a été remplacé par un épithélium squameux métaplasique.
Une autre équipe, en réalisant une étude chez la souris, a fourni des preuves de l’implication périphérique de l’épithélium olfactif dans la sensibilisation aux odeurs induites par l’exposition à l’androsténone ou l’acétate d’amyle. Elle a démontré la capacité remarquable du système olfactif à maintenir, voire à récupérer, sa sensibilité après une blessure grâce à la repousse des nerfs olfactifs.25 Cependant, la repousse nerveuse n’explique pas à elle seule la récupération olfactive. En effet, dans une étude chez l’homme dans laquelle une seule narine était soumise à une stimulation répétitive, les auteurs ont montré la sensibilité accrue de la narine non exposée, suggérant que cet apprentissage s’était produit dans les régions cérébrales centrales du système olfactif.26 Par ailleurs, des études électrophysiologiques ont montré que chez l’homme une exposition répétée aux odeurs peut entraîner une augmentation des enregistrements de l’épithélium olfactif ;27 démontrant pour la première fois la plasticité périphérique du système olfactif humain par une augmentation du potentiel évoqué olfactif. Cette augmentation est concomitante à la diminution du seuil de détection au cours de la sensibilisation olfactive induite par l’andro- sténone.28 L’entraînement olfactif peut donc avoir des effets positifs sur la fonction olfactive grâce à des changements périphériques mais aussi à des changements centraux.28 De plus, une exposition à long terme à une large gamme d’odeurs augmente la survie des interneurones récemment générés et améliore de manière transitoire la mémoire des odeurs,29 suggérant un rôle potentiel de la neurogenèse chez l’adulte dans la mémoire olfactive. Il semble qu’un entraînement olfactif fondé sur une stimulation répétée par les odeurs stimulerait la neurogenèse en favorisant la survie de nouveaux neurones immatures et l’élimination de neurones plus matures.30
… potentialisées par la rééducation
La rééducation olfactive semble donc être une nouvelle voie prometteuse dans le traitement des hypo-anosmies après une infection des voies respiratoires supérieures. La stimulation olfactive récurrente peut intensifier la réaction potentielle de l’épithélium olfactif, indiquant que la rééducation olfactive est impliquée dans la reconstruction épithéliale olfactive en augmentant probablement le nombre de neurones olfactifs chez l’homme.19 L’entraînement olfactif peut également augmenter considérablement le volume des bulbes olfactifs31 et améliorer les connexions au réseau cortical impliqué dans l’olfaction,22, 32 indiquant que l’entraînement olfactif joue un rôle important dans la régénération du système nerveux central.
Certains mécanismes de ces effets positifs de la rééducation olfactive restent encore inconnus, et plusieurs hypothèses ont été suggérées : l’exposition répétitive des odeurs pourrait moduler la régénération de la muqueuse olfactive chez les patients ayant une anosmie post-infectieuse ;15 et/ou il y aurait également des modifications de la neurogenèse du bulbe olfactif secondaire à la stimulation olfactive ; et enfin, la plasticité cérébrale accompagnant une réorganisation des réseaux neuronaux contribuerait à ces effets, mais selon des modalités qui seraient différentes selon les niveaux de dysfonctionnement olfactif.22, 32
La récupération de l’odorat semble d’ailleurs dépendre de plusieurs facteurs. Les patients jeunes ont plus de chance de récupérer l’odorat que les patients plus âgés.14 Le degré de perte de l’odorat est aussi un facteur pronostique : une perte incomplète de l’odorat signifie que la muqueuse olfactive n’est pas totalement endommagée en termes de surface et de profondeur, ce qui rend possible le renouvellement de neurones olfactifs.
Si la rééducation olfactive pourrait permettre d’optimiser cette récupération, plusieurs questions restent à résoudre. Faut-il commencer le plus tôt possible la rééducation ? Quelles sont les méthodes adaptées et efficaces ? Quelles odeurs choisir ? Quelle durée ? Il semble que plus la durée de rééducation est longue, meilleur en est le résultat.19 Faut-il choisir et alterner plusieurs odeurs, puisqu’il semble également que l’utilisation de différents représentants typiques de catégories d’odeurs dans un programme d’entraînement induise une activation plus étendue que la méthode habituelle, qui utilise seulement quatre odeurs fruitées ?18 À l’heure actuelle, on ne dispose pas en France de kits d’odeurs standardisées pour la rééducation olfactive. Cependant, une société française spécialisée dans la diffusion de parfum est en train de développer un kit d’odeurs français pour la rééducation olfactive. En attendant, nous proposons à nos patients d’utiliser des odeurs d’huiles essentielles.
Certains mécanismes de ces effets positifs de la rééducation olfactive restent encore inconnus, et plusieurs hypothèses ont été suggérées : l’exposition répétitive des odeurs pourrait moduler la régénération de la muqueuse olfactive chez les patients ayant une anosmie post-infectieuse ;15 et/ou il y aurait également des modifications de la neurogenèse du bulbe olfactif secondaire à la stimulation olfactive ; et enfin, la plasticité cérébrale accompagnant une réorganisation des réseaux neuronaux contribuerait à ces effets, mais selon des modalités qui seraient différentes selon les niveaux de dysfonctionnement olfactif.22, 32
La récupération de l’odorat semble d’ailleurs dépendre de plusieurs facteurs. Les patients jeunes ont plus de chance de récupérer l’odorat que les patients plus âgés.14 Le degré de perte de l’odorat est aussi un facteur pronostique : une perte incomplète de l’odorat signifie que la muqueuse olfactive n’est pas totalement endommagée en termes de surface et de profondeur, ce qui rend possible le renouvellement de neurones olfactifs.
Si la rééducation olfactive pourrait permettre d’optimiser cette récupération, plusieurs questions restent à résoudre. Faut-il commencer le plus tôt possible la rééducation ? Quelles sont les méthodes adaptées et efficaces ? Quelles odeurs choisir ? Quelle durée ? Il semble que plus la durée de rééducation est longue, meilleur en est le résultat.19 Faut-il choisir et alterner plusieurs odeurs, puisqu’il semble également que l’utilisation de différents représentants typiques de catégories d’odeurs dans un programme d’entraînement induise une activation plus étendue que la méthode habituelle, qui utilise seulement quatre odeurs fruitées ?18 À l’heure actuelle, on ne dispose pas en France de kits d’odeurs standardisées pour la rééducation olfactive. Cependant, une société française spécialisée dans la diffusion de parfum est en train de développer un kit d’odeurs français pour la rééducation olfactive. En attendant, nous proposons à nos patients d’utiliser des odeurs d’huiles essentielles.
Ne pas dire « il n’y a rien à faire »
La rééducation olfactive est un traitement prometteur pour une perte de l’odorat après une infection des voies respiratoires supérieures. Cependant, des recherches sont encore nécessaires pour préciser le ou les protocoles les plus adaptés. Le pronostic de récupération semblant en partie dicté par les capacités olfactives réelles du patient avant intervention, la recherche de résidus olfactifs au test de l’odorat est nécessaire. Il faudrait donc augmenter les possibilités de tests en formant les oto-rhino-laryngologistes et les médecins généralistes aux méthodes d’exploration validées disponibles. Au-delà même de la formation au dépistage des soignants de terrain, il apparaît indispensable d’informer ces professionnels qui, les premiers, prendront en charge les patients inquiets, afin d’éviter la réponse traditionnellement donnée : « Il n’y a rien à faire » !
* Test UPSIT : the University of Pennsylvania Smell Identification Test. ** Score TDI : la somme de 3 sous-tests (Threshold, Discrimination and Identification) du test de l’odorat Sniffin’ Stick.
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