La régulation de l’expression des gènes a soulevé de nombreux espoirs de découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est en ainsi des petits ARN interférents (ARNi) capables de moduler l’expression d’un grand nombre de gènes. Cependant, malgré leur potentiel, plusieurs obstacles s’opposent à leur efficacité : leur instabilité car rapidement dégradés, leur faible pénétration cellulaire, des effets hors cible, la stimulation d’une réponse immunitaire. De plus, ces molécules hydrophiles et chargées négativement doivent être chimiquement modifiées ou vectorisées pour pouvoir pénétrer au sein des cellules cibles et atteindre le cytoplasme afin d’induire l’inhibition génique.Trois approches ont été développées afin de surmonter ces obstacles : modifier chimiquement le squelette de l’ARNi ; générer chimiquement des conjugués moléculaires galactosylés pour le ciblage hépatique (Givlaari dans le traitement de la porphyrie hépatique aiguë) ; concevoir des systèmes particulaires capables de vectoriser les ARNi vers leur cible hépatique à l’aide notamment de nanoparticules lipidiques. Les objectifs des prochaines années sont de détourner les conjugués ou nanoparticules du tissu hépatique pour atteindre d’autres sites pathologiques (tumeurs ou inflammation) ou d’autres tissus (coeur, cerveau), par voie locale ou par l’intermédiaire d’aptosomes ; d’appliquer ces approches aux potentialités thérapeutiques de l’administration d’antagomir ou de miARN.Elias Fattal, Université Paris-Saclay, CNRS, Institut Galien Paris Sud, Châtenay-Malabry
1er décembre 2020
