Syphilis : quoi de nouveau ?

La syphilis est en recrudescence en France et touche particulièrement les hom-mes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes (HSH) du fait de la reprise des comportements à risque (multiplication des partenaires, rapports sexuels non protégés). Elle pose surtout des problèmes diagnostiques, par son polymorphisme clinique et par la difficulté d’interprétation des tests sérologiques. Il existe également des problèmes thérapeutiques pour la prise en charge des localisations neurologiques et ophtalmologiques qui peuvent être précoces et mettre en jeu le pronostic fonctionnel.^{1, 2} Enfin, depuis 2014, sont également apparues des difficultés thérapeutiques en raison des ruptures de stock récurrentes en benzathine benzylpénicilline G*, qui est de loin le 1^er choix thérapeutique pour le traitement des syphilis non neurologiques.

Toutes les infections sexuellement transmissibles (IST) bactériennes progressent en France : en 1998, on assistait à la recrudescence de la gonococcie, puis en 2000 à une résurgence de la syphilis et en 2003 à la réémergence de la lymphogranu- lomatose vénérienne. Les IST continuent leur progression en France d’une manière particulièrement préoccupante chez les HSH ; ainsi, en 2016, 81 % des syphilis récentes survenaient dans cette population.
Les syphilis récentes sont surveillées à travers le réseau de cliniciens RésIST. La plupart des patients déclarés à travers ce réseau consultent depuis 2016 dans les centres gratuits d’information, de dépistage et de diagnostic (CeGIDD).
Chez les HSH, le nombre de cas de syphilis récente n’a cependant pas augmenté en 2016. Cette tendance est également observée chez les hétérosexuels (fig. 1).
Les patients diagnostiqués avec une syphilis récente étaient co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) dans une proportion très élevée (environ 30 % des patients). Ce taux de co-infection était plus important chez les HSH (36 % contre respectivement 14 % et 8 % chez les hommes et femmes hétérosexuels).³ On notera enfin que les données épidémiologiques françaises sont tout à fait comparables à celles des États-Unis et d’Europe de l’Ouest, avec une épidémie touchant principalement les HSH, très souvent co-infectés par le VIH.

L’agent pathogène de la syphilis est une bactérie cosmopolite, spiralée, mobile, Treponema pallidum subsp. pallidum, qui appartient à l’ordre des Spirochaetales avec les bactéries des genres Borrelia et Leptospira. T. pallidum n’est pas cultivable in vitro et il est donc impossible d’établir un antibiogramme. Le temps de division de T. pallidum est long, de 33 heures dans la syphilis précoce à plusieurs jours dans la syphilis tardive, ce qui oblige à des traitements longs ou retard. T. pallidum subsp. pallidum est indifférentiable des autres sous-espèces de T. pallidum : T. pallidum subsp. endemicum (agent du bejel), T. pallidum subsp. pertenue (agent du pian) et à un moindre degré T. carateum (agent de la pinta ou caraté). Le bejel (ou syphilis endémique) et le pian sont des tréponématoses non vénériennes répandues dans certains pays d’Afrique et dans une moindre mesure en Amérique latine et en Asie. Il n’est pas possible à l’examen microscopique direct de distinguer les tréponèmes responsables de ces maladies et les tréponèmes saprophytes des muqueuses digestives chez l’homme, et dans l’environnement. Les quatre tréponématoses positivent aussi de manière identique le sérodiagnostic des tréponématoses. Ainsi, une sérologie « syphilitique » positive chez un sujet originaire d’un pays tropical n’est pas synonyme de syphilis vénérienne.
Il existe trois modes de contamination possibles :
– par voie sexuelle ou après un contact non protégé avec des lésions contagieuses (risque de transmission estimé à un tiers des personnes exposées à une syphilis précoce) ;
– par voie parentérale (limitée par le dépistage tréponémique systématique des dons du sang) ;
– par voie transplacentaire au cours du 2^e trimestre de la grossesse (rendant compte des syphilis congénitales).

La durée d’incubation de la syphilis est variable, en moyenne de 3 semai- nes, allant de 10 à 90 jours, en fonction de l’importance de l’inoculum bactérien.
La syphilis précoce est définie par une évolution depuis moins de 1 an, à compter du 1^er jour du chancre. C’est la période contagieuse. La syphilis précoce regroupe la syphilis primaire (chancre), la syphilis secondaire (septicémie avec des localisations viscérales variées dont neurologiques et ophtalmologiques), et la syphilis latente (car asymptomatique) précoce (< 1 an). Affirmer le caractère précoce de la syphilis latente est parfois difficile et nécessite un interrogatoire précis (notion de chancre ou d’exanthème récent, sérologie antérieure négative de moins de 1 an, contamination récente).
La syphilis tardive est définie par une évolution de plus de 1 an. La contagiosité est nulle. Elle regroupe la syphilis latente tardive (syphilis de plus de 1 an d’évolution ou dont l’ancienneté ne peut être déterminée) et la syphilis tertiaire (avec notamment ses complications neurologiques et cardiovasculaires).
La classification thérapeutique (v. tableau) distingue la syphilis récente ou précoce (contagieuse et relevant d’un traitement court), la syphilis tardive (non contagieuse et relevant d’un traitement plus long), et la neurosyphilis et l’ophtalmosyphilis (précoce ou tardive).

Syphilis primaire

Le chancre est constant (sauf dans les syphilis congénitales et post- transfusionnelles), mais pas toujours visible, comme par exemple dans les localisations cervicale, vaginale, rectale ou pharyngée. Cliniquement, c’est une ulcération cutanée ou muqueuse, superficielle, indolore, circonscrite, propre, reposant sur une base indurée (au palper protégé) et unique dans deux tiers des cas (fig. 2). Une surinfection locale peut modifier les caractéristiques habituelles du chancre et le rendre atypique. Cependant, le clinicien doit rester systématique et toute ulcé- ration génitale reste une syphilis primaire jusqu’à preuve du contraire. Le diagnostic différentiel le plus fréquent est l’herpès génital.
L’adénopathie satellite accompagne souvent le chancre génital et a une valeur diagnostique rétrospective. Elle est inguinale, uni- ou bilatérale, le plus souvent unique, froide, indolore, non inflammatoire et ne fistulisant pas à la peau, au contraire des bubons associés à d’autres IST.
L’évolution naturelle du chancre se fait vers la guérison spontanée en 3 à 6 semaines, mais deux signes (adénopathie satellite et induration) peuvent persister plusieurs mois. En cas de traitement efficace, le chancre disparaît rapidement en quelques jours.

Syphilis secondaire

C’est la phase de bactériémie syphilitique. Elle est inconstante (un tiers des patients infectés seulement). Elle apparaît rapidement après le début du chancre et toujours dans l’année qui suit le chancre. Elle peut coexister avec le chancre d’inoculation (syphilis primo-secondaire). Ses manifestations dermatologiques sont polymorphes (c’est la « grande simulatrice »). Elle peut persister jusqu’à 6 mois.
L’éruption cutanée évolue en deux phases successives : d’abord la roséole (première floraison), exanthème peu visible, fait de macules rose pâle, non prurigineuses, pouvant facilement être confondu avec un exanthème viral ou une toxidermie. Ensuite survient la seconde floraison : les syphilides papulo- squameuses plus tardives (2^e-4^e mois), faites de papules, rouge sombre cuivré, à base indurée localisées sur le tronc (fig. 3) et le visage. La localisation aux paumes des mains et aux plantes des pieds est caractéristique mais inconstante (fig. 4). Ces lésions cutanées sont contagieuses quand elles sont érosives. À ce stade, le tableau clinique est très polymorphe, et la syphilis secondaire peut aisément être confondue avec un psoriasis ou une dermite séborrhéique, un pityriasis rosé de Gibert, ou parfois même une acné.
Les plaques muqueuses sont des lésions érosives, ou ulcérées, contagieuses, localisées au niveau de la muqueuse buccale (plaques fauchées de la langue, pseudo-perlèche labiale) ou génitale (où elles peuvent être végétantes à type de condyloma lata). L’alopécie, classiquement en clairière, postérieure, est rare.
Les autres signes cliniques sont inconstants : fébricule, arthralgies, myalgies, polyadénopathies (épitrochléennes et trapéziennes), arthrite, ostéite, hépatite, glomérulonéphrite. Mais tous les organes peuvent être atteints, notamment l’œil et le système nerveux central [v. infra]).

Syphilis latente précoce

Elle peut être affirmée en présence d’une sérologie antérieure négative de moins de 1 an. L’examen clinique est normal par définition.

Syphilis tertiaire

Elle est devenue exceptionnelle mais ne doit pas être oubliée. Elle apparaissait jusqu’à 30 ans après le chancre chez les sujets non ou insuffisamment traités. On pouvait voir des lésions cutanéo-muqueuses, osseuses, et hépatiques, mais ce sont surtout les localisations cardiovasculaires (aortite, insuffisance valvulaire aortique, anévrisme de l’aorte), ophtalmologiques et neurologiques qui faisaient toute la gravité de la maladie [v. infra]). Les gommes sont des lésions, habituellement granulomateuses, et non contagieuses, localisées diversement (peau, muqueuses, os, viscères, système nerveux central).

Syphilis latente tardive

Elle survient en cas de syphilis précoce non traitée. L’examen clinique est normal par définition, mais doit s’attacher à rechercher les manifestations de syphilis tertiaire sus-décrites.

La neurosyphilis, comme l’ophtalmosyphilis,⁴ peut être précoce ou tardive : elle peut survenir à n’importe quel stade de la maladie, ce qui justifie son individualisation.
Au même titre que la syphilis, la neurosyphilis et l’ophtalmosyphilis précoces sont en recrudescence depuis 2000. La neurosyphilis peut se manifester cliniquement par une méningite, une atteinte des paires crâniennes (principalement V, VII et VIII), une syphilis vasculaire cérébrale. L’ophtalmosyphilis est plus fréquente que la neurosyphilis, et peut être responsable d’atteintes diverses (uvéite antérieure ou pos- térieure, rétinite, kératite). Sa fréquence est de 1 % des syphilis secondaires. L’atteinte ophtalmologique doit être recherchée systématiquement à l’interrogatoire devant toute syphilis secondaire, et tout signe ophtalmologique dans ce contexte doit conduire à un bilan ophtalmologique spécialisé.
La neurosyphilis tardive se présentait classiquement sous la forme d’une atteinte cordonale postérieure (tabès), de gommes, ou de paralysie générale. En fait, les formes clini- ques sont plus polymorphes, et le diagnostic de neurosyphilis tardive doit être évoqué systématiquement devant des troubles du comportement, de la mémoire, une désorientation temporo-spatiale, ou un signe d’Argyll Robertson.
Le diagnostic de neurosyphilis doit être confirmé par la ponction lombaire, qui montre de façon variable une hyperprotéinorachie, une réaction cellulaire, et une sérologie de tréponématose positive dans le liquide céphalorachidien. La ponction lombaire n’est pas réalisée systématiquement devant toute syphilis. Les principales indications sont des anomalies cliniques neurologiques, ophtalmologiques ou de la sphère oto-rhino-laryngée (ORL).
À l’inverse, devant toute syphilis tardive, un examen neurologique complet doit être réalisé, recherchant une abolition des réflexes photomoteurs ou ostéotendineux aux membres inférieurs, des troubles de la proprioception ou des manifestations psychiatriques.

Le fœtus est contaminé surtout dans la deuxième moitié de la grossesse par voie transplacentaire par la mère porteuse d’une syphilis en phase secondaire. La syphilis congénitale se complique de perte fœtale et de décès néonatal précoce (50 %), de prématurité (25 %) et de séquelles graves chez les enfants survivants (20 %). Une sérologie syphilitique doit être réalisée devant toute perte fœtale après 20 semaines d’aménorrhée. Le dépistage est obligatoire en début de grossesse, et doit être répété en cas de risque élevé d’exposition (prostituées, toxicomanes, partenaires multiples, séropositivité pour le VIH).⁵

Le diagnostic direct repose sur la mise en évidence au microscope de bactéries spiralées évocatrices de T. pallidum, à partir de lésions du chancre ou de plaques muqueuses (pas de valeur au niveau de la muqueuse buccale) ou de syphilides cutanées érosives, ou d’une ponction ganglionnaire. Il peut être fait classiquement avec un microscope à fond noir, un microscope électronique, ou un microscope à contraste de phase. Cependant, ce diagnostic direct est amené à disparaître car il s’agit d’un test manuel dont la sensi- bilité et la spécificité dépendent de l’opérateur. La polymerase chain reaction (PCR) est de plus en plus utilisée mais n’est pas encore disponible partout et ne permet pas un diagnostic immédiat. Les autres tests diagnostiques directs (immunofluorescence directe, culture sur l’animal, et coloration argentique sur biopsie) ne sont pas de pratique courante.

Les différents tests sérologiques ne permettent toujours pas de distinguer entre elles les différentes tréponématoses, ce qui en complique l’interprétation chez les personnes originaires de pays d’endémie de tréponématoses non vénériennes. Ce n’est pas une sérologie propre à la syphilis mais commune à toutes les tréponématoses.
On distingue classiquement les tests non tréponémiques sensibles mais peu spécifiques (VDRL, RPR) et les tests tréponémiques plus spécifiques (TPHA, FTA, FTA-abs, et maintenant ELISA). L’interprétation varie en fonction du stade. Les sérologies se positivent avant le 10^e jour du chancre (d’abord FTA-abs, puis TPHA à J7-J10, puis VDRL à J10-J15). Dans la syphilis secondaire, toutes les sérologies sont positives, alors que dans la syphilis tertiaire les tests peuvent être faiblement positifs, voire négatifs. Dans la neurosyphilis, toutes les sérologies sont positives dans les formes précoces, mais le VDRL peut être négatif jusqu’à dans 25 % des formes tardives. Le diagnostic est confirmé par la ponction lombaire, un TPHA négatif éliminant le diagnostic de neuro- syphilis et un VDRL positif pouvant l’affirmer avec une sensibilité équivalente à celle de la PCR dans le liquide céphalorachidien. Dans la syphilis congénitale précoce, toutes les réactions sont positives.
La Haute Autorité de santé (HAS) a émis en 2015 de nouvelles recommandations concernant le diagnostic biologique de la syphilis. Elle prévoit ainsi pour le dépistage de la syphilis un test tréponémique automatisé (EIA, ELISA, CIA) qualitatif et, seulement si celui-ci est positif, la réalisation d’un test non tréponémique (VDRL, RPR) avec titrage.⁶ Cependant, à la suite de à ces nouvelles recommandations, la Nomen- clature des actes de biologie médicale n’a pour l’instant pas été modifiée. En conséquence, les deux tests (tréponémiques et non tréponémi- ques) sont toujours actuellement pratiqués d’emblée par la plupart des laboratoires. Le titre du VDRL doit être impérativement quantifié car la réponse au traitement est jugée sur la décroissance du VDRL quantitatif.

Le traitement de la syphilis dépend du stade, et fait toujours appel en première intention à la pénicilline G, soit sous forme retard par voie intra- musculaire (IM) [benzathine benzylpénicilline G], soit sous forme non retard intraveineuse (IV) [v. tableau].^{1, 2, 7} Les macrolides ne sont plus utilisés.
Depuis 2014, la France a rencontré plusieurs périodes de rupture de stock de benzathine benzylpénicilline G (en 2014 et fin 2017), liées à des problèmes de production. En conséquence, la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF) a proposé des alternatives à la benzathine benzylpénicilline G, en fonction des différentes situations cliniques.⁸
La syphilis précoce est traitée par une seule injection IM de 2,4 millions d’unités (MUI) de benzathine benzylpénicilline G (ou deux injections de 1,2 MUI dans chaque fesse). Pour les patients ayant une syphilis tardive, 3 doses de 2,4 MUI de benzathine benzylpénicilline G sont indiquées, espacées de 1 semaine chacune. Les syphilis neurologiques, ou avec atteinte ORL ou ophtalmologiques, doivent être traitées par pénicilline G par voie IV à fortes doses (18-24 MUI/24 h en 6 perfusions) pendant 14 à 21 jours (v. tableau). La doxycycline pourrait suffire dans les atteintes ophtalmologiques isolées.
En cas d’allergie à la pénicilline ou de rupture de stock, on recommande la doxycycline (100 mg 2 fois par jour) pendant 14 jours dans les formes précoces, et pendant 28 jours dans les formes tardives, ou une désen- sibilisation à la pénicilline pour pouvoir utiliser à nouveau cette classe antibiotique. En cas de neurosyphilis, une désensibilisation à la pénicilline doit être proposée, même si l’utilisation de la ceftriaxone peut être discutée. Le risque d’allergie immédiate à la pénicilline recommande de garder le patient sous surveillance pendant 30 minutes.
La réaction d’Herxheimer, plus fréquente en cas de syphilis précoce que tardive, survient dans les heures qui suivent le traitement antibiotique. Elle est bénigne sauf chez la femme enceinte et les personnes âgées chez lesquelles elle doit être prévenue systématiquement. Elle se manifeste par de la fièvre et une exacerbation de l’éruption cutanée, parfois une chute de la pression artérielle. Elle peut être atténuée par le paracétamol ou les corticoïdes (prednisone 0,5 mg/kg/j pendant les 3 premiers jours).
La surveillance de l’efficacité du traitement repose sur la décroissance du VDRL quantitatif, contrôlé à 3 mois, 6 mois, 1 an et 2 ans. On doit observer une baisse du titre du VDRL dans un rapport de 4 (deux dilutions) entre le 3^e et le 6^e mois, et schématiquement une négativation du VDRL à 1 an en cas de syphilis primaire et à 2 ans en cas de syphilis secondaire. Mais la décroissance des titres est souvent plus lente et la négativation du VDRL est plus rare sans qu’il s’agisse d’échecs thérapeutiques. Une réascension du VDRL témoigne d’une réinfection ou d’un échec. En cas de neurosyphilis, la pléïocytose dans le liquide céphalorachidien disparaît plus rapidement (90 % de normalisation à 1 an) que l’hyperalbuminorachie, et la négativation du VDRL est plus longue que dans le sang (2 ans).

La syphilis est en recrudescence, y compris pour les formes neuro- logiques et ophtalmologiques. Le diagnostic clinique de cette maladie n’est parfois pas évident et il faut savoir y penser assez systématiquement devant des manifestations dermatologiques variées. Le diag- nostic biologique repose principalement sur la sérologie (tréponémique et non tréponémique), et l’algorithme diagnostique devrait être modifié prochainement avec l’actualisation de la Nomenclature des actes de biologie médicale. Toute découverte de syphilis imposera un bilan complet des IST comprenant les sérologies pour le VIH, les hépatites B et C (selon les situations), ainsi que des PCR urinaires sur 1^er jet d’urine pour dépistage de Chlamydiae trachomatis, Neisseiria gonorrhoeae et Mycoplasma genitalium.
Le traitement de référence est la pénicilline retard par voie IM, qui pose parfois des problèmes de disponibilité. Les séquelles sont fréquentes dans les formes ophtalmologiques et neu- rologiques, obligeant à remettre au goût du jour la prévention de toutes les IST par le safer sex (sexe à moin- dre risque).